• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Dapagliflozin als Dapagliflozin-Monohydrat-Propylenglykol.
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern
• -Mikrokristalline Cellulose(E460i)
• -Lactose (33.75 mg Lactose in 5 mg Filmtabletten.67.50 mg Lactose in 10 mg Filmtabletten)
• -Crospovidon (E1202)
• -HochdispersesSiliciumdioxid (E551)
• -Magnesiumstearat (E470b)
• -Filmüberzug
• -Poly(vinylalkohol) (E1203)
• -Titandioxid (E171)
• +Composition
• +Principes actifs
• +Dapagliflozine sous forme de dapagliflozine propylèneglycole monohydratée.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé
• +Cellulose microcristalline (E460i)
• +Lactose (33.75 mg de lactose dans les comprimés pelliculés à 5 mg. 67.50 mg de lactose dans les comprimés pelliculés à 10 mg)
• +Crospovidone (E1202)
• +Silice colloidale anhydre (E551)
• +Stéarate de magnésium (E470b)
• +Pelliculage
• +Poly(alcool vinylique) (E1203)
• +Dioxyde de titane (E171)
• -Talkum (E553b)
• -Gelbes Eisenoxid (E172)
• -Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten mit 5 mg oder 10 mg Dapagliflozin in Form von Dapagliflozin-Propylenglykol-Monohydrat.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Dapalag ist in Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 indiziert:
• -·Als Monotherapie.
• -·Als Add-on-Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln.
• -·Als initiale Kombinationstherapie mit Metformin.
• -Für Studienergebnisse zu Kombinationsbehandlungen und Auswirkungen auf kardiovaskuläre Ereignisse siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" .
• -Dosierung/Anwendung
• -Monotherapie und Add-On Kombinationstherapie
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Dapagliflozin ist 5 mg 1x täglich. Die Dosis kann bei Patienten, die Dapagliflozin 5 mg täglich vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, auf 10 mg täglich erhöht werden. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten zu einer beliebigen Tageszeit eingenommen werden und sind als Ganzes zu schlucken.
• -Wenn Dapagliflozin in Kombination mit Insulin oder einem insulinotropen Wirkstoff, wie z.B. einem Sulfonylharnstoff, angewendet wird, kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder des insulinotropen Wirkstoffs in Erwägung gezogen werden, um das Risiko für eine Hypoglykämie zu senken (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung soll mit einer Dosis von 5 mg angefangen werden. Erst wenn diese gut vertragen wird, kann die Dosis auf 10 mg erhöht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Die Anwendung von Dapalag wird nicht empfohlen zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus, deren eGFR anhaltend unter 45 ml/min/1.73 m2 liegt, da die blutzuckersenkende Wirksamkeit von Dapagliflozin von der Nierenfunktion abhängig ist (Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Unerwünschte Wirkungen" und "Klinische Wirksamkeit" ).
• -In der spezifischen Wirksamkeitsstudie bei Patienten mit einer eGFR von 45 bis <60 ml/min/1,73 m² (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ) wurde nur die Dosis von 10 mg einmal täglich untersucht. Bei Patienten mit einer eGFR zwischen 45 ml/min/1,73 m² und <60 ml/min/1,73 m² sollte die Behandlung mit Dapagliflozin in einer Dosis von 10 mg/Tag begonnen werden. Bei Patienten, bei denen es unter der Behandlung mit Dapagliflozin zu einem Abfall der eGFR auf <60 ml/min/1,73 m² kommt, kann die Behandlung dagegen in der bisher angewendeten Dosierung unter engmaschiger Kontrolle des Stoffwechsels fortgeführt werden.
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die Dosis von 5 mg wurde in keiner spezifischen Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit bei Patienten mit einer eGFR von 45–60 ml/min/1,73 m² untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Im Allgemeinen wird keine Dosisanpassung aufgrund des Alters empfohlen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Vorübergehende Unterbrechung bei Operationen
• -Dapalag sollte wenn möglich mindestens 3 Tage vor grösseren Operationen oder Eingriffen, die mit längerem Fasten verbunden sind, abgesetzt werden. Die Einnahme von Dapalag kann wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Allgemein
• -Dapalag sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden.
• -Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Es liegen begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Exposition gegenüber Dapagliflozin erhöht (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ). Sicherheit und Wirksamkeit von Dapagliflozin wurden bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
• -Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Die Wirksamkeit von Dapagliflozin hängt von der Nierenfunktion ab. Dapagliflozin darf daher bei Patienten mit einer anhaltenden eGFR <45 ml/min/1,73 m² nicht angewendet werden. Dapagliflozin wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) nicht untersucht.
• -Überwachung der Nierenfunktion
• -Eine Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:
• -§ vor Beginn der Behandlung mit Dapagliflozin bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mindestens einmal jährlich;
• -§ mindestens 2- bis 4-mal jährlich bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung (siehe auch "Dosierung/Anwendung" , "Unerwünschte Wirkungen" , "Eigenschaften/Wirkungen" , "Pharmakodynamik" und "Pharmakokinetik" );
• -§ vor der gleichzeitigen Anwendung von Dapagliflozin und einem Arzneimittel, das die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, sowie anschliessend in regelmässigen Abständen.
• -Wenn die eGFR dauerhaft unter 45 ml/min/1,73 m² sinkt, muss die Behandlung mit Dapagliflozin abgebrochen werden.
• -Anwendung bei Patienten mit dem Risiko einer Volumendepletion und/oder Hypotonie
• -Aufgrund seines Wirkmechanismus führt Dapagliflozin zu einer osmotischen Diurese, die, wie in klinischen Studien beobachtet, zu einer mässigen Senkung des Blutdrucks führen kann (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Diese kann bei Patienten mit sehr hohen Blutzuckerwerten stärker ausgeprägt sein.
• -Bei interkurrenten Erkrankungen, die zu einer Volumendepletion führen können (z.B. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts), wird eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus empfohlen (körperliche Untersuchung, Blutdruckmessungen, Laboruntersuchungen, insbesondere Elektrolyte, z.B.). Bei Patienten, die eine Volumendepletion entwickeln, wird empfohlen, die Behandlung mit Dapagliflozin vorübergehend abzusetzen, bis die Volumendepletion korrigiert ist (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Ketoazidose
• -Unter der Behandlung mit Dapagliflozin und anderen SGLT2-Inhibitoren wurden schwerwiegende und teils lebensbedrohliche Fälle diabetischer Ketoazidose (DKA) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 beobachtet. Dapalag ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 angezeigt.
• -Bei Patienten, die unter Behandlung mit Dapalag Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atembeschwerden, Erschöpfung und Verwirrtheit zeigen, sollten mittels Ketonkörpertest auf das Vorliegen einer Ketoazidose untersucht werden, selbst wenn der Blutzuckerwert bei unter 14 mmol/l (250 mg/dl) liegt. Bei Verdacht auf eine Ketoazidose sollte Dapalag bis zur endgültigen Abklärung abgesetzt werden. Die diabetische Ketoazidose kann bei einigen Patienten nach Absetzen von Dapalag länger andauern, d.h. sie kann länger andauern als aufgrund der Plasmahalbwertszeit von Dapagliflozin zu erwarten ist. Es wurde eine prolongierte Glukosurie zusammen mit einer anhaltenden DKA beobachtet. Die Urin-Glukoseausscheidung hält bis zu 3 Tage nach dem Absetzen von Dapagliflozin an; es gibt jedoch Post-Marketing-Berichte über DKA und Glukosurie, die länger als 6 Tage und teilweise bis zu 2 Wochen nach dem Absetzen von SGLT2-Hemmern andauern.
• -Für Ketoazidose prädisponierende Faktoren umfassen eine niedrige Betazell-Funktionsreserve (z.B. nach vorausgehender Pankreatitis oder Pankreas-Operation), verminderte Kalorienaufnahme, kohlenhydratarme Ernährung, Reduktion der Insulindosis oder steigender Insulinbedarf aufgrund von interkurrenten Erkrankungen (z.B. Infektionen), Operationen oder Alkoholabusus. In solchen Fällen sollte Dapalag mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, die wegen eines grösseren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schwerwiegenden Erkrankung stationär behandelt werden, oder für alle Eingriffe, die mit einem längeren Fasten verbunden sind, sollte die Behandlung mit Dapalag vorübergehend abgesetzt werden. Die Behandlung mit Dapalag kann fortgesetzt werden, nachdem sich der Zustand des betreffenden Patienten wieder stabilisiert hat (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Basierend auf limitierten Daten aus klinischen Studien scheint eine Ketoazidose bei Typ 1-Diabetikern häufiger aufzutreten, wenn diese mit SGLT2-Inhibitoren behandelt werden. Dapagliflozin soll daher bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 nicht eingesetzt werden.
• -Genitale Infektionen
• -Bei Patienten mit rezidivierenden mykotischen genitalen Infektionen sollte die Behandlung mit Dapagliflozin überdacht werden, um sicherzustellen, dass der Nutzen der Therapie das Risiko aufwiegt (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Hypoglykämien verursachen können
• -Insulin und insulinotrope Wirkstoffe, etwa Sulfonylharnstoffe, können eine Hypoglykämie induzieren. Daher kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Dapalag eine Reduktion der Dosis von Insulin bzw. insulinotropen Wirkstoffen notwendig sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Fournier-Gangrän
• -Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Dapagliflozin erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potentiell lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.
• -Patienten, die mit Dapalag behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital- oder perinealen Bereich sowie Fieber und Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Liegt ein entsprechender Verdacht vor, soll unverzüglich eine Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls mit einem chirurgischen Debridement eingeleitet werden. Dapalag sollte abgesetzt und durch eine geeignete Therapiealternative ersetzt werden, dabei sollte der Blutzucker engmaschig überwacht werden.
• -Hilfsstoffe
• -Die Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit einer hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption (seltene erbliche Erkrankungen) sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Die Metabolisierung von Dapagliflozin erfolgt primär durch die UGT1A9-abhängige Glucuronid-Konjugation.
• -Die Auswirkungen von Rauchen, Ernährung, pflanzlichen Präparaten und Alkoholkonsum auf die Pharmakokinetik von Dapagliflozin wurden nicht speziell untersucht.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -In-vitro-Studien
• -In in vitro-Studien hemmte Dapagliflozin weder Cytochrom-P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 noch induzierte es CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Daher ist nicht zu erwarten, dass Dapagliflozin die metabolische Clearance von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln verändert, die über diese Enzyme metabolisiert werden.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Dapagliflozin
• -In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, wurde die Pharmakokinetik von Dapagliflozin nicht verändert durch: Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Voglibose, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan oder Simvastatin.
• -Rifampicin
• -Nach gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin (ein Induktor verschiedener aktiver Transporter und für die Metabolisierung von Arzneimitteln verantwortlicher Enzyme) wurde eine Reduktion der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin um 22% beobachtet, die aber keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Glucoseausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden besass. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Andere Induktoren
• -Ein klinisch relevanter Effekt mit anderen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) ist nicht zu erwarten.
• -Mefenaminsäure
• -Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Mefenaminsäure (einem UGT1A9-Inhibitor) wurde eine 55%ige Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedoch ohne klinisch bedeutsame Auswirkungen auf die Glucoseausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Wirkung von Dapagliflozin auf andere Arzneimittel
• -In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, veränderte Dapagliflozin nicht die Pharmakokinetik von Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin (ein P-gp-Substrat) oder Warfarin (S-Warfarin, ein CYP2C9-Substrat) bzw. die anhand der INR gemessenen gerinnungshemmenden Effekte von Warfarin. Die Kombination einer Einmaldosis von Dapagliflozin 20 mg und Simvastatin (ein CYP3A4-Substrat) führte zu einer Zunahme der AUC von Simvastatin um 19% und einer Zunahme der AUC von Simvastatinsäure um 31%. Der Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure wird als klinisch nicht relevant eingestuft.
• -SGLT2-Inhibitoren einschliesslich Dapagliflozin können die renale Lithiumausscheidung erhöhen und den Lithiumspiegel im Blut senken. Die Serumkonzentration von Lithium sollte nach Beginn der Behandlung mit Dapagliflozin und bei Dosisänderungen häufiger kontrolliert werden. Zur Überwachung der Serumkonzentration von Lithium ist der Patient an den Arzt, der das Lithium verschrieben hat, zu verweisen.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Diuretika
• -Dapagliflozin kann den diuretischen Effekt von Diuretika verstärken und das Risiko für eine Dehydrierung und eine Hypotonie erhöhen (siehe "Warnhinwiese und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Dapagliflozin bei Schwangeren vor. Studien an Ratten haben eine Toxizität bezüglich der Nierenausbildung während des Zeitraums gezeigt, der dem zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel beim Menschen entspricht (siehe "Präklinische Daten" ). Daher sollte Dapagliflozin während des zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittels nicht angewendet werden.
• -Falls eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte Dapalag abgesetzt werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Dapagliflozin und/oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Die vorliegenden Daten zur Pharmakodynamik/Toxikologie im Tierversuch haben ergeben, dass Dapagliflozin/seine Metaboliten in die Milch ausgeschieden werden; zudem haben sich pharmakologisch vermittelte Effekte bei den gesäugten Nachkommen gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Ein Risiko für das Neugeborene/ den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Dapalag darf deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Fertilität
• -Die Wirkung von Dapagliflozin auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Dapalag hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass das Risiko für eine Hypoglykämie besteht, wenn Dapagliflozin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -In den klinischen Studien zu Typ-2-Diabetes Dapagliflozin wurden mehr als 15'000 Patienten mit Dapagliflozin behandelt.
• -Die primäre Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde in einer vorab festgelegten gepoolten Analyse von 13 kurzfristigen (bis zu 24 Wochen) Placebo-kontrollierten Studien durchgeführt, wobei 2'360 Personen mit Dapagliflozin 10 mg und 2'295 mit Placebo behandelt wurden.
• -Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung in allen Studien waren Infektion des Genitalbereichs.
• -Dapagliflozin 5 mg wurde zusätzlich in einer gepoolten Analyse von 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien evaluiert. Dabei wurden Daten von 1'145 Patienten unter Dapagliflozin 5 mg, von 1'193 Patienten unter Dapagliflozin 10 mg resp. 1'393 Patienten unter Placebo analysiert. Diese Daten stammen aus Monotherapie-Studien und aus Kombinations-Studien mit anderen oralen Antidiabetika.
• -In der eigens kardiovaskulären (CV) Outcomes gewidmeten Studie an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (DECLARE) erhielten 8'574 Patienten Dapagliflozin 10 mg und 8'569 Patienten Placebo, jeweils über eine mediane Expositionsdauer von 48 Monaten hinweg. Die Dapagliflozin-Exposition belief sich insgesamt auf 30'623 Patientenjahre.
• -Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in den Placebo-kontrollierten klinischen Studien und in Berichten nach der Marktzulassung identifiziert. Keine von ihnen wurde als dosisabhängig befunden. Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen (MedDRA) klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichsa, Harnwegsinfektionenb.
• -Sehr selten: Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: erhöhter Hämatokrit.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Anwendung mit SU oder Insulin).
• -Häufig: Volumenmangelc, Dyslipidämie.
• -Gelegentlich: Durst.
• -Selten: diabetische Ketoazidosed (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Gelegentlich: Obstipation.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Hyperhidrose.
• -Unbekannt: Ausschlage.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Rückenschmerzen.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Dysurie, Polyurief.
• -Gelegentlich: Nykturie, erhöhter Harnstoff im Blut.
• -Sehr selten: Tubulointerstitielle Nephritis.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Vulvovaginaler Pruritus.
• -a Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schliessen mehrere Standardbegriffe ein, einschliesslich: Vulvovaginale Infektion und Candidose, Balanoposthitis, Balanitis Candida, Penisinfektionen und -Abszesse, bakterielle Vaginitis, Vulvaabszess.
• -b Harnwegsinfektion schliesst mehrere Standardbegriffe ein, einschliesslich: Urogenitaltraktinfektion, Cystitis, Pyelonephritis, Trigonitis, Urethritis, Prostatitis.
• -c Volumenmangel schliesst die folgenden Standardbegriffe ein: Dehydrierung, Hypovolämie, Hypotonie.
• -d Identifiziert in der grossen CV-Outcome Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Häufigkeit basiert auf der jährlichen Rate.
• -e Ausschlag beinhaltet die folgenden bevorzugten Standardbegriffe: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag.
• -f Polyurie schliesst folgende Standardbegriffe ein: Pollakisurie, Polyurie, erhöhte Urinproduktion
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Diabetische Ketoazidose (DKA)
• -In einer grossen Studie zur kardiovaskulären Entwicklung mit Dapagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, bei der 8'574 Patienten Dapagliflozin 10 mg und 8'569 Patienten Placebo, mit einer mittleren Expositionszeit von 48 Monaten, erhielten, wurden Ereignisse von DKA bei 27 Patienten in der Dapagliflozin 10 mg-Gruppe und 12 Patienten in der Placebogruppe berichtet. Die Ereignisse traten gleichmässig über den Untersuchungszeitraum verteilt auf. Von den 27 Patienten mit DKA-Ereignissen in der Dapagliflozin-Gruppe hatten 22 zum Zeitpunkt des Ereignisses eine begleitende Insulinbehandlung. Die präzipitierenden Faktoren für DKA waren wie erwartet bei einer Typ-2-Diabetes-Mellitus-Population (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Hypoglykämie
• -Die Häufigkeit von Hypoglykämien hing von der Art der in der jeweiligen Studie angewendeten Hintergrund-Therapie ab.
• -In Studien mit Dapagliflozin in der Monotherapie, in der Add-on-Therapie mit Metformin oder in der Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) war die Häufigkeit von leichten Hypoglykämie-Ereignissen bei einer Behandlung bis zu 102 Wochen innerhalb der Behandlungsgruppen, einschliesslich der Placebogruppe, ähnlich (<5%). In allen Studien traten gelegentlich schwere Hypoglykämie-Ereignisse auf und die Inzidenzen waren innerhalb der Gruppen, die mit Dapagliflozin bzw. Placebo behandelt wurden, vergleichbar. Studien zur Add-on-Therapie mit Sulfonylharnstoff und zur Add-on-Therapie mit Insulin wiesen höhere Hypoglykämieraten auf (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In einer Studie zur Add-on-Therapie mit Glimepirid wurde in Woche 24 bzw. Woche 48 über leichte Hypoglykämie-Ereignisse häufiger in der mit Dapagliflozin 10 mg plus Glimepirid behandelten Gruppe (6.0% bzw. 7.9%) und in der mit Dapagliflozin 5 mg plus Glimepirid behandelten Gruppe (5.5% bzw. 8.3%) berichtet als in der mit Placebo plus Glimepirid behandelten Gruppe (2.1% bzw. 2.1%).
• -In einer Studie zur Add-on-Therapie mit Insulin wurde über schwere Hypoglykämie-Ereignisse in Woche 24 bei 0.5% bzw. in Woche 104 bei 1.0% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin berichtet, in Woche 24 bei 0.5% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 0.5% in der mit Placebo plus Insulin behandelten Gruppe in der 24. und 104. Woche. Über leichte Hypoglykämie-Ereignisse wurde in Woche 24 bzw. 104 bei 40.3% bzw. 53.1% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin bei 43.4% bzw. 52.8% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 34.0% bzw. 41.6% der Patienten, die Placebo plus Insulin erhielten.
• -In einer grossen Studie zur kardiovaskulären Entwicklung mit Dapagliflozin wurde kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Hypoglykämie-Ereignisse bei der Therapie mit Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo beobachtet. Schwere Hypoglykämie-Ereignisse wurden bei 58 (0.7%) Patienten in der Dapagliflozin-Gruppe und 83 (1.0%) Patienten in der Placebo-Gruppe gemeldet.
• -Volumendepletion
• -In zwei gepoolten Analysen wurden die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Volumendepletion (einschliesslich Dehydratation, Hypovolämie oder Hypotonie) untersucht. In 13 placebokontrollierten Kurzzeitstudien wurde diese Nebenwirkung bei 1,1 % der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg und bei 0,7 % der Patienten unter Placebo berichtet. In 21 aktiv- oder placebokontrollierten Studien traten schwerwiegende Nebenwirkungen dieser Kategorie bei <0,2 % der Patienten auf und waren in beiden Studienarmen gleich häufig (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In einer grossen Studie zur kardiovaskulären Entwicklung war die Anzahl der Patienten mit unerwünschten Ereignissen, die auf eine Volumendepletion hindeuteten, gering und zwischen den Gruppen ausgewogen: 213 (2,5 %) in der Dapagliflozin-Gruppe und 207 (2,4 %) in der Placebo-Gruppe, davon 81 (0,9 %) bzw. 70 (0,8 %) schwerwiegende Ereignisse. Auch in den untersuchten Subgruppen (Alter, Anwendung von Diuretika, Blutdruck und Anwendung von ACE-Hemmern/Angiotensin-Rezeptor-Blockern [ARB]) zeigten sich bei diesen unerwünschten Ereignissen keine relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m² zu Studienbeginn wurden 19 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die auf eine Volumendepletion hindeuteten, in der Dapagliflozin-Gruppe und 13 in der Placebo-Gruppe erfasst.
• -Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs
• -Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs wurden bei 5.5% bzw. 0.6% der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten. Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin, und die Patienten sprachen auf eine Erstbehandlung mit einer Standardtherapie an. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger (8.4% und 1.2% für Dapagliflozin bzw. Placebo). Bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher.
• -Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs bei 0.9% der Patienten unter Placebo, bei 5.7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4.8% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.
• -Bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese für genitale Infektionen war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher.
• -Harnwegsinfektionen
• -Harnwegsinfektionen wurden unter Dapagliflozin 10 mg häufiger als unter Placebo berichtet (4.7% bzw. 3.5%). Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger, und bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher. Eine Pyelonephritis wurde gelegentlich beobachtet und trat ähnlich häufig auf wie unter der Kontrollbehandlung.
• -Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Harnwegsinfektionen bei 3.7% der Patienten unter Placebo, bei 5.7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4.3% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.
• -Renale unerwünschte Wirkungen
• -Die Analyse von 13 gepoolten Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien offenbarte einen geringfügigen temporären Anstieg des Serumkreatinins in der Dapagliflozin-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe (mittlere Differenz von Ausgangswert in Woche 1 und Woche 24: 0.041 mg/dl versus 0.008 mg/dl und 0.019 mg/dl versus 0.008 mg/dl).
• -Laboruntersuchungen
• -Erhöhter Hämatokrit
• -Im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, wurde bei Patienten, die Dapagliflozin einnahmen, ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter mittlerer Hämatokrit beobachtet. Dies begann in Woche 1 und dauerte bis Woche 16 an, in welcher der maximale mittlere Unterschied zum Ausganswert beobachtet wurde. In Woche 24 betrug die mittlere Veränderung des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 2.30% für Dapagliflozin 10 mg versus -0.33% für Placebo. In Woche 24 wurden Hämatokrit-Werte >55% bei 1.3% der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten und bei 0.4% der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.
• -Erhöhter Wert des anorganischen Serum-Phosphats
• -In Woche 24 wurde im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, bei mit Dapagliflozin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter mittlerer Serum-Phosphat-Wert beobachtet (mittlerer Anstieg 0.13 mg/dl versus -0.04 mg/dl). In Woche 24 wiesen unter Dapagliflozin 10 mg 1.7% der Patienten eine Hyperphosphatämie (≥5.6 mg/dl in der Altersgruppe 17 bis 65 Jahre bzw. ≥5.1 mg/dl in der Altersgruppe ≥66 Jahre) auf versus 0.9% unter Placebo.
• -Auswirkung auf die Lipide
• -In Woche 24 war im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo wie folgt: Gesamtcholesterin 2.5% versus 0.0%; HDL Cholesterin 6.0% versus 2.7%; LDL Cholesterin 2.9% versus -1.0%; Triglyzeride -2.7% versus -0.7%.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Dapagliflozin zeigte bei gesunden Probanden nach oralen Einzeldosen von bis zu 500 mg (dem 50-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis) keine Toxizität. Bei diesen Probanden war, abhängig von der Dosis, eine unterschiedlich lange Glukosurie nachweisbar (mindestens über 5 Tage im Fall der 500-mg-Dosis), wobei keine Dehydrierung, Hypotonie oder Elektrolytverschiebungen und kein klinisch bedeutsamer Effekt auf das QTc-Intervall zu beobachten waren. Bei Patienten war die Hypoglykämie-Inzidenz unter Dapagliflozin vergleichbar mit Placebo. In klinischen Studien, in denen bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über einen Zeitraum von 2 Wochen Dosen von bis zu 100 mg einmal täglich angewendet wurden (entspricht dem 10-Fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis), fiel die Hypoglykämie-Inzidenz geringfügig höher aus als unter Placebo und war nicht dosisabhängig. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse einschliesslich Dehydrierung oder Hypotonie fiel ähnlich aus wie unter Placebo, und es gab keine klinisch bedeutsamen, dosisabhängigen Veränderungen der Laborwerte, einschliesslich Serumelektrolyten und Biomarkern für die Nierenfunktion.
• -Behandlung
• -Im Falle einer Überdosierung sollte in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten eine angemessene supportive Behandlung eingeleitet werden. Die Elimination von Dapagliflozin mittels Hämodialyse wurde nicht untersucht.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Talc (E553b)
• +Oxyde de fer jaune (E172)
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés à 5 mg ou 10 mg de dapagliflozine sous forme de dapagliflozine propylèneglycole monohydratée.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Dapalag est indiqué en complément d'un régime alimentaire et de l'exercice physique chez les adultes (à partir de 18 ans) atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé:
• +·En monothérapie
• +·En traitement adjuvant associé avec d'autres hypoglycémiants
• +·En traitement associé initial avec la metformine
• +Pour les résultats des études concernant les associations de traitements et les effets sur les événements cardiovasculaires, voir la section " Efficacité clinique " .
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Monothérapie et traitement adjuvant associé
• +La dose initiale recommandée de dapagliflozine est de 5 mg 1× par jour. La dose peut être augmentée à 10 mg par jour lorsque dapagliflozine 5 mg par jour est bien toléré et qu'un contrôle glycémique accru est nécessaire. Les comprimés peuvent être pris à tout moment de la journée, indépendamment des repas. Les comprimés doivent être avalés entiers.
• +Lorsque la dapagliflozine est utilisée en association avec l'insuline ou un sécrétagogue d'insuline, comme par exemple une sulfonylurée, une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue d'insuline peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Traitement associé initial
• +La dose initiale quotidienne recommandée de dapagliflozine en cas d'utilisation dans le cadre d'un traitement associé initial avec la metformine est de 5 mg.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, la dose initiale recommandée est de 5 mg. La dose peut être augmentée à 10 mg lorsque le traitement est bien toléré (voir "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique" ).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Dapalag ne doit pas être utilisé chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est durablement <45 ml/min/1,73 m2, car l’efficacité de la dapagliflozine dépend de la fonction rénale (voir "Mises en garde et précautions" , "Effets indésirables" , "Efficacité clinique" ainsi que "Pharmacocinétique" ).
• +Dans l’étude d’efficacité spécifique menée chez des patients présentant un DFGe de 45 à <60 ml/min/1,73 m2 (voir "Propriétés/Effets" ), seule la dose de 10 mg par jour a été étudiée. Chez les patients dont le DFGe se situe entre 45 ml/min/1,73 m2 et <60 ml/min/1,73 m2, un traitement par dapagliflozine doit être instauré à la dose de 10 mg/jour. Chez les patients chez qui le traitement par dapagliflozine entraîne une baisse du DFGe à <60 ml/min/1,73 m2, le traitement peut en revanche être poursuivi à la posologie utilisée jusque-là sous contrôle étroit du métabolisme.
• +Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients souffrant de troubles légers de la fonction rénale.
• +La dose de 5 mg n’a pas été testée dans une étude évaluant spécifiquement l’efficacité chez les patients présentant un DFGe de 45-60 ml/min/1,73 m2.
• +Patients âgés
• +En général, aucun ajustement de la posologie n'est recommandé selon l'âge.
• +Enfants et adolescents
• +La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. Aucune donnée n'est disponible.
• +Interruption temporaire en cas d'interventions chirurgicales
• +Le traitement par Dapalag doit, si possible, être arrêté au moins 3 jours avant des interventions chirurgicales lourdes ou des procédures associées à un jeûne prolongé. Le traitement par Dapalag peut être repris une fois que le patient est cliniquement stable et reprend une alimentation par voie orale (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients du médicament.
• +Mises en garde et précautions
• +Générales
• +Dapalag ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
• +Utilisation chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +L'expérience des essais cliniques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique est limitée. L'exposition à la dapagliflozine est augmentée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Pharmacocinétique" ). La sécurité et l'efficacité de la dapagliflozine n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
• +Utilisation chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L’efficacité de la dapagliflozine dépend de la fonction rénale. La dapagliflozine ne doit donc pas être utilisée chez les patients dont le DFGe est durablement <45 ml/min/1,73 m2. La dapagliflozine n’a pas été étudiée chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) ou une insuffisance rénale terminale (ESRD).Surveillance de la fonction rénale
• +Une surveillance de la fonction rénale est recommandée comme suit:
• +§avant le début du traitement par la dapagliflozine au moins une fois par an chez les patients présentant une fonction rénale normale
• +§au moins 2 à 4 fois par an chez les patients présentant un trouble léger ou modéré de la fonction rénale (voir également "Posologie/Mode d’emploi" , "Effets indésirables" , "Propriétés/Effets" , "Pharmacodynamique" et "Pharmacocinétique" )
• +§avant l’utilisation concomitante de dapagliflozine et d’un médicament susceptible d’altérer la fonction rénale, avec un contrôle périodique par la suite.
• +Si le DFGe descend durablement en dessous de 45 ml/min/1,73 m2, le traitement par dapagliflozine doit être arrêté.
• +Utilisation chez les patients présentant un risque de déplétion volémique et/ou une hypotension
• +En raison de son mécanisme d’action, la dapagliflozine induit la diurèse osmotique qui peut mener à une baisse modérée de la pression artérielle ainsi qu’observée pendant les études cliniques (voir "Propriétés/Effets" ). Celle-ci pourrait être plus prononcée chez les patients ayant des glycémies très élevées.
• +En cas d’affections intercurrentes pouvant entraîner une déplétion volémique (p. ex. des maladies gastro-intestinales), il est recommandé de surveiller attentivement le statut volumétrique (examen physique, mesures de la pression artérielle, analyses de laboratoire, notamment électrolytes, p. ex.). Chez les patients qui développent une déplétion volémique, il est recommandé d’arrêter temporairement le traitement par la dapagliflozine jusqu’à ce que la déplétion volémique soit corrigée (voir "Effets indésirables" ).
• +Acidocétose
• +Des cas graves d'acidocétose diabétique (ACD), certains pouvant engager le pronostic vital, ont été rapportés chez des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 et traités par dapagliflozine et d'autres inhibiteurs du SGLT2. Dapalag ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1.
• +Chez les patients présentant sous Dapalag des symptômes tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficultés respiratoires, épuisement et confusion, il faut immédiatement rechercher une acidocétose au moyen d'un test de corps cétonique, même si la glycémie est inférieure à 14 mmol/l (250 mg/dl). Lorsqu'une acidocétose est suspectée, le traitement doit être arrêté jusqu'à la clarification finale de la situation. Chez certains patients, l'acidocétose diabétique peut durer plus longtemps après l'arrêt du traitement par Dapalag, ce qui signifie qu'elle peut durer plus longtemps que ce qui est attendu sur la base de la demi-vie plasmatique de la dapagliflozine. Une glycosurie prolongée a été observée en association avec une ACD persistante. L'excrétion urinaire de glucose persiste jusqu'à 3 jours après l'arrêt du traitement par dapagliflozin; il y a cependant des signalements post-commercialisation d'ACD et de glycosurie ayant duré plus de 6 jours et parfois jusqu'à 2 semaines après l'arrêt d'un traitement par inhibiteur du SGLT2.
• +Les facteurs prédisposant à l'acidocétose incluent une faible réserve de cellules bêta fonctionnelles (p.ex. antécédent de pancréatite ou d'intervention chirurgicale du pancréas), absorption réduite de calories, une alimentation pauvre en hydrates de carbone, réduction de la dose d'insuline ou besoin accru en insuline en raison d'affections intercurrentes (p.ex. infections), interventions chirurgicales ou abus d'alcool. Dans ces cas, Dapalag doit être utilisé avec prudence. Chez les patients hospitalisés en raison d'une intervention chirurgicale lourde ou d'une pathologie grave aiguë, ou pour toutes les interventions associées à un jeûne prolongé, le traitement par Dapalag doit être temporairement arrêté. Le traitement par Dapalag peut être poursuivi une fois que l'état du patient concerné s'est à nouveau stabilisé (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Sur la base de données limitées issues d'études cliniques, une acidocétose semble survenir plus fréquemment chez les diabétiques de type 1 lorsque ceux-ci sont traités par des inhibiteurs du SGLT2. Par conséquent, la dapagliflozine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de diabète de type 1.
• +Infections génitales
• +Chez les patients souffrant de mycoses génitales récidivantes, le traitement par dapagliflozine doit être reconsidéré pour s'assurer que le bénéfice du traitement est supérieur au risque encouru (voir "Effets indésirables" ).
• +Utilisation concomitante de médicaments pouvant entraîner des hypoglycémies
• +L'insuline et les sécrétagogues d'insuline, comme les sulfonylurées, peuvent entraîner une hypoglycémie. Une dose plus faible d'insuline ou des sécrétagogues d'insuline peut donc être nécessaire lors de traitement concomitant avec Dapalag afin de réduire le risque d'hypoglycémie (voir "Effets indésirables" ).
• +Gangrène de Fournier
• +Dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation, des cas de fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) ont été rapportés chez des patients atteints de diabète prenant des inhibiteurs du SGLT2, y compris dapagliflozine. Cette infection nécrosante très rare, mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital nécessite une intervention chirurgicale en urgence. Cette infection touchait aussi bien les femmes que les hommes. Les issues graves comprenaient des hospitalisations, plusieurs interventions chirurgicales et des décès.
• +Les patients qui sont traités par Dapalag et présentent des symptômes tels que des douleurs, une sensibilité à la pression, un érythème ou des tuméfactions dans la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre et de malaises doivent être examinés à la recherche d'une fasciite nécrosante. En cas de suspicion de gangrène de Fournier, un traitement immédiat par des antibiotiques à large spectre et éventuellement un débridement chirurgical doivent être instaurés. Le traitement par Dapalag doit être arrêté et remplacé par un autre traitement approprié. Dans ce contexte, la glycémie doit être étroitement surveillée.
• +Excipients
• +Les comprimés pelliculés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament..
• +Interactions
• +Le métabolisme de la dapagliflozine se fait essentiellement via une réaction de glucuronoconjugaison médiée par l'UGT1A9.
• +Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, des produits de phytothérapie et de la consommation d'alcool sur la pharmacocinétique de la dapagliflozine n'ont pas été étudiés.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Études in vitro
• +Lors d'études in vitro, la dapagliflozine n'a ni inhibé les cytochromes P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ni induit les CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. La dapagliflozine ne devrait ainsi pas modifier la clairance métabolique des médicaments coadministrés et métabolisés par ces enzymes.
• +Effet des autres médicaments sur la dapagliflozine
• +Les études d'interaction menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, suggèrent que la pharmacocinétique de la dapagliflozine n'est pas modifiée par la metformine, la pioglitazone, la sitagliptine, le glimépiride, le voglibose, l'hydrochlorothiazide, le bumétanide, le valsartan ou la simvastatine.
• +Rifampicine
• +Suite à la coadministration de la dapagliflozine avec la rifampicine (un inducteur de différents transporteurs actifs et d'enzymes responsables du métabolisme de médicaments), une baisse de 22% de l'exposition systémique à la dapagliflozine a été observée, mais qui n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire de glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est donc recommandé.
• +Autres inducteurs
• +Aucun effet cliniquement pertinent avec d'autres inducteurs (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital) n'est attendu.
• +Acide méfénamique
• +Suite à la coadministration de la dapagliflozine avec l'acide méfénamique (un inhibiteur de l'UGT1A9), une augmentation de 55% de l'exposition systémique de la dapagliflozine a été observée, mais sans effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire de glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est donc recommandé.
• +Effet de la dapagliflozine sur d'autres médicaments
• +Lors d'études d'interactions menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, la dapagliflozine n'a pas modifié la pharmacocinétique de la metformine, de la pioglitazone, de la sitagliptine, du glimépiride, de l'hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan, de la digoxine (un substrat de la P-gp) ou de la warfarine (S-warfarine, un substrat du CYP2C9) ou des effets anticoagulants de la warfarine mesurés par l'INR. L'association d'une seule dose de dapagliflozine 20 mg et de simvastatine (un substrat du CYP3A4) a entraîné une augmentation de 19% de l'ASC de la simvastatine et de 31% de l'ASC de la simvastatine acide. L'augmentation de l'exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide n'est pas considérée cliniquement significative.
• +Les inhibiteurs du SGLT2, y compris la dapagliflozine, peuvent augmenter l'excrétion rénale de lithium et diminuer le taux de lithium dans le sang. La concentration sérique de lithium doit être contrôlée plus fréquemment après le début du traitement par dapagliflozine et en cas de modifications de la dose. Pour surveiller la concentration sérique de lithium, le patient doit être adressé au médecin qui lui a prescrit le lithium.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Diurétiques
• +La dapagliflozine peut renforcer l'effet diurétique des diurétiques et peut augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données concernant l'emploi de la dapagliflozine chez la femme enceinte. Des études chez le rat ont révélé une toxicité pour le rein en développement durant la période correspondant aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse humaine (voir "Données précliniques" ). Par conséquent, l'utilisation de la dapagliflozine n'est pas recommandée au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse.
• +Le traitement par la dapagliflozine doit être interrompu dès qu'une grossesse est constatée.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si la dapagliflozine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion de la dapagliflozine/de ses métabolites dans le lait, ainsi que des effets pharmacologiques induits par l'allaitement de la descendance (voir "Données précliniques" ). Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. Par conséquent, Dapalag ne doit pas être utilisé durant l'allaitement.
• +Fertilité
• +L'effet de la dapagliflozine sur la fertilité n'a pas été étudié chez l'être humain.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Dapalag n'a pas d'effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés du risque d'hypoglycémie lorsque la dapagliflozine est administrée en association avec des sulfonylurées ou de l'insuline.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Dans les études cliniques sur le diabète de type 2, plus de 15 000 patients ont été traités avec la dapagliflozine. L'évaluation primaire de la sécurité et de la tolérance a été effectuée lors d'une analyse poolée déterminée au préalable de 13 études à court terme (jusqu'à 24 semaines) contrôlées contre placebo, au cours desquelles 2360 personnes ont été traitées par dapagliflozine 10 mg et 2295 par placebo.
• +Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans toutes les études étaient des infections de la région génitale.
• +La dapagliflozine 5 mg a également été évaluée dans une analyse poolée de 12 études à court terme contrôlées contre placebo. L'analyse a porté sur les données de 1145 patients sous dapagliflozine 5 mg, 1193 patients sous dapagliflozine 10 mg resp. 1393 patients sous placebo. Ces données sont issues d'études en monothérapie et en combinaison avec d'autres antidiabétiques oraux.
• +Dans l'étude qui était spécifiquement consacrée aux issues cardiovasculaires (CV) chez les patients avec diabète de type 2 (DECLARE), 8574 patients ont reçu dapagliflozine 10 mg et 8569 patients un placebo pendant une durée d'exposition médiane de 48 mois. L'exposition à dapagliflozine a porté sur 30'623 patients-années au total.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo ainsi que dans les rapports de post-commercialisation. Aucun d'entre eux ne s'est révélé dose-dépendant. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d'organes (MedDRA). Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: vulvovaginite, balanite et infections génitales associéesa, infections des voies urinairesb.
• +Très rares: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: augmentation de l'hématocrite.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent: hypoglycémie (en cas d'utilisation avec SU ou insuline).
• +Fréquents: déplétion volémiquec, dyslipidémie.
• +Occasionnel: soif.
• +Rare: acidocétose diabétiqued (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Affections gastro-intestinales
• +Occasionnel: constipation.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnel: hyperhidrose.
• +Indéterminé: éruption cutanéee.
• +Affections musculosquelettiques et systémiques
• +Fréquent: dorsalgie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: dysurie, polyurief.
• +Occasionnels: nycturie, augmentation de l'urée sanguine.
• +Très rares: néphrite tubulo-interstitielle.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnel: prurit vulvovaginal.
• +a Vulvovaginite, balanite et infections associées incluent plusieurs termes standards prédéfinis, y compris: infection et candidose vulvovaginale, balano-posthite, balanite à Candida, infections et abcès péniens, vaginite bactérienne, abcès de la vulve.
• +b L'infection des voies urinaires inclut les termes standards prédéfinis, y compris: infection du tractus uro-génital, cystite, pyélonéphrite, trigonite, uréthrite, prostatite.
• +c La déplétion volumique inclut les termes standards prédéfinis suivants: déshydratation, hypovolémie, hypotension.
• +d Identifié dans la grande étude des issues CV chez les patients atteints diabète de type 2. La fréquence est basée sur le taux annuel.
• +e L'éruption cutanée inclut les termes standards recommandés suivants: éruption cutanée, éruption généralisée, éruption prurigineuse, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse, éruption pustuleuse, éruption vésiculeuse, éruption érythémateuse.
• +f La polyurie inclut les termes standards suivants: pollakiurie, polyurie, augmentation de la production d'urine.
• +Description de certains effets indésirables
• +Acidocétose diabétique (ACD)
• +Dans une grande étude portant sur l’évolution CV avec la dapagliflozine chez des patients atteints de diabète de type 2, dans laquelle 8574 patients ont reçu de la dapagliflozine 10 mg et 8569 patients un placebo pendant une durée d'exposition moyenne de 48 mois, des événements d'ACD ont été rapportés chez 27 patients du groupe dapagliflozine 10 mg et 12 patients du groupe placebo. La répartition des événements était homogène pendant la période d'évaluation. Des 27 patients avec événements ACD dans le groupe dapagliflozine, 22 recevaient un traitement par insuline concomitant au moment de l'événement. Les facteurs de précipitation de l'ACD étaient ceux attendus dans une population atteinte de diabète de type 2 (voir " Mises en garde et précautions " ).
• +Hypoglycémie
• +La fréquence de l'hypoglycémie dépendait du type de traitement de fond utilisé dans chaque étude.
• +Dans les études portant sur la dapagliflozine en monothérapie, en association à la metformine ou en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine), la fréquence des épisodes d'hypoglycémie mineure était similaire (<5%) entre les groupes de traitement, y compris le placebo jusqu'à 102 semaines de traitement. Dans toutes les études, des épisodes d'hypoglycémie sévère sont survenus occasionnellement avec une incidence comparable entre les groupes traités par la dapagliflozine ou le placebo. Les études en association aux sulfonylurées et aux traitements par insuline avaient des taux plus élevés d'hypoglycémie (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Dans une étude en association avec le glimépiride, des épisodes d'hypoglycémie mineure ont été rapportés, respectivement aux semaines 24 et 48, plus souvent dans le groupe de patients traités par dapagliflozine 10 mg et glimépiride (6,0% et 7,9%) et dans le groupe de patients traités par dapagliflozine 5 mg plus glimépiride (5,5% et 8,3%) que dans le groupe traité par placebo plus glimépiride (2,1% et 2,1%).
• +Dans une étude en association avec l'insuline, des épisodes d'hypoglycémie sévère ont été rapportés, respectivement aux semaines 24 et 104, chez 0,5% et 1,0% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et insuline, chez 0,5% des patients traités par dapagliflozine 5 mg et insuline à la semaine 24 et chez 0,5% des patients traités par placebo et insuline aux semaines 24 et 104. Aux semaines 24 et 104, des épisodes d'hypoglycémie mineure ont été rapportés respectivement chez 40,3% et 53,1% des patients sous dapagliflozine 10 mg et de l'insuline, chez 43,4% et 52,8% des patients sous dapagliflozine 5 mg plus insuline et chez 34,0% et 41,6% des patients ayant reçu le placebo plus l'insuline.
• +Dans une grande étude portant sur l’évolution CV avec la dapagliflozine, aucune augmentation du risque d'événements d'hypoglycémie grave n'a été observée pour le traitement par dapagliflozine comparé au placebo. Des événements d'hypoglycémie grave ont été rapportés chez 58 patients (0,7%) du groupe dapagliflozine et 83 patients (1,0%) du groupe placebo.
• +Déplétion volémique
• +Deux analyses groupées ont examiné les effets indésirables liés à la déplétion volémique (y compris la déshydratation, l’hypovolémie ou l’hypotension). Dans 13 études à court terme contrôlées contre placebo, cet effet indésirable a été rapporté chez 1,1% (dapagliflozine 10 mg) et 0,7% (placebo) des patients. Dans 21 études actives ou contrôlées contre placebo, des effets indésirables graves de cette catégorie sont survenus chez <0,2% des patients et à la même fréquence dans les deux bras de l’étude (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Dans une grande étude sur l’évolution CV, le nombre de patients présentant des événements indésirables suggérant une déplétion volémique était faible et réparti de manière équilibrée entre les groupes: 213 (2,5%) dans le groupe sous dapagliflozine et 207 (2,4%) dans le groupe placebo, dont respectivement 81 (0,9%) et 70 (0,8%) événements graves. Les sous-groupes étudiés (âge, utilisation de diurétiques, pression artérielle et utilisation d’IEC/ARA) n’ont pas non plus montré de différences pertinentes entre les groupes de traitement pour ces événements indésirables. Chez les patients présentant un DFGe <60 ml/min/1,73 m2 au début de l’étude, 19 événements indésirables graves indiquant une déplétion volémique ont été enregistrés dans le groupe dapagliflozine et 13 dans le groupe placebo.
• +Vulvovaginite, balanite et infections génitales associées
• +Des cas de vulvovaginite, de balanite et d'infections génitales associées ont été rapportés respectivement chez 5,5% et 0,6% des patients ayant reçu de la dapagliflozine 10 mg ou le placebo. La plupart des infections étaient légères à modérées et ont rarement conduit à un arrêt du traitement par dapagliflozine, les patients ayant répondu à un premier traitement standard. Ces infections étaient plus fréquentes chez les femmes (8,4% et 1,2% pour la dapagliflozine et le placebo, respectivement). Les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente.
• +Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, une vulvovaginite, une balanite et des infections génitales associées ont été rapportées chez 0,9% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,8% des patients sous dapagliflozine 10 mg. Les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente.
• +Infections des voies urinaires
• +Les infections des voies urinaires ont été plus fréquemment rapportées chez les patients sous dapagliflozine 10 mg que chez ceux ayant reçu le placebo (4,7% versus 3,5%). La plupart des infections étaient légères à modérées et ont rarement entraîné l'arrêt du traitement par dapagliflozine. Ces infections ont été plus fréquentes chez les femmes, et les patients ayant un antécédent correspondant étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente. Les cas de pyélonéphrite étaient occasionnels et survenaient à une fréquence similaire à celle observée dans le groupe témoin.
• +Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, des infections des voies urinaires ont été rapportées chez 3,7% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,3% des patients sous dapagliflozine 10 mg.
• +Effets indésirables rénaux
• +L'analyse des 13 études poolées à court terme contrôlées contre placebo a montré une faible augmentation temporaire de la créatinine sérique dans le groupe dapagliflozine comparé au groupe placebo (différence moyenne par rapport à la valeur initiale à la semaine 1 et la semaine 24: 0,041 mg/dl versus 0,008 mg/dl et 0,019 mg/dl versus 0,008 mg/dl).
• +Paramètres biologiques
• +Augmentation de l'hématocrite
• +Dans le pool de données comprenant 13 études contrôlées versus placebo, une augmentation de l'hématocrite moyen par rapport à la valeur initiale a été observée chez les patients ayant pris dapagliflozine. L'augmentation a débuté à la semaine 1 et a duré jusqu'à la semaine 16, à laquelle la différence moyenne maximale a été observée par rapport à la valeur initiale. A la semaine 24, la variation moyenne de l'hématocrite par rapport à la valeur initiale était de 2,30% pour la dapagliflozine 10 mg et de -0,33% pour le placebo. A la semaine 24, les valeurs de l'hématocrite étaient >55% chez 1,3% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et chez 0,4% des patients traités par placebo.
• +Taux accru de phosphate sérique inorganique
• +À la semaine 24, dans le pool des données, constitué de 13 études contrôlées contre placebo, un taux moyen accru de phosphate sérique par rapport à la valeur initiale (augmentation moyenne de 0,13 mg/dl versus -0,04 mg/dl) a été observé chez les patients traités par la dapagliflozine par comparaison avec les patients traités par placebo. À la semaine 24, 1,7% des patients sous dapagliflozin 10 mg ont présenté une hyperphosphatémie (≥5,6 mg/dl dans la catégorie d'âge 17 à 65 ans, resp. ≥5,1 mg/dl dans la catégorie d'âge ≥66 ans) versus 0,9% sous placebo.
• +Effet sur les lipides
• +À la semaine 24, dans le pool de données comprenant 13 études contrôlées versus placebo, la variation moyenne en pour cent par rapport à la valeur initiale était respectivement pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo: cholestérol total 2,5% versus 0,0%; HDL cholestérol 6,0% versus 2,7%; LDL cholestérol 2,9% versus -1,0%; triglycérides -2,7% versus -0,7%.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +La dapagliflozine n'a pas montré de toxicité chez les sujets sains pour des doses orales uniques allant jusqu'à 500 mg (soit 50 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain). Ces sujets ont présenté une glycosurie détectable pendant une durée dose-dépendante (au moins 5 jours pour la dose de 500 mg), sans manifestation de déshydratation, d'hypotension ou de déséquilibre électrolytique et sans effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. L'incidence d'hypoglycémie était similaire au placebo. Lors des études cliniques au cours desquelles des doses quotidiennes jusqu'à 100 mg (soit 10 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain) étaient administrées pendant 2 semaines à des sujets sains et à des patients diabétiques de type 2, l'incidence d'hypoglycémie était légèrement plus élevée que sous placebo et n'était pas dose-dépendante. Le taux d'événements indésirables, y compris déshydratation ou hypotension, était comparable au placebo, et aucune modification dose-dépendante cliniquement significative n'a été observée pour les paramètres biologiques, comprenant électrolytes sériques et biomarqueurs de la fonction rénale.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, un traitement symptomatique adapté doit être administré en fonction de l'état clinique du patient. L'élimination de la dapagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Dapagliflozin ist ein selektiver und reversibler Inhibitor des Natrium-/Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2).
• -Dapagliflozin reduziert die renale Glukoserückresorption, was zur Ausscheidung von Glukose über den Urin (Glukosurie) führt.
• -SGLT2 wird selektiv in der Niere exprimiert. In mehr als 70 anderen Geweben, einschliesslich Leber, Skelettmuskel, Fettgewebe, Brust, Harnblase und Gehirn, wurde keine Expression von SGLT2 nachgewiesen. SGLT2 ist der wichtigste Transporter für die Rückresorption von Glukose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf.
• -Dapagliflozin verbessert die Nüchtern- und postprandiale Glykämie, indem es die renale Glukoserückresorption reduziert und dadurch die Glukoseausscheidung über den Urin fördert. Diese renale Glukoseausscheidung wird bereits nach der ersten Dosis beobachtet, bleibt während des 24-stündigen Dosierungsintervalls wirksam und hält während der gesamten Behandlungsdauer an.
• -Die über die Niere ausgeschiedene Glukosemenge hängt von der Glykämie und der glomerulären Filtrationsrate (GFR) ab. Bei gesunden Personen mit normaler Glykämie hat Dapagliflozin aus diesem Grund nur ein geringes Potenzial zur Auslösung einer Hypoglykämie. Dapagliflozin wirkt unabhängig von der Insulinsekretion und -wirkung.
• -Die Hemmung des Glukose-Natrium-Kotransports durch Dapagliflozin ist ebenfalls mit einer leichten Diurese sowie einer vorübergehenden Natriurese verbunden.
• -Dapagliflozin hemmt keine anderen wichtigen Glukosetransporter, die für den Glukosetransport in peripheren Geweben verantwortlich sind.
• -Dapagliflozin ist 1'400-mal selektiver für SGLT2 als für SGLT1, den wichtigsten Transporter für den Glukosetransport im Darm.
• -Pharmakodynamik
• -Bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurde nach Gabe von Dapagliflozin ein Anstieg der im Urin ausgeschiedenen Glucosemenge verzeichnet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 betrug nach 12 Wochen Behandlung mit täglich 10 mg Dapagliflozin die renale Glucoseausscheidung 70 g pro Tag. Die maximale Glucose-Eliminationsrate wurde bei einer Dapagliflozin-Dosis von 20 mg/Tag beobachtet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die bis zu 2 Jahre lang 10 mg Dapagliflozin pro Tag erhielten, zeigte sich eine anhaltende Glukosurie.
• -Im steady state war die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden in hohem Mass von der Nierenfunktion abhängig: 85, 52, 18 bzw. 11 g Glucose/Tag wurden von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ausgeschieden.
• -Die durch Dapagliflozin induzierte Glukosurie führt bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auch zu osmotischer Diurese und zu einem erhöhten Harnvolumen. Die Erhöhung des Harnvolumens betrug nach einer Behandlung mit täglich 10 mg während 12 Wochen ca. 375 ml/Tag. Der Anstieg des Harnvolumens war mit einer geringfügigen und vorübergehenden Erhöhung der renalen Natriumausscheidung verbunden, die jedoch nicht mit Veränderungen der Natriumkonzentration im Serum einherging.
• -Auch die renale Harnsäureausscheidung war vorübergehend (über 3-7 Tage) erhöht und ging mit einer anhaltenden Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum einher. Nach 24 Wochen lag die Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum in einem Bereich von -18.3 bis -48.3 µmol/l (-0.33 bis -0.87 mg/dl).
• -Klinische Wirksamkeit
• -Diabetes mellitus
• -Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Dapagliflozin wurden 22 doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Studien an insgesamt mehr als 28'000 Patienten mit Typ 2 Diabetes durchgeführt; mehr als 15'000 Patienten wurden in diesen Studien mit Dapagliflozin behandelt. In der Mehrzahl der Studien betrug die Behandlungsdauer 24 Wochen; in anschliessenden offenen Verlängerungen wurden die Patienten über bis zu 156 Wochen behandelt.
• -In einer gross angelegten CV-Outcome-Studie (DECLARE) wurde die Wirkung von Dapagliflozin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit oder ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung untersucht.
• -Glykämische Kontrolle
• -Monotherapie
• -Um die Sicherheit und Wirksamkeit einer Monotherapie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu bewerten, wurde eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie über eine Dauer von 24 Wochen (mit einer zusätzlichen Verlängerungsperiode) durchgeführt Die einmal tägliche Behandlung mit Dapagliflozin führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes (siehe Tabelle 1). In der Verlängerungsperiode wurden die HbA1c-Reduktion bis Woche 102 aufrechterhalten (-0.63%, -0.77% bzw. -0.18% adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg, Dapagliflozin 5 mg bzw. Placebo).
• -Tabelle 1: Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin als Monotherapie in Woche 24 (LOCFa)
• - Monotherapie
• - Dapagliflozin10 mg Dapagliflozin5 mg Placebo
• -Nb 70 64 75
• +Mécanisme d’action
• +La dapagliflozine est un inhibiteur sélectif et réversible du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2). La dapagliflozin réduit la réabsorption rénale du glucose, ce qui entraîne l’excrétion du glucose dans l’urine (glycosurie).
• +Le SGLT2 est exprimé sélectivement dans le rein. Aucune expression de SGLT2 n’a été détectée dans plus de 70 autres tissus incluant le foie, le muscle squelettique, le tissu adipeux, le sein, la vessie et le cerveau. Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation.
• +La dapagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption rénale du glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire. Cette excrétion rénale du glucose est observée dès la première dose, reste effective durant l’intervalle posologique de 24 heures et se maintient pendant toute la durée du traitement.
• +La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du DFG. Chez les sujets sains présentant une glycémie normale, la dapagliflozine n’a pour cette raison qu’un faible potentiel d’induction d’hypoglycémie. La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion et de l’effet de l’insuline.
• +L’inhibition du co-transport du glucose et du sodium par la dapagliflozine est également associée à une légère diurèse ainsi qu’à une natriurèse transitoire.
• +La dapagliflozine n’inhibe pas d’autres transporteurs du glucose importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques.
• +La dapagliflozine est 1 400 fois plus sélective pour le SGLT2 que pour le SGLT1, le principal transporteur chargé du transport du glucose dans l’intestin.Pharmacodynamique
• +Une augmentation de la quantité de glucose excrétée dans l'urine a été observée chez les sujets sains et chez ceux atteints de diabète de type 2 suite à l'administration de la dapagliflozine. Près de 70 g de glucose ont été excrétés dans l'urine chaque jour avec une dose quotidienne de 10 mg de dapagliflozine administrée pendant 12 semaines à des patients atteints de diabète de type 2. Le taux d'excrétion maximale du glucose a été observé à une dose quotidienne de 20 mg de dapagliflozine. Une glycosurie était toujours manifeste chez des patients atteints de diabète de type 2 qui avaient reçu 10 mg/jour de dapagliflozine pendant 2 ans.
• +L'excrétion urinaire de glucose à 24 heures à l'état d'équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les patients atteints d'un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi respectivement éliminé 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour.
• +Cette glycosurie induite par la dapagliflozine entraîne également une diurèse osmotique ainsi qu'une augmentation du volume urinaire chez les patients présentant un diabète de type 2. L'augmentation du volume urinaire après un traitement par dapagliflozine 10 mg pendant 12 semaines et s'élevait à environ 375 ml/jour. L'augmentation du volume urinaire était associée à une augmentation légère et transitoire de l'excrétion urinaire du sodium, elle-même non liée à une modification de la concentration de sodium sérique.
• +L'excrétion urinaire de l'acide urique a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à 7 jours) et a été accompagnée d'une diminution durable de la concentration sérique d'acide urique. À 24 semaines, la diminution de la concentration sérique d'acide urique était comprise entre -18,3 à -48,3 µmol/l (de -0,33 à -0,87 mg/dl).
• +Efficacité clinique
• +Diabète
• +Afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de dapagliflozine, 22 études cliniques contrôlées, randomisées, menées en double aveugle ont été effectuées sur un total de 28'000 patients atteints de diabète de type 2; plus de 15'000 patients ont été traités par la dapagliflozine dans ces études. Dans la plupart des études, la durée du traitement était de 24 semaines; lors de la période d'extension en ouvert qui a suivi, les patients ont été traités sur une période allant jusqu'à 156 semaines.
• +L'effet de la dapagliflozine sur les événements cardiovasculaires chez les patients avec diabète de type 2 avec ou sans maladie cardiovasculaire manifeste a été évalué dans une importante étude des issues CV (DECLARE).
• +Contrôle glycémique
• +Monothérapie
• +Une étude en double aveugle contrôlée versus placebo de 24 semaines (avec une période d'extension additionnelle) a été menée afin d'évaluer la tolérance et l'efficacité de la dapagliflozine en monothérapie chez des patients atteints de diabète de type 2. Le traitement par une dose quotidienne de dapagliflozine a entraîné des diminutions statistiquement significatives de l'HbA1c par rapport au placebo (Tableau 1). Durant la période d'extension, la baisse de l'HbA1c s'est maintenue jusqu'à la semaine 102 (variation moyenne ajustée par rapport aux valeurs initiales de -0,63%, -0,77% et -0,18% pour dapagliflozine 10 mg, dapagliflozine 5 mg et le placebo, respectivement).
• +Tableau 1. Résultats à la semaine 24 (LOCFa) d'une étude contrôlée versus placebo avec la dapagliflozine en monothérapie
• + Monothérapie
• + Dapagliflozine10 mg Dapagliflozine5 mg Placebo
• +Nb 70 64 75
• -Mittlerer Ausgangswert 8.01 7.83 7.79
• -Veränderung zum Ausgangswertc -0.89 -0.77 -0.23
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.66* (-0.96; -0.36) -0.54* (-0.84; -0.24)
• -Körpergewicht (kg)
• -Mittlerer Ausgangswert 94.13 87.17 88.77
• -Veränderung zum Ausgangswertc -3.16 -2.83 -2.19
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.97 (-2.20; 0.25) -0.65 (-1.90; 0.61)
• +Valeur initiale moyenne 8,01 7,83 7,79
• +Variation par rapport à la valeur initialec -0,89 -0,77 -0,23
• +Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -0,66* (-0,96; -0,36) -0,54* (-0,84; -0,24)
• +Poids corporel (kg)
• +Valeur initiale moyenne 94,13 87,17 88,77
• +Variation par rapport à la valeur initialec -3,16 -2,83 -2,19
• +Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -0,97 (-2,20; 0,25) -0,65 (-1,90; 0,61)
• -a LOCF (last observation carried forward): letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)
• -b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen
• -c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert
• -* p-Wert <0.0001 versus Placebo
• -Kombinationstherapie
• -In einer 52-wöchigen, Verum-kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie (mit einer 52-wöchigen Verlängerungsperiode) wurde Dapagliflozin bei Personen mit unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c >6.5% und ≤10%) als Add-on-Therapie zu Metformin im Vergleich zu einem Sulfonylharnstoff (Glipizid) als Add-on-Therapie zu Metformin bewertet. Die Ergebnisse zeigten im Vergleich zu Glipizid eine ähnliche mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 52 und belegen so die Nicht-Unterlegenheit (siehe Tabelle 2). In Woche 104 betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0.32% für Dapagliflozin und -0.14% für Glipizid. Innerhalb der 52 bzw. 104 Wochen trat mindestens ein hypoglykämisches Ereignis bei einem signifikant kleineren Anteil an Patienten in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe (3.5% bzw. 4.3%) auf im Vergleich zur Gruppe, die mit Glipizid behandelt wurde (40.8% bzw. 47.0%). In Woche 104 waren in der Dapagliflozin-Gruppe noch 56.2%, in der Glipizid-Gruppe noch 50.0% der Patienten in der Studie verblieben.
• -Tabelle 2: Ergebnisse einer aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich von Dapagliflozin und Glipizid als Add-on-Therapie mit Metformin in Woche 52 (LOCFa)
• - Parameter Dapagliflozin+ Metformin Glipizid+ Metformin
• -Nb 400 401
• +a LOCF (last observation carried forward): dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)
• +b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme
• +c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
• +* Valeur p <0,0001 versus placebo
• +Traitement associé
• +Lors d'une étude de non-infériorité contrôlée versus un comparateur actif sur 52 semaines (avec une période d'extension de 52 semaines), la dapagliflozine a été évaluée en association à la metformine par rapport à une sulfonylurée (glipizide) en association à la metformine chez des patients dont le contrôle glycémique est inadéquat (HbA1c >6,5% et ≤10%). Les résultats ont mis en évidence une diminution moyenne de l'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 52 similaire à celle observée avec le glipizide, démontrant ainsi une non-infériorité (Tableau 2). À la semaine 104, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c était de -0,32% pour la dapagliflozine 10 mg et de -0,14% pour le glipizide. Aux semaines 52 et 104, le pourcentage de patients ayant développé au moins un événement hypoglycémique était significativement moins élevé dans le groupe traité par la dapagliflozine (3,5% et 4,3% respectivement) que dans le groupe traité par le glipizide (40,8% et 47,0% respectivement). À la semaine 104, 56,2% des patients du groupe dapagliflozine étaient encore dans l'étude contre 50,0% pour le groupe glipizide.
• +Tableau 2. Résultats à la semaine 52 (LOCFa) d'une étude contrôlée versus produit actif comparant la dapagliflozine au glipizide en association à la metformine
• + Paramètres Dapagliflozine+ Glipizide+ metformin
• + metformine e
• +Nb 400 401
• -Mittlerer Ausgangswert 7.69 7.74
• -Veränderung zum Ausgangswertc -0.52 -0.52
• -Differenz zu Glipizid + Metforminc(95% KI) 0.00d (-0.11; 0.11)
• -Körpergewicht (kg)
• -Mittlerer Ausgangswert 88.44 87.60
• -Veränderung zum Ausgangswertc -3.22 1.44
• -Differenz zu Glipizid + Metforminc(95% KI) -4.65* (-5.14; -4.17)
• +Valeur initiale moyenne 7,69 7,74
• +Variation par rapport à la valeur initialec -0,52 -0,52
• +Différence par rapport au glipizide + metforminec 0,00d (-0,11; 0,11)
• +(IC 95%)
• +Poids corporel (kg)
• +Valeur initiale moyenne 88,44 87,60
• +Variation par rapport à la valeur initialec -3,22 1,44
• +Différence par rapport au glipizide + metforminec -4,65* (-5,14; -4,17)
• +(IC 95%)
• -a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten
• -b Randomisierte und behandelte Personen mit Ausgangswert und mindestens 1 Wirksamkeitsmessung nach Ausgangswert
• -c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert
• -d nicht unterlegen gegenüber Glipizid + Metformin
• -* p-Wert <0.0001
• -Dapagliflozin als Add-on zu entweder Metformin, Glimepirid, Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) oder Insulin führte zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertes in Woche 24 (p<0.0001; siehe Tabellen 2 bis 5) verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten.
• -Die in Woche 24 beobachtete Reduktion des HbA1c-Wertes blieb in den Add-on-Kombinationsstudien (Glimepirid und Insulin) gemäss den 48-Wochen-Daten (Glimepirid) und den bis zu 104-Wochen-Daten (Insulin) erhalten. In der Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) betrug die adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 48 für Dapagliflozin 10 mg und Placebo -0.30% bzw. 0.38%. Die Reduktion des HbA1c-Wertes im Rahmen der Studie zur Add-on-Therapie mit Metformin blieb bis Woche 102 erhalten (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -0.58%, -0.78% und 0.02% für 5 mg, 10 mg bzw. Placebo).
• -In der Studie mit Insulin (mit oder ohne zusätzlichem oral blutzuckersenkendem Arzneimittel) betrug in Woche 104 die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0.71% für Dapagliflozin 5 mg, -0.71% für Dapagliflozin 10 mg bzw. -0.06% für Placebo. Bei Personen, die mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg behandelt wurden, blieb die Insulin-Dosis mit einer mittleren Dosis im Bereich von 75 - 79 IU/Tag in Woche 48 und 104 im Vergleich zum Ausgangswert stabil. In der Placebo-Gruppe betrug die mittlere Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert 10.5 IU/Tag in Woche 48 bzw. 18.3 IU/Tag in Woche 104 (mittlere Dosis von 84 IU/Tag und 92 IU/Tag). In Woche 104 waren in der Dapagliflozin-Gruppe noch 72.4%, in der Glipizid-Gruppe noch 54.8% der Patienten in der Studie verblieben.
• -Tabelle 3: Ergebnisse von 24-wöchigen (LOCFa), Placebo-kontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Add-on-Kombination mit Metformin
• - Add-on-Kombination
• - Metformin1
• - Dapagliflozin10 mg Dapagliflozin5 mg Placebo
• +a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient
• +b Patients randomisés et traités, avec valeur initiale et au moins 1 mesure de l'efficacité en cours d'étude
• +c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
• +d Non infériorité versus l'association glipizide + metformine
• +* Valeur p <0,0001
• +La dapagliflozine en association à la metformine, au glimépiride, à la sitagliptine (avec ou sans metformine) ou à l'insuline a entraîné des diminutions statistiquement significatives de l'HbA1c à 24 semaines par rapport aux patients recevant le placebo (p <0,0001; tableaux 2 à 5).
• +Les diminutions de l'HbA1c constatées à la semaine 24 se sont maintenues dans les études en association (glimépiride et insuline) sur 48 semaines (glimépiride) et jusqu'à 104 semaines (insuline). A la semaine 48, en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine), les variations moyennes ajustées par rapport à la valeur initiale pour dapagliflozine 10 mg et le placebo étaient de -0,30% et 0,38% respectivement. Pour l'étude en association à la metformine, les diminutions de l'HbA1c se sont maintenues jusqu'à la semaine 102 (variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de -0,58%, -0,78% et 0,02% pour dapagliflozine 5 mg, dapagliflozine 10 mg et le placebo, respectivement).
• +À la semaine 104 pour l'étude avec l'insuline (associée ou non à un hypoglycémiant oral supplémentaire), les variations moyennes ajustées de l'Hb1Ac par rapport à la valeur initiale avaient diminué de −0,71% pour dapagliflozine 5 mg, de −0,71% pour dapagliflozine 10 mg et de -0,06% pour le placebo. Aux semaines 48 et 104, la dose d'insuline est restée stable par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg à une dose moyenne dans une fourchette de 75 à 79 UI/jour. Dans le groupe placebo, l'augmentation moyenne était de 10,5 UI/jour et 18,3 UI/jour par rapport à la valeur initiale (dose moyenne de 84 UI/jour et 92 UI/jour), aux semaines 48 et 104 respectivement. À la semaine 104, 72,4% des patients du groupe dapagliflozine étaient encore dans l'étude contre 54,8% pour le groupe glipizide.
• +Tableau 3. Résultats d'études contrôlées versus placebo de 24 semaines (LOCFa) portant sur la dapagliflozine en association à la metformine
• + Traitement adjuvant
• + associé
• + Metformine1
• + Dapagliflozine10 mg Dapagliflozine5 mg Placebo
• -HbA1c (%)
• -Mittlerer Ausgangswert 7.92 8.17 8.11
• -Veränderung zum Ausgangswertc -0.84 -0.70 -0.30
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.54* (-0.74; -0.41* (-0.61;
• - -0.34) -0.21)
• -Personen (%), die einen HbA1c <7% 40.6** 37.5** 25.9
• -erreichen: Adjustiert nach
• -Ausgangswert
• -Körpergewicht (kg)
• -Mittlerer Ausgangswert 86.28 84.73 87.74
• -Veränderung zum Ausgangswertc -2.86 -3.04 -0.89
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.97* (-2.63; -2.16* (-2.81;
• - -1.31) -1.50)
• +HbA1c (%)
• +Valeur initiale moyenne 7,92 8,17 8,11
• +Variation par rapport à la valeur -0,84 -0,70 -0,30
• +initialec
• +Différence par rapport au -0,54* (-0,74; -0,41* (-0,61;
• +placeboc (IC 95%) -0,34) -0,21)
• +Patients (%) atteignant une HbA1c 40,6** 37,5** 25,9
• +<7% Données ajustées sur la
• +valeur initiale
• +Poids corporel (kg)
• +Valeur initiale moyenne 86,28 84,73 87,74
• +Variation par rapport à la valeur -2,86 -3,04 -0,89
• +initialec
• +Différence par rapport au -1,97* (-2,63; -2,16* (-2,81;
• +placeboc (IC 95%) -1,31) -1,50)
• -1 Metformin ≥1500 mg/Tag
• -a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)
• -b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen
• -c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert
• -* p-Wert <0.0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
• -** p-Wert <0.05 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
• -Tabelle 4: Ergebnisse von 24-wöchigen (LOCFa), Placebo-kontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Add-on-Kombination mit Glimepirid
• - Add-on-Kombination
• - Sulfonylharnstoff
• - (Glimepirid1)
• - Dapagliflozin 10 mg Dapagliflozin 5 mg Placebo
• -Nb 151 142 145
• +1 Metformine ≥1500 mg/jour
• +a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)
• +b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme
• +c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
• +* Valeur p <0,0001 versus placebo + hypoglycémiant oral
• +** Valeur p <0,05 versus placebo + hypoglycémiant oral
• +Tableau 4. Résultats d'études contrôlées versus placebo de 24 semaines (LOCFa) portant sur la dapagliflozine en association au glimépiride
• + Traitement adjuvant
• + associé
• + Sulfonylurée (glimép
• + iride1)
• + Dapagliflozine 10 mg Dapagliflozine 5 mg Placebo
• +Nb 151 142 145
• -Mittlerer Ausgangswert 8.07 8.12 8.15
• -Veränderung zum Ausgangswertc -0.82 -0.63 -0.13
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.68* (-0.86; -0.51) -0.49* (-0.67;
• - -0.32)
• -Personen (%), die einen HbA1c 31.7* 30.3* 13.0
• -<7% erreichen: Adjustiert nach
• -Ausgangswert
• -Körpergewicht (kg)
• -Mittlerer Ausgangswert 80.56 81.00 80.94
• -Veränderung zum Ausgangswertc -2.26 -1.56 -0.72
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.54* (-2.17; -0.92) -0.84* (-1.47;
• - -0.21)
• +Valeur initiale moyenne 8,07 8,12 8,15
• +Variation par rapport à la valeur -0,82 -0,63 -0,13
• +initialec
• +Différence par rapport au -0,68* (-0,86; -0,49* (-0,67;
• +placeboc (IC 95%) -0,51) -0,32)
• +Patients (%) atteignant une HbA1c 31,7* 30,3* 13,0
• +<7% Données ajustées sur la
• +valeur initiale
• +Poids corporel (kg)
• +Valeur initiale moyenne 80,56 81,00 80,94
• +Variation par rapport à la valeur -2,26 -1,56 -0,72
• +initialec
• +Différence par rapport au -1,54* (-2,17; -0,84* (-1,47;
• +placeboc (IC 95%) -0,92) -0,21)
• -1 Glimepirid 4 mg/Tag
• -a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)
• -b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen
• -c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert
• -* p-Wert <0.0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
• -Tabelle 5: Ergebnisse von 24-wöchigen (LOCFa), Placebo-kontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Add-on-Kombination mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin)
• - Add-on-Kombination
• - DPP-4-Inhibitor (Sitagliptin2) ± Metformin1
• - Dapagliflozin 10 mg Placebo
• -Nb 223 224
• +1 Glimépiride 4 mg/jour
• +a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)
• +b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme
• +c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
• +* Valeur p <0,0001 versus placebo + hypoglycémiant oral
• +Tableau 5. Résultats d'études contrôlées versus placebo de 24 semaines (LOCFa) portant sur la dapagliflozine en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine)
• + Traitement adjuvant associé
• + Inhibiteur de la DPP-4 (sitagliptine2)
• + ± metformine1
• + Dapagliflozine 10 mg Placebo
• +Nb 223 224
• -Mittlerer Ausgangswert 7.90 7.97
• -Veränderung zum Ausgangswertc -0.45 0.04
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.48* (-0.62; -0.34)
• -Körpergewicht (kg)
• -Mittlerer Ausgangswert 91.02 89.23
• -Veränderung zum Ausgangswertc -2.14 -0.26
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.89* (-2.37; -1.40)
• +Valeur initiale moyenne 7,90 7,97
• +Variation par rapport à la valeur -0,45 0,04
• +initialec
• +Différence par rapport au placeboc -0,48* (-0,62; -0,34)
• +(IC 95%)
• +Poids corporel (kg)
• +Valeur initiale moyenne 91,02 89,23
• +Variation par rapport à la valeur -2,14 -0,26
• +initialec
• +Différence par rapport au placeboc -1,89* (-2,37; -1,40)
• +(IC 95%)
• -1 Metformin ≥1500 mg/Tag
• -2 Sitagliptin 100 mg/Tag
• -a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)
• -b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen
• -c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert
• -* p-Wert <0.0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
• -Tabelle 6: Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin in Kombination mit Insulin (allein oder mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln) in Woche 24 (LOCFa)
• - Parameter Dapagliflozin 10 mg+ Dapagliflozin 5 mg+ Placebo+ Insulin±
• - Insulin± orale blutzucker Insulin± orale blutzuckers orale blutzuckersenkend
• - senkende Arzneimittel2 enkende Arzneimittel2 e Arzneimittel2
• -Nb 194 211 193
• +1 Metformine ≥1500 mg/jour
• +2 Sitagliptine 100 mg/jour
• +a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant intervention de secours, le cas échéant)
• +b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme
• +c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
• +* Valeur p <0,0001 versus placebo + hypoglycémiant oral
• +Tableau 6. Résultats à la semaine 24 (LOCFa) d'une étude contrôlée versus placebo portant sur la dapagliflozine associée à l'insuline (seule ou avec un hypoglycémiant oral)
• + Paramètres Dapagliflozine 10 mg+ Dapagliflozine 5 mg+ Placebo+ insuline±
• + insuline± hypoglycémiants insuline± hypoglycémiants hypoglycémiants
• + oraux2 oraux2 oraux2
• +Nb 194 211 193
• -Mittlerer Ausgangswe 8.58 8.61 8.46
• -rt
• -Veränderung zum -0.90 -0.82 -0.30
• -Ausgangswertc
• -Differenz zu Placebo -0.60* (-0.74; -0.45) -0.52* (-0.66; -0.38)
• -c (95% KI)
• -Körpergewicht (kg)
• -Mittlerer Ausgangswe 94.63 93.20 94.21
• -rt
• -Veränderung zum -1.67 -0.98 0.02
• -Ausgangswertc
• -Differenz zu Placebo -1.68* (-2.19; -1.18) -1.00* (-1.50; -0.50)
• -c (95% KI)
• -Mittlere tägliche
• -Insulin-Dosis (IU)1
• -Mittlerer Ausgangswe 77.96 77.10 73.96
• -rt
• -Veränderung zum -1.16 -0.61 5.08
• -Ausgangswertc
• -Differenz zu Placebo -6.23* (-8.84; -3.63) -5.69* (-8.25; -3.13)
• -c (95% KI)
• +Valeur initiale 8,58 8,61 8,46
• +moyenne
• +Variation par -0,90 -0,82 -0,30
• +rapport à la valeur
• +initialec
• +Différence par -0,60* (-0,74; -0,45) -0,52* (-0,66; -0,38)
• +rapport au placeboc
• +(IC 95%)
• +Poids corporel (kg)
• +Valeur initiale 94,63 93,20 94,21
• +moyenne
• +Variation par -1,67 -0,98 0,02
• +rapport à la valeur
• +initialec
• +Différence par -1,68* (-2,19; -1,18) -1,00* (-1,50; -0,50)
• +rapport au placeboc
• +(IC 95%)
• +Dose quotidienne
• +moyenne d'insuline
• +(UI)1
• +Valeur initiale 77,96 77,10 73,96
• +moyenne
• +Variation par -1,16 -0,61 5,08
• +rapport à la valeur
• +initialec
• +Différence par -6,23* (-8,84; -3,63) -5,69* (-8,25; -3,13)
• +rapport au placeboc
• +(IC 95%)
• -a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (vor oder am Tag der ersten Insulin-Auftitration, falls erforderlich)
• -b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen
• -c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert und Vorhandensein eines oralen blutzuckersenkenden Arzneimittels
• -* p-Wert <0.0001 versus Placebo + Insulin ± orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
• -1 Auftitration des Insulin-Regimes (einschliesslich kurz wirksamen, intermediären und basalen Insulins) war nur erlaubt, wenn Personen vordefinierte FPG-Kriterien erfüllten.
• -2 Fünfzig Prozent der Personen erhielten zum Ausgangszeitpunkt Insulin als Monotherapie; 50% erhielten 1 oder 2 orale blutzuckersenkende Arzneimittel zusätzlich zu Insulin: Von dieser letztgenannten Gruppe erhielten 80% Metformin allein, 12% erhielten eine Therapie mit Metformin plus Sulfonylharnstoff und die Übrigen erhielten andere orale blutzuckersenkende Arzneimittel.
• -Kombination von Dapagliflozin und GLP-1-Rezeptoragonist (GLP-1-RA)
• -Eine 28-wöchige, 3-armige, randomisierte (1:1:1), doppelblinde Studie untersuchte die glukosesenkende Wirkung der Kombination von Dapagliflozin (10 mg einmal täglich) und einem GLP-1-RA (Exenatid Retard 2 mg einmal wöchentlich) und der Monotherapien mit dem GLP-1-RA bzw. Dapagliflozin. Die Studie schloss 694 erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥8.0 und ≤12.0%) unter vorheriger Metformin-Monotherapie (≥1.500 mg/Tag; während der Behandlungsphase unverändert fortgesetzt) ein. Primärer Endpunkt war die Änderung des HbA1c von Studienbeginn bis Woche 28. Die Kombination aus Dapagliflozin und GLP-1-RA war den beiden Monotherapien hinsichtlich der Senkung des HbA1c überlegen (siehe Tabelle 7).
• -Tabelle 7: Glukosesenkende Wirkung von Dapagliflozin in Kombination mit Exenatid Retard, Dapagliflozin und Exenatid Retard in Metformin-behandelten Patienten (28-Wochen Behandlungsphase)
• - Parameter Dapagliflozin 10 mg QD Dapagliflozin 10 mg Exenatid retard 2
• - +Exenatid retard 2 mg QW QD +Placebo QW mg QW +Placebo QD
• -Nc 228 230 227
• +a LOCF: dernière observation reportée pour chaque patient (avant ou le jour de la première augmentation de la dose d'insuline, le cas échéant)
• +b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme
• +c Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale et présence d'un hypoglycémiant oral
• +* Valeur p <0,0001 versus placebo + insuline ± hypoglycémiant oral
• +1 Augmentation de la dose d'insuline (dont insuline à action rapide, à action intermédiaire et basale) autorisée uniquement chez les patients répondant à des critères de glycémie à jeun (GAJ) prédéfinis
• +2 Cinquante pour cent des patients étaient traités par de l'insuline en monothérapie au début de l'étude; 50% prenaient 1 ou 2 hypoglycémiants oraux en plus de l'insuline: dans ce dernier groupe, 80% étaient sous metformine seule, 12% recevaient une thérapie associant de la metformine et une sulfonylurée, et le reste des patients était traité par d'autres hypoglycémiants oraux.
• +Association de la dapagliflozine à un agoniste du récepteur du GLP-1 (GLP-1-RA).
• +Les effets hypoglycémiants de l'association de dapagliflozine (dose quotidienne de 10 mg) à un GLP-1-RA (exénatide à libération prolongée à une dose hebdomadaire de 2 mg) et des monothérapies avec le GLP-1-RA ou la dapagliflozine ont été évalués dans le cadre d'une étude en double aveugle, à 3 bras randomisée (1:1:1), de 28 semaines. 694 patients adultes atteints de diabète de type 2 dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA1c ≥8,0 et ≤12,0%) sous traitement antérieur par la metformine en monothérapie (≥1500 mg/jour; traitement par la metformine poursuivi sans changement pendant la phase de traitement) ont été inclus dans l'étude. Le critère d'évaluation principal était la variation de l'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 28. L'association de la dapagliflozine et du GLP-1-RA était supérieure aux deux monothérapies concernant la baisse de l'HbA1c (voir tableau 7).
• +Tableau 7: Effets hypoglycémiants de la dapagliflozine en association à l'exénatide à libération prolongée, de la dapagliflozine et de l'exénatide à libération prolongée chez des patients traités par la metformine (phase de traitement de 28 semaines)
• + Paramètres Dapagliflozine 10 mg QD + Dapagliflozine 10 Exénatide à libération
• + Exénatide à libération mg QD + placebo QW prolongée 2 mg QW +
• + prolongée 2 mg QW placebo QD
• +Nc 228 230 227
• -Mittlerer Ausgangswert 9.29 9.25 9.26
• -Veränderung zum Ausgangswer -1.98 -1.39 -1.60
• -ta
• -Differenz zu Placebo (95% -0.59* (-0.84, -0.34)
• -KI)
• -Differenz zu Exenatid -0.38§ (-0.63, -0.13)
• -retard QW (95% KI)
• -Anteil Patienten mit 44.7% 19.1% 26.9%
• -Erreichung von HbA1c <7.0%b
• +Valeur initiale moyenne 9,29 9,25 9,26
• +Variation par rapport à -1,98 -1,39 -1,60
• +la valeur initialea
• +Différence par rapport au -0,59* (-0,84, -0,34)
• +placebo (IC 95%)
• +Différence par rapport à -0,38§ (-0,63, -0,13)
• +l'exénatide à libération
• +prolongée QW (IC 95%)
• +Proportion de patients 44,7% 19,1% 26,9%
• +ayant atteint une HbA1c
• +<7,0%b
• -QD = einmal täglich, QW = einmal wöchentlich, N = Anzahl Patienten in der Behandlungsgruppe, KI = Konfidenzintervall.
• -a Modellierung der adjustierten Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (KQ-Mittel) und Behandlungsgruppendifferenz(en) für die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 28 erfolgte mit einem gemischten Modell mit wiederholten Messungen (MMRM; mixed model with repeated measures) unter Berücksichtigung von Behandlung, Region, Stratum HbA1c-Ausgangswert (<9.0% oder ≥9.0%), Woche und Interaktion Behandlung–Woche als feste Faktoren und dem Ausgangswert als Kovariate.
• -b Kategorien abgeleitet aus kontinuierlichen Messungen. Bei allen Patienten mit fehlenden Endpunktdaten Imputation als Nonresponder. Behandlungsvergleich durch Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test, stratifiziert nach HbA1c-Ausgangswert (<9.0% oder ≥9.0%). P-Werte gemäss allgemeiner Assoziationsstatistik.
• -c Patienten, die mindestens einmal die Studienmedikation erhielten und für die mindestens ein post-baseline HbA1c-Messwert vorliegt.
• -* p <0.001.
• -§ p <0.01.
• -Alle p-Werte sind adjustierte p-Werte für Multiplizität.
• -Von den Analysen ausgeschlossen waren Messungen nach Rescue-Therapie und nach vorzeitiger Absetzung der Studienmedikation.
• -Initiale Kombinationstherapie mit Metformin
• -In zwei kontrollierten 3-armigen 24-wöchigen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung mit Metformin XR, Dapagliflozin, Metformin XR plus Dapagliflozin in insgesamt 1'236 Therapie-naiven Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes (HbA1c ≥7.5% und ≤12%) untersucht. Die Metformin XR Dosis war 2000 mg in beiden Studien. Die Dapagliflozin Dosis war 5 mg bzw. 10 mg in der jeweiligen Studie. In allen 3 Behandlungsarmen beider Studien kam es zu einer signifikanten Abnahme des HbA1c; dabei war die Kombinationstherapie (Metformin XR plus Dapagliflozin) in beiden Studien den Monotherapien mit Metformin XR oder Dapagliflozin überlegen (Tabelle 8).
• -Tabelle 8: Ergebnisse zweier kontrollierter Studien mit Dapagliflozin im Rahmen einer initialen Kombinationstherapie mit Metformin XR (24-Wochen Behandlungsphase)
• - Parameter Dapagliflozin + Dapagliflozin + Metformin XR +
• - Metformin XR Placebo Placebo
• -Dapagliflozin 5 mg 10 mg 5 mg 10 mg 5 mg 10 mg
• -Dosierung in Studie
• +QD = dose quotidienne, QW = dose hebdomadaire, N = Nombre de patients dans le groupe de traitement, IC= intervalle de confiance.
• +a La modélisation des moyennes des moindres carrés (moyennes des MC) ajustées et de la(des) différence(s) entre les différents groupes de traitement de la variation à la semaine 28 par rapport à la valeur initiale a été effectuée au moyen d'un modèle mixte à mesures répétées (MMRM; mixed model with repeated measures) en tenant compte des facteurs fixes (traitement, région, strate de valeur initiale de l'HbA1c (<9,0% ou ≥9,0%), semaine et interaction traitement-semaine) et de la covariable (valeur initiale).
• +b Catégories déterminées à partir des mesures continues. Imputation des non-répondeurs pour tous les patients dont les données des critères d'évaluation sont manquantes. Comparaison du traitement au moyen du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), stratification selon la valeur initiale de l'HbA1c (<9,0% oder ≥9,0%). Valeurs p selon la statistique d'association générale.
• +c Patients qui ont reçu au moins une fois le médicament de l'étude et pour lesquels au moins une mesure de l'HbA1c post-valeur initiale est disponible
• +* p <0,001.
• +§ p <0,01.
• +Toutes les valeurs p sont ajustées pour la multiplicité.Les valeurs après l'intervention de secours et après l'arrêt prématuré du médicament de l'étude sont exclues de l'analyse.
• +Traitement associé initial avec la metformine
• +L'efficacité et la sécurité d'un traitement par la metformine XR, la dapagliflozine, la metformine XR plus dapagliflozine ont été évaluées dans le cadre de deux études contrôlées à 3 bras de 24 semaines chez au total 1236 patients naïfs de traitement atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c ≥7,5% et ≤12%). La dose de metformine XR était de 2000 mg dans les deux études. La dose de dapagliflozine était respectivement de 5 mg et de 10 mg dans chacune des études. Une diminution significative de l'HbA1c a été observée dans les trois bras de traitement des deux études. Le traitement associé (metformine XR plus dapagliflozine) était supérieur aux monothérapies par la metformine XR ou la dapagliflozine dans les deux études (Tableau 8).
• +Tableau 8: résultats de deux études contrôlées évaluant la dapagliflozine dans le cadre d'un traitement associé initial avec la metformine XR (phase de traitement de 24 semaines)
• + Paramètres Dapagliflozine Dapagliflozine Metformine XR
• + +metformine XR +placebo +placebo
• +Posologie de dapagli 5 mg 10 mg 5 mg 10 mg 5 mg 10 mg
• +flozine dans l'étude
• -Mittlerer Ausgangswe 9.21 9.10 9.14 9.03 9.14 9.03
• -rt
• -Veränderung ggü. -2.05 -1.98 -1.19 -1.45 -1.35 -1.44
• -Ausgangswert (adjust
• -iertes Mittel‡)
• -Unterschied ggü. -0.86§ (-1.11,-0.62) -0.53§ (-0.74,
• -Dapagliflozin -0.32)
• -(adjustiertes
• -Mittel‡) (95% KI)
• -Unterschied ggü. -0.70§ (-0.94,-0.45) -0.54§ (-0.75, -0.01¶ (-0.22, 0.20)
• -Metformin XR (adjust -0.33)
• -iertes Mittel‡)
• -(95% KI)
• -Anteil Patienten, 52.4% 46.6%# 22.5% 31.7% 34.6% 35.2%
• -die einen HbA1c
• -<7,0% erreichen,
• -adjustiert für den
• -Ausgangswert
• -HbA1c-Veränderung -3.01 -2.59# -1.67 -2.14 -1.82 -2.05
• -ggü. Ausgangswert
• -bei Patienten mit
• -einem HbA1c-Ausgangs
• -wert ≥9% (adjustiert
• -es Mittel‡)
• -Unterschied ggü. -1.34§ (-1.72, -0.45# (-0.81,
• -Dapagliflozin -0.96) -0.09)
• -(adjustiertes
• -Mittel‡) (95% KI)
• -Unterschied ggü. -1.19§ (-1.57, -0.53 (-0.89, -0.18)
• -Metformin XR (adjust -0.82)
• -iertes Mittel‡)
• -(95% KI)
• +Valeur initiale 9,21 9,10 9,14 9,03 9,14 9,03
• +moyenne
• +Variation par -2,05 -1,98 -1,19 -1,45 -1,35 -1,44
• +rapport à la valeur
• +initiale (moyenne
• +ajustée‡)
• +Différence par -0,86§ (-1,11,-0,62) -0,53§ (-0,74,
• +rapport à la dapagli -0,32)
• +flozine (moyenne
• +ajustée‡) (IC 95%)
• +Différence par -0,70§ (-0,94,-0,45) -0,54§ (-0,75, -0,01¶ (-0,22, 0,20)
• +rapport à la metform -0,33)
• +ine XR (moyenne
• +ajustée‡) (IC 95%)
• +Proportion de 52,4% 46,6%# 22,5% 31,7% 34,6% 35,2%
• +patients ayant
• +atteint une HbA1c
• +<7,0% ajustée pour
• +la valeur initiale
• +Variation de l'HbA1c -3,01 -2,59# -1,67 -2,14 -1,82 -2,05
• + par rapport à la
• +valeur initiale
• +chez les patients
• +ayant une valeur
• +initiale de l'HbA1c
• +≥9% (moyenne ajustée
• +‡)
• +Différence par -1,34§ (-1,72, -0,45# (-0,81,
• +rapport à la dapagli -0,96) -0,09)
• +flozine (moyenne
• +ajustée‡) (IC 95%)
• +Différence par -1,19§ (-1,57, -0,53 (-0,89, -0,18)
• +rapport à la metform -0,82)
• +ine XR (moyenne
• +ajustée‡) (IC 95%)
• -* LOCF: last observation carried forward: Der letzte (vor der eventuellen Durchführung einer Rescue-Therapie) vorliegende Wert für jeden Patienten wurde für die Endauswertung herangezogen.
• -† Alle randomisierten Patienten, die während der doppelblinden Kurzzeit-Phase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation eingenommen haben.
• -‡ Für den Ausgangswert adjustierter Kleinstquadratmittelwert.
• -§ p-Wert <0.0001.
• -¶ Nichtunterlegen versus Metformin XR.
• -# p-Wert <0.05.
• -Nüchtern-Plasma-Glucose (fasting plasma glucose, FPG)
• -Die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg als Monotherapie oder als Add-on-Therapie mit entweder Metformin, Glimepirid oder Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Nüchtern-Plasma-Glucose (-1.90 bis -1.18 mmol/l) verglichen mit Placebo (-0.33 bis 0.21 mmol/l). Dieser Effekt wurde in Woche 1 der Behandlung beobachtet und hielt in Studien, die bis Woche 102 fortgeführt wurden, an.
• -Postprandiale Glucose
• -Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie mit Glimepirid führte bis Woche 24 zu einer statistisch signifikanten Reduktion der postprandialen Glucose (2 Stunden nach der Mahlzeit), die bis Woche 48 anhielt.
• -Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) führte bis Woche 24 zu einer Reduktion der postprandialen Glucose (2 Stunden nach der Mahlzeit), die bis Woche 48 anhielt.
• -Blutdruck
• -Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg führte gemäss Analyse der gepoolten Daten von 13 Placebo-kontrollierten Studien in Woche 24 zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3.7 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -1.8 mmHg versus -0.5 mmHg beim systolischen und -0.5 mmHg beim diastolischen Blutdruck in der Placebo-Gruppe. Dieser Effekt blieb bis Woche 104 erhalten. Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, führte die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3.5 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -2.1 mmHg.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Moderate Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 bis <60 ml/min/1.73 m2)
• -In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit von Dapagliflozin an insgesamt 321 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer eGFR von ≥45 bis <60 ml/min/1.73 m2 (d.h. mit moderater Nierenfunktionsstörung entsprechend CKD 3A) sowie einer unter der aktuellen Behandlung unzureichenden Blutzuckereinstellung untersucht. Die Patienten wurden entweder mit 10 mg Dapagliflozin (n=159) oder mit Placebo (n=161) behandelt. Das HbA1c der eingeschlossenen Patienten lag bei Studienbeginn bei durchschnittlich 8.2%. Im Primärendpunkt, der Veränderung des HbA1c gegenüber Baseline, fand sich in Woche 24 für 10 mg Dapagliflozin eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. Die mittlere Veränderung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert betrug unter Dapagliflozin -0.37%, unter Placebo -0.03%, entsprechend einer Therapiedifferenz von -0.34% (95% KI -0.53, -0.15).
• -Das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin entsprach jenem früherer Studien in der Gesamtpopulation von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. In der Dapagliflozin-Gruppe nahm die mittlere eGFR zu Beginn der Behandlung ab (Dapagliflozin: -3.39 ml/min/1.73 m2, Placebo: -0.90 ml/min/1.73 m2) und blieb dann während der anschliessenden 24-wöchigen Behandlungsphase stabil. Drei Wochen nach Absetzen von Dapagliflozin fanden sich keine relevanten Unterschiede mehr in der eGFR zwischen Verum- und Placebo-Gruppe.
• -In eine frühere Studie an insgesamt n=252 Diabetikern waren zusätzlich auch Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und <45 ml/min/1.73 m2 eingeschlossen (durchschnittliche eGFR in dieser Studie 45 ml/min/1.73 m2). In dieser Studie konnte für Dapagliflozin weder für die 5 mg-Dosis noch für die 10 mg-Dosis eine Wirksamkeit gezeigt werden (siehe "Dosierung / Anwendung" ).
• -Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9%
• -Bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9.0% führte die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes in Woche 24 sowohl in der Monotherapie (adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert: -2.04% und 0.19% für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo) als auch in der Add-on-Behandlung mit Metformin (adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert: -1.32% und -0.53% für Dapagliflozin bzw. Placebo).
• -Kardiovaskuläre Outcome Studie (DECLARE)
• -Die Wirkung einer Dapagliflozin-Behandlung auf kardiovaskuläre Ereignisse wurden über einen medianen Beobachtungszeitraum von 4.2 Jahren in einer internationalen, multizentrischen, doppelblinden kardiovaskulären Outcome-Studie (DECLARE) untersucht, in welcher die Patienten mit Typ-2-Diabetes (mittlere Erkrankungsdauer 11.9 Jahre) zusätzlich zur vorbestehenden Therapie randomisiert mit Dapagliflozin (n=8582) oder Placebo (n=8578) behandelt wurden. Die Pharmakotherapie des Diabetes und sonstiger Komorbiditäten konnte während der Studie gemäss "Standard of Care (SoC)" angepasst werden.
• -Der mittlere HbA1c bzw. BMI zu Studienbeginn betrug 8.3% bzw. 32.1 kg/m2. Die Studienpopulation mit einem Durchschnittsalter von 63.9 Jahren bestand zu 59.4% aus Patienten ohne CV Vorerkrankung mit folgenden Risikofaktoren: Alter ≥55 (Männer) bzw. ≥60 Jahre (Frauen) sowie Dyslipidämie, Hypertonie oder Rauchen. Die restlichen 40.6% der Patienten wiesen bereits zu Studienbeginn eine manifeste CV Erkrankung auf. Bei 10.0% der Patienten war eine Herzinsuffizienz anamnestisch belegt. Die mittlere eGFR betrug 85.2 ml/min/1.73 m2 (nur 7.4% der Patienten hatten eine eGFR <60ml/min/1.73 m2), während 30.3% der Patienten eine Albuminurie aufwiesen.
• -Zu Studienbeginn erhielten 82.0% der Patienten Metformin zur Senkung des Blutzuckers; weitere antihyperglykämische Behandlungen schlossen Insulin (40.9%), Sulfonylharnstoffe (42.7%), DPP4-Inhibitoren (16.8%) und GLP-1-Agonisten (4.4%) ein. Zur Behandlung von CV Komorbiditäten erhielten die Patienten ACE-Inhibitoren bzw. Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (81.3%), Statinen (75.0%), Thrombozytenaggregationshemmern (61.1%), Acetylsalicylsäure (55,5%), Betablockern (52.6%), Calciumkanalblockern (34.9%), Thiaziddiuretika (22.0%) und Schleifendiuretika (10.5%).
• -Die Ergebnisse der primären Analyse sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• - Endpunkt Dapagliflozin Placebo (n=8578) HR [95% CI]
• - (n=8582)
• - Patienten mit Ereignisrate (per Patienten mitEreigni Ereignisrate (per
• - Ereignisn (%) 1000 Patientenjahre) sn (%) 1000 Patientenjahre)
• -MACE 756 (8.8) 22.6 803 (9.4) 24.2 0.93 [0.84; 1.03]
• -CV Tod 245 (2.9) 7.0 249 (2.9) 7.1 0.98 [0.82; 1.17]
• -Myokardinfarkt 393 (4.6) 11.7 441 (5.1) 13.2 0.89 [0.77; 1.01]
• -Hirnschlag 235 (2.7) 6.9 231 (2.7) 6.8 1.01 [0.84; 1.21]
• -Herzinsuffizienz- 417 (4.9) 12.2 496 (5.8) 14.7 0.83 [0.73; 0.95]
• -Composite
• -Hospitalisierung 212 (2.5) 6.2 286 (3.3) 8.5 0.73 [0.61; 0.88]
• -aufgrund von Herzins
• -uffizienz
• -CV Tod 245 (2.9) 7.0 249 (2.9) 7.1 0.98 [0.82; 1.17]
• +* LOCF (last observation carried forward): la dernière observation reportée pour chaque patient (avant l'éventuelle mise en place d'une intervention de secours) a été utilisée pour l'évaluation finale
• +† Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme
• +‡ Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale
• +§ valeur p <0,0001.
• +¶ Non infériorité versus metformine XR
• +# valeur p <0,05
• +Glycémie à jeun (fasting plasma glucose, FPG)
• +Le traitement par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg en monothérapie ou en association à la metformine, au glimépiride ou à la sitagliptine (avec ou sans metformine) a entraîné une réduction statistiquement significative de la glycémie à jeun (-1,90 à -1,18 mmol/l) par rapport au placebo (-0,33 à 0,21 mmol/l). Cet effet a été observé à la semaine 1 du traitement et s'est maintenu dans les études prolongées jusqu'à la semaine 102.
• +Glycémie postprandiale
• +Le traitement par dapagliflozine 10 mg en association au glimépiride a entraîné une réduction statistiquement significative de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 24. Cet effet s'est maintenu jusqu'à la semaine 48.
• +Le traitement par dapagliflozine 10 mg en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine) a entraîné une réduction statistiquement significative de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 24. Cet effet s'est maintenu jusqu'à la semaine 48.
• +Pression artérielle
• +Dans une analyse poolée de 13 études contrôlées versus placebo, le traitement par dapagliflozine 10 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,7 mmHg et de la pression artérielle diastolique de -1,8 mmHg par rapport aux valeurs initiales, versus -0,5 mmHg pour la pression systolique et -0,5 mmHg pour la pression diastolique dans le groupe placebo à la semaine 24. Cet effet s'est maintenu jusqu'à la semaine 104. Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, le traitement par dapagliflozine 5 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,5 mmHg par rapport à la valeur initiale et de -2,1 mmHg pour la pression diastolique.
• +Patients atteints d'insuffisance rénale
• +Insuffisance rénale modérée (TFGe ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2)
• +Dans une étude contrôlée contre placebo, randomisée, menée en double aveugle, l'efficacité de la dapagliflozine a été examinée sur un total de 321 patients adultes atteints de diabète de type 2 et présentant un TFGe de ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2 (c.-à-d. présentant un trouble modéré de la fonction rénale correspondant à une IRC 3A) ainsi qu'une stabilisation de la glycémie insuffisante sous le traitement actuel. Les patients ont été traités soit par 10 mg de dapagliflozine (N=159) soit par placebo (N=161). L'HbA1c des patients inclus était au début de l'étude en moyenne de 8,2%. Le critère d'évaluation principal, la variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale, montrait une supériorité statistiquement significative à la semaine 24 pour 10 mg de dapagliflozine par rapport au placebo. La variation moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de -0,37% sous dapagliflozine, de -0,03% sous placebo, correspondant à une différence thérapeutique de -0,34% (IC 95% -0,53, -0,15).
• +Le profil de sécurité de la dapagliflozine correspondait à celui des études antérieures menées dans la population totale de patients atteints de diabète de type 2. Dans le groupe dapagliflozine, le TFGe moyen a diminué au début du traitement (dapagliflozine: -3,39 ml/min/1,73 m2, placebo: -0,90 ml/min/1,73 m2) et est resté stable pendant la phase de traitement ultérieure d'une durée de 24 semaines. Trois semaines après l'arrêt de la dapagliflozine, aucune différence pertinente n'était plus constatée au niveau du TFGe entre le groupe recevant le traitement actif et le groupe placebo.
• +Dans une étude antérieure portant sur un total de N=252 diabétiques, en outre, des patients présentant un TFGe entre 30 et <45 ml/min/1,73 m2 avaient été également inclus (TFGe moyen dans cette étude: 45 ml/min/1,73 m2). Dans cette étude, aucune efficacité n'a pu être mise en évidence ni pour la dose de 5 mg ni pour la dose de 10 mg (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Patients avec une valeur initiale d'Hb1Ac ≥9%
• +Chez des patients avec une valeur initiale d'Hb1Ac ≥9,0%, le traitement en monothérapie par dapagliflozine 10 mg entraînait des baisses statistiquement significatives de l'Hb1Ac à 24 semaines tant en monothérapie (variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale, respectivement: -2,04% et 0,19% pour dapagliflozine 10 mg et le placebo) qu'en traitement adjuvant par la metformine (variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale, respectivement: -1,32% et -0,53% pour dapagliflozine 10 mg et le placebo).
• +Étude sur les issues cardiovasculaires (DECLARE)
• +L'effet d'un traitement par dapagliflozine sur les événements cardiovasculaires a été analysé pendant une période d'observation médiane de 4,2 ans dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, en double aveugle sur les issues cardiovasculaires (DECLARE), au cours de laquelle les patients avec diabète de type 2 (durée moyenne de la maladie de 11,9 ans) ont été randomisés sur dapagliflozine (N=8582) ou placebo (N=8578) en plus de leur traitement existant. La pharmacothérapie du diabète et des autres comorbidités pouvait être ajustée pendant l'étude selon les "Standard of Care (SoC)" .
• +Au début de l'étude, la valeur HbA1c moyenne ou de l'IMC était de 8,3% ou de 32,1 kg/m2. La population d'étude d'un âge moyen de 63,9 ans était composée à 59,4% de patients sans maladie CV établie présentant les facteurs de risque suivants: âge ≥55 (hommes) ou ≥60 ans (femmes) ainsi que dyslipidémie, hypertension ou tabagisme. Les autres 40,6% des patients présentaient déjà une maladie CV manifeste au début de l'étude. L'anamnèse indiquait une insuffisance cardiaque confirmée chez 10,0% des patients. Le TFGe moyen était de 85,2 ml/min/1,73 m2 (seuls 7,4% des patients présentaient un TFGe <60 ml/min/1,73 m2), tandis que 30,3% des patients présentaient une albuminurie.
• +Au début de l'étude, 82,0% des patients recevaient de la metformine pour abaisser leur glycémie ; les autres traitements antihyperglycémiants incluaient l'insuline (40,9%), les sulfonylurées (42,7%), les inhibiteurs de la DPP4 (16,8%) et les agonistes du GLP-1 (4,4%). Pour le traitement des comorbidités CV, les patients recevaient des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (81,3%), des statines (75,0%), des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (61,1%), de l'acide acétylsalicylique (55,5%), des bêtabloquants (52,6%), des bloquants des canaux calciques (34,9%), des diurétiques thiazidiques (22,0%) et des diurétiques de l'anse (10,5%).
• +Les résultats de l'analyse primaire sont résumés dans le tableau 9.
• + Critère d'évaluation Dapagliflozine (N = Placebo (N = 8578) HR [IC à 95%]
• + 8582)
• + Patients avec Taux d'événements Patients avec Taux d'événements
• + événementn (%) (par 1000 patients-a événementn (%) (par 1000 patients-a
• + nnées) nnées)
• +MACE 756 (8,8) 22,6 803 (9,4) 24,2 0,93 [0,84 ; 1,03]
• +Décès CV 245 (2,9) 7,0 249 (2,9) 7,1 0,98 [0,82 ; 1,17]
• +Infarctus du myocard 393 (4,6) 11,7 441 (5,1) 13,2 0,89 [0,77 ; 1,01]
• +e
• +Accident vasculaire 235 (2,7) 6,9 231 (2,7) 6,8 1,01 [0,84 ; 1,21]
• +cérébral
• +Critère composite 417 (4,9) 12,2 496 (5,8) 14,7 0,83 [0,73 ; 0,95]
• +insuffisance cardiaq
• +ue
• +Hospitalisation 212 (2,5) 6,2 286 (3,3) 8,5 0,73 [0,61 ; 0,88]
• +pour insuffisance
• +cardiaque
• +Décès CV 245 (2.9) 7.0 249 (2.9) 7,1 0,98 [0,82 ; 1,17]
• -Pharmakokinetik
• +Pharmacocinétique
• -Dapagliflozin wurde nach oraler Gabe schnell und gut absorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg betrugen die geometrischen Mittel der Cmax- und AUCτ-Werte von Dapagliflozin im steady state 158 ng/ml bzw. 628 ng h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10-mg-Dosis beträgt 78%. Die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringerte die Cmax von Dapagliflozin um bis zu 50% und verlängerte tmax um ca. 1 Stunde, aber die AUC blieb verglichen mit dem Nüchternzustand unverändert. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen.
• +La dapagliflozine était bien et rapidement absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine (Cmax) sont généralement atteintes dans les 2 heures suivant la prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs Cmax et ASCτ à l'état d'équilibre avec une dose quotidienne de 10 mg de dapagliflozine étaient respectivement de 158 ng/ml et 628 ng h/ml. La biodisponibilité orale absolue de la dapagliflozine après administration d'une dose de 10 mg est de 78%. L'administration avec un repas riche en graisses réduisait la valeur Cmax de la dapagliflozine jusqu'à 50% et allongeait la valeur Tmax d'environ 1 heure, sans toutefois modifier l'ASC par rapport à la prise à jeun. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
• -Dapagliflozin wird zu ungefähr 91% an Proteine gebunden. Die Proteinbindung war bei Vorliegen verschiedener Erkrankungen (z.B. Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion) nicht verändert. Das mittlere Verteilungsvolumen von Dapagliflozin im steady state betrug 118 l.
• -Metabolismus
• -Dapagliflozin wird extensiv metabolisiert, wobei hauptsächlich der inaktive Metabolit Dapagliflozin-3-O-glucuronid entsteht. Dapagliflozin-3-O-glucuronid oder andere Metaboliten tragen nicht zur blutzuckersenkenden Wirkung bei. Die Bildung von Dapagliflozin-3-O-glucuronid wird über UGT1A9, ein Enzym, das in Leber und Niere vorkommt, vermittelt. Die CYP-vermittelte Metabolisierung war ein untergeordneter Abbauweg beim Menschen.
• -Elimination
• -Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) im Plasma betrug für Dapagliflozin 12,9 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg an gesunde Probanden. Dapagliflozin und dazugehörige Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden, davon weniger als 2% als unverändertes Dapagliflozin. Nach Verabreichung einer Dosis von 50 mg [14C]-Dapagliflozin wurden 96% wiedergefunden: 75% im Urin und 21% in den Fäzes. Über die Fäzes wurden etwa 15% der Dosis als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Die Dapagliflozin-Exposition erhöhte sich proportional zur Steigerung der Dapagliflozin-Dosis im Bereich von 0.1 bis 500 mg, und die Pharmakokinetik veränderte sich nicht im Laufe der Zeit bei wiederholter täglicher Dosierung über einen Zeitraum bis zu 24 Wochen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Bei Personen mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klassen A und B) waren die mittleren Cmax und AUC-Werte von Dapagliflozin um bis zu 12% bzw. 36% höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen. Diese Unterschiede wurden nicht als klinisch relevant erachtet. Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) waren die mittleren Cmax und AUC-Werte von Dapagliflozin um 40% bzw. 67% höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Im steady state (1x täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32%, 60% bzw. 87% höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.
• -Ältere Patienten
• -Bei Personen bis zu einem Alter von 70 Jahren gibt es keinen klinisch bedeutsamen Anstieg der Exposition, der allein auf dem Alter beruht. Jedoch kann eine erhöhte Exposition aufgrund der altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion erwartet werden. Es gibt keine ausreichenden Daten, um Schlussfolgerungen in Bezug auf die Exposition bei Patienten >70 Jahre zu ziehen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
• -Geschlecht
• -Die mittlere AUCss von Dapagliflozin bei Frauen (n=619) wurde in einem populationspharmakokinetischen Modell mit Daten aus Studien an gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes um etwa 22% höher geschätzt als bei Männern (n=634; 90%-KI: 117%, 124%).
• -Körpergewicht
• -Die Dapagliflozin-Exposition nimmt mit steigendem Gewicht ab. Deshalb haben Patienten mit niedrigem Körpergewicht möglicherweise eine etwas erhöhte Exposition und Patienten mit hohem Körpergewicht eine etwas erniedrigte Exposition. Die Unterschiede in Bezug auf die Exposition wurden allerdings nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Zwischen weissen, schwarzen oder asiatischen Bevölkerungsgruppen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die systemische Exposition.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Mutagenität
• -Dapagliflozin war in Ames-Mutagenitätstests negativ und in einer Reihe von in vitro Klastogenitätstests positiv in der Gegenwart von S9 Aktivierung und bei Konzentrationen ≥100 µg/ml. Dapagliflozin war bezüglich Klastogenität negativ in einer Reihe von in vivo Studien, in welchen die Reparatur des Mikronukleus oder der DNA bei Ratten bei Expositionen in Höhe des >2100-Fachen der klinischen Dosis evaluiert wurde.
• -Karzinogenität
• -In zweijährigen Kanzerogenitätsstudien induzierte Dapagliflozin über alle untersuchten Dosierungen hinweg weder an Ratten noch an Mäusen Tumore.
• -Reproduktionstoxizität
• -Die direkte Gabe von Dapagliflozin an nicht mehr gesäugte Jungratten und die indirekte Exposition am Ende der Trächtigkeit (Zeitspannen entsprechend dem zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester in Bezug auf die menschliche renale Reifung) und Stillzeit sind jeweils mit einer erhöhten Inzidenz und/oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli bei den Nachkommen verbunden.
• -Diese Expositionsphasen fallen in das kritische Fenster der renalen Reifung bei Ratten. Da die funktionelle Reifung der Nieren beim Menschen auch noch während der ersten 2 Lebensjahre stattfindet, könnten die bei juvenilen Ratten verzeichneten, Dapagliflozin-assoziierten renalen pelvischen und tubulären Dilatationen ein mögliches Risiko für die Reifung der Nieren beim Menschen während der ersten 2 Lebensjahre darstellen. Darüber hinaus sprechen die bei abgesetzten juvenilen Ratten nach Exposition während der Laktationsphase beobachteten ungünstigen Effekte auf die Zunahme des Körpergewichts dafür, dass Dapalag in den ersten 2 Lebensjahren nicht angewendet werden darf.
• -In einer Toxizitätsstudie mit Jungtieren, bei der junge Ratten postnatal von Tag 21 bis Tag 90 direkt eine Dapagliflozin-Dosis erhielten, wurde über Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli über alle Dosisbereiche hinweg berichtet; die Welpen-Expositionen bei der niedrigsten getesteten Dosis entsprachen dem ≥15-Fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen. Diese Befunde waren verbunden mit dosisabhängigen Erhöhungen des Nierengewichts und einer makroskopischen Nierenvergrösserung, die über alle Dosen hinweg beobachtet wurden. Die bei Jungtieren beobachteten Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli waren innerhalb der etwa 1-monatigen Genesungsperiode nicht vollständig reversibel.
• -In einer separaten Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung erhielten trächtige Ratten ab Tag 6 der Tragzeit bis Tag 21 nach der Geburt Dosierungen, und die Welpen wurden der Substanz indirekt in utero und während der Stillzeit ausgesetzt. (Es wurde eine Satellitenstudie durchgeführt, um die Dapagliflozin-Expositionen in der Milch und in den Welpen zu bewerten.) Eine erhöhte Inzidenz oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens wurde bei den erwachsenen Nachkommen der behandelten Muttertiere beobachtet, allerdings nur bei der höchsten getesteten Dosis (die damit verbundenen Dapagliflozin-Expositionen bei Muttertier und Welpen betrugen das 1415-Fache bzw. 137-Fache der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Eine zusätzliche Entwicklungstoxizität beschränkte sich auf eine dosisabhängige Gewichtsabnahme der Welpen und wurde nur bei einer Dosis von ≥15 mg/kg/Tag beobachtet (in Verbindung mit Welpen-Expositionen entsprechend dem 29-Fachen der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Eine maternale Toxizität war nur bei der getesteten Höchstdosis evident; sie war auf vorübergehende Reduktionen des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme beschränkt. Der no observed adverse effect level (NOAEL) für Entwicklungstoxizität, die niedrigste getestete Dosis, ist mit einem Vielfachen der maternalen systemischen Exposition verbunden, die etwa dem 19-Fachen der Humanwerte bei der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis entspricht.
• -In zusätzlichen embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurde Dapagliflozin in Intervallen gegeben, die mit den Hauptperioden der Organogenese bei den jeweiligen Spezies zusammenfielen. Über alle getesteten Dosierungen hinweg wurden am Kaninchen weder maternale noch Entwicklungstoxizitäten beobachtet; die getestete Höchstdosis ist mit einem Vielfachen der systemischen Exposition verbunden, die etwa dem 1'191-Fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis entspricht. Bei Ratten war Dapagliflozin weder embryoletal noch teratogen bei Expositionen bis zum 1'441-Fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis.
• -Fertilität
• -Bei männlichen und weiblichen Ratten zeigte Dapagliflozin bei keiner der untersuchten Dosen Auswirkungen auf die Fertilität.
• -Sonstige Hinweise
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Interferenzen des Arzneimittels mit 1,5- anhydroglucitol -Assay
• -Die Überwachung der Glykämie mit 1,5-AG-Assays ist nicht empfohlen, weil bei Patienten, die mit SGLT2 Inhibitoren behandelt werden, 1,5-AG-Messungen unzuverlässig zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle sind. Alternative Methoden sollen zur Aufzeichnung der glykämischen Kontrolle benutzt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung aufbewahren.
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La dapagliflozine est liée à environ 91% aux protéines. La liaison protéique n'a pas été modifiée par la présence de diverses pathologies (p.ex. insuffisance rénale ou hépatique). Le volume moyen de distribution de la dapagliflozine à l'état d'équilibre était de 118 l.
• +Métabolisme
• +La dapagliflozine est largement métabolisée, principalement sous forme de 3-O-glucuronide de dapagliflozine, un métabolite inactif. Le 3-O-glucuronide de dapagliflozine ou les autres métabolites ne contribuent pas l'effet hypoglycémiant. La formation du 3-O-glucuronide de dapagliflozine est médiée par l'UGT1A9, une enzyme présente dans le foie et les reins. Le métabolisme médié par le CYP était considéré comme une voie de dégradation mineure chez l'être humain.
• +Élimination
• +La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t1/2) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après la prise par voie orale d'une dose unique de 10 mg de dapagliflozine chez les sujets sains. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés par excrétion urinaire, avec moins de 2% de dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d'une dose de 50 mg de [14C]dapagliflozine, 96% ont été retrouvés, 75% dans l'urine et 21% dans les selles. Dans les selles, 15% environ de la dose sont éliminés sous forme inchangée.
• +Linéarité/non-linéarité
• +L'exposition à la dapagliflozine augmente proportionnellement à la dose dans une fourchette de 0,1 à 500 mg. Des administrations quotidiennes répétées jusqu'à 24 semaines n'ont pas modifié sa pharmacocinétique dans le temps.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (classe Child-Pugh A et B), les valeurs Cmax et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 12% et 36%, respectivement, à celles des témoins appariés sains. Ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C), les valeurs Cmax et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 40% et 67%, respectivement, à celles des témoins appariés sains.
• +Troubles de la fonction rénale
• +À l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32%, 60% et 87%, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L'impact de l'hémodialyse sur l'exposition à la dapagliflozine n'est pas connu.
• +Patients âgés
• +Aucune augmentation cliniquement significative de l'exposition en fonction de l'âge seul n'a été mise en évidence chez les patients jusqu'à 70 ans. Toutefois, une exposition accrue due à la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge peut être attendue. Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'exposition des patients de plus de 70 ans.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents.
• +Sexe
• +Dans un modèle pharmacocinétique de population se basant sur des données issues d'études réalisées avec des sujets sains et des patients diabétiques, l'ASCee moyenne de la dapagliflozine chez les femmes (N=619) est estimée supérieure de 22% environ à celle des hommes (N=634; CI 90%: 117%, 124%).
• +Poids corporel
• +L'exposition à la dapagliflozine diminue avec l'augmentation du poids. En conséquence, les patients de faible poids peuvent avoir une exposition légèrement augmentée et les patients avec un poids élevé peuvent avoir une exposition légèrement diminuée. Toutefois, les différences d'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
• +Origine ethnique
• +Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les patients d'origine caucasienne, d'origine afro-américaine et d'origine asiatique concernant l'exposition systémique.
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de potentiel carcinogène et de fertilité n'ont révélé aucun risque particulier pour l'être humain.
• +Mutagénicité
• +Pour la dapagliflozine, les résultats étaient négatifs dans les tests de mutagénicité d'Ames et positifs dans une série de tests in vitro de clastogénicité en présence d'activation métabolique (S9 mix) et à des concentrations ≥100 µg/ml. S'agissant de la clastogénicité, la dapagliflozine a donné des résultats négatifs dans une série d'études in vivo, dans lesquelles la réparation du micronoyau ou de l'ADN chez les rats était évaluée lors d'expositions >2100 fois supérieures à la dose clinique.
• +Carcinogénicité
• +La dapagliflozine n'a pas induit de tumeurs chez les souris ou les rats à chacune des doses évaluées lors des études de carcinogénicité d'une durée de deux ans.
• +Toxicité sur la reproduction
• +L'administration directe de dapagliflozine à de jeunes rats sevrés et l'exposition indirecte en fin de gestation (périodes correspondant aux deuxième et troisième trimestres de grossesse en matière de maturation rénale humaine) et pendant l'allaitement sont chacune associées à une incidence et/ou une sévérité accrue des dilatations du bassinet et des tubules rénaux chez la descendance.
• +Ces périodes d'exposition coïncident avec la phase critique de la maturation rénale chez les rats. La maturation fonctionnelle du rein se poursuivant chez l'être humain durant les 2 premières années de vie, les dilatations du bassinet et des tubules rénaux associées à la dapagliflozine et observées chez les jeunes rats pourraient représenter un risque potentiel pour la maturation du rein chez l'être humain au cours des 2 premières années de vie. De plus, les effets défavorables observés sur la prise de poids des jeunes rats sevrés et ayant été exposés pendant l'allaitement sont autant d'arguments parlant en défaveur de l'utilisation de Dapalag durant les 2 premières années de vie.
• +Dans une étude de toxicité juvénile, de jeunes rats ont reçu de la dapagliflozine en administration directe entre le jour postnatal 21 et le jour postnatal 90. Des dilatations du bassinet et des tubules rénaux ont été rapportées pour toutes les doses. L'exposition des petits à la plus faible dose testée était ≥15 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'être humain. Ces résultats étaient associés à une augmentation dose-dépendante du poids des reins et à une hypertrophie macroscopique des reins observée à toutes les doses. Les dilatations rénales pelviennes et tubulaires constatées chez les jeunes animaux n'ont pas été totalement réversibles au cours de la période de récupération d'environ 1 mois.
• +Lors d'une étude distincte du développement pré- et postnatal, des rates ont été traitées à compter du jour 6 de gestation jusqu'au jour postnatal 21. Il en résulte que les petits ont été exposés indirectement in utero et durant l'allaitement. (Une étude satellite a été menée pour évaluer l'exposition à la dapagliflozine dans le lait et chez les petits). Une incidence ou une sévérité accrue des dilatations rénales pelviennes chez les descendants adultes des mères traitées a été observée, mais uniquement à la plus forte dose testée (les expositions correspondantes des mères et des petits à la dapagliflozine étaient, respectivement, 1415 fois et 137 fois supérieures aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez l'être humain). La toxicité additionnelle sur le développement était limitée à une perte de poids dose-dépendante chez les petits et n'a été observée qu'à des doses ≥15 mg/kg/jour (associée à une exposition ≥29 fois supérieure aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez l'être humain). La toxicité maternelle était uniquement évidente à la plus forte dose testée et se limitait à une perte de poids et une baisse de la prise de nourriture temporaires. La dose sans effet nocif observé (no observed adverse effect level, NOAEL) concernant la toxicité sur le développement, autrement dit la plus faible dose testée, était associée à une exposition maternelle systémique environ 19 fois supérieure aux valeurs observées à la dose maximale recommandée chez l'être humain.
• +Lors d'études complémentaires portant sur le développement embryo-fœtal chez les rats et les lapins, la dapagliflozine a été administrée selon des intervalles coïncidant avec les phases principales d'organogénèse de chacune des espèces. Aucune des doses testées n'a induit de toxicité maternelle ou sur le développement chez les lapins. La plus forte dose testée était associée à une exposition systémique environ 1191 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'être humain. Chez les rats, la dapagliflozine ne s'est révélée ni embryolétale ni tératogène à des expositions jusqu'à 1441 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'être humain.
• +Fertilité
• +Aucune des doses testées de dapagliflozine n'a entraîné d'effet sur la fertilité des rats mâles et femelles.
• +Remarques particulières
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Interférences entre le médicament et le test 1,5-anhydroglucitol
• +Il n'est pas conseillé d'utiliser le test 1,5-AG pour surveiller la glycémie des patients traités par des inhibiteurs de SGLT2, car ce traitement peut rendre les mesures du 1,5-AG non fiables pour l'évaluation du contrôle glycémique. Il faut utiliser des méthodes alternatives pour le suivi du contrôle glycémique.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Tenir hors de portée des enfants
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten à 5 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]
• -Filmtabletten à 10 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Lagap SA, 6943, Vezia.
• -Stand der Information
• -April 2024
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés à 5 mg: boîte de 28 et 98 comprimés. [B]
• +Comprimés pelliculés à 10 mg: boîte de 28 et 98 comprimés. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Lagap SA, 6943 Vezia.
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2024