Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J07CA09 (kombinierter Bakterien- und Virenimpfstoff).
Die Diphtherie- und Tetanus-Toxoide werden durch Formaldehyd-Behandlung von gereinigten Corynebacterium diphtheriae- und Clostridium tetani-Toxinen gewonnen. Die azellulären Pertussis-Impfstoffkomponenten werden aus Bordetella pertussis-Kulturen der Phase I extrahiert und gereinigt, gefolgt von irreversibler Detoxifizierung des Pertussis-Toxins durch Glutaraldehyd- und Formaldehyd-Behandlung und einer Formaldehyd-Behandlung des FHA und PRN. Das HBsAg wird aus Kulturen von Hefezellen (Saccharomyces cerevisiae) gewonnen, die die genetische Information zur Bildung des Proteins exprimieren. Das Oberflächenantigen wird in einer Reihe von physikalisch-chemischen Schritten gereinigt. Diphtherie- und Tetanus-Toxoide, die azellulären Pertussis- sowie die Hepatitis B-Komponenten werden an Aluminiumsalze adsorbiert.
Die drei Polioviren werden auf einer kontinuierlichen VERO-Zelllinie kultiviert, gereinigt und mit Formaldehyd inaktiviert.
Die DTPa-HBV-IPV-Komponenten werden in einer Kochsalzlösung suspendiert.
Das Hib-Polysaccharid wird aus Haemophilus influenzae Typ b, Stamm 20'752, gewonnen und - nach Aktivierung mit Cyanbromid und Derivatisierung mit einem Fetthydrazid-Spacer - durch Carbodiimid-Kondensation an Tetanus-Toxoid gebunden. Nach einer Reinigung wird das Konjugat an Aluminiumsalze adsorbiert und mit Laktose als Stabilisator lyophilisiert.
Infanrix hexa (DTPa-HBV-IPV+Hib) erfüllt die WHO-Bestimmungen für die Herstellung von biologischen Produkten, von Diphtherie-, Tetanus-, Pertussis- und Kombinationsimpfstoffen, von mittels rekombinanten DNA-Verfahren hergestellten Hepatitis B-Impfstoffen, von inaktivierten Poliomyelitis-Impfstoffen und von Hib-Konjugat-Impfstoffen.
Wirkungsmechanismus
Nicht zutreffend.
Pharmakodynamik
Immunogenität
Serologische Impfschutzkorrelate wurden für Diphtherie, Tetanus, Polio, Hepatitis B und Hib bestimmt. Für Pertussis existiert kein serologisches Impfschutzkorrelat.
Die Immunogenität von Infanrix hexa wurde in klinischen Studien bei Kindern ab einem Alter von 6 Wochen inkl. Verwendung von Infanrix hexa als aktive Kontrollgruppe zu anderen hexavalenten Impfstoffen untersucht. Der Impfstoff wurde im Rahmen eines 2-Dosen- und 3-Dosen-Grundimmunisierungsschemas, einschliesslich des Impfschemas des Expanded Program on Immunisation der WHO, sowie als Auffrischimpfung untersucht. Die Ergebnisse dieser Studien sind in den Tabellen unten zusammengefasst.
Nach einer Grundimmunisierung mit 3 Dosen hatten mindestens 95,7% der Kinder seroprotektive oder seropositive Antikörperspiegel gegen jedes der Impfstoff-Antigene entwickelt. Nach der Auffrischimpfung (nach der 4. Dosis) entwickelten mindestens 98,4% der Kinder seroprotektive oder seropositive Antikörperspiegel gegen jedes der Impfstoff-Antigene.
Anteil der Kinder mit Antikörpertitern oberhalb des cut-off-Wertes einen Monat nach einer Grundimmunisierung mit 3 Dosen und nach einer Auffrischimpfung mit Infanrix hexa:

N = Anzahl der Kinder
* In einer Subgruppe von Kindern, die bei der Geburt keinen Hepatitis B-Impfstoff erhalten hatten, hatten 77,7% der Kinder Anti-HBs-Titer ≥ 10 mIE/mL.
# Allgemein anerkannter cut-off-Wert, der auf eine Schutzwirkung hinweist.
Nach einer kompletten Impfserie mit Infanrix hexa mit 2 Dosen zur Grundimmunisierung und einer Auffrischimpfung entwickelten mindestens 97,9% der Kinder seroprotektive oder seropositive Antikörperspiegel gegen jedes der Impfstoff-Antigene.
Anteil der Kinder mit Antikörpertitern oberhalb des cut-off-Wertes einen Monat nach einer Grundimmunisierung mit 2 Dosen und einen Monat nach einer Auffrischimpfung mit Infanrix hexa:

N = Anzahl der Kinder
# ELISA mit seroprotektivem cut-off-Wert von 0,1 IU/mL.
^ Mikrometabolischer Inhibitionstest mit seroprotektivem cut-off-Wert von 0,01 IU/mL.
§ Allgemein anerkannter cut-off-Wert, der auf eine Schutzwirkung hinweist.
‡ Vor der Auffrischimpfung hatten 63,1% der Kinder in einer Studie (N=196), 48,08% der Kinder in einer anderen Studie (N=600) mit einem 2-4-12-Monate-Impfschema und 86,3% der Kinder (N=524) mit einem 3-5-11 Monate-Impfschema eine Anti-PRP-Konzentration ≥0,15 µg/mL).
* Nach der Auffrischimpfung hatten 94,4% der Kinder mit einer Impfung im Alter von 2, 4, 12 Monaten bzw. 97,0% der Kinder mit einer Impfung im Alter von 3, 5, 11 Monaten eine Anti-PRP-Konzentration ≥1 µg/mL, was einen Langzeitschutz anzeigt.
Da die Immunantwort auf die Pertussis-Antigene nach Verabreichung von Infanrix hexa und Infanrix DTPa gleich ist, wird erwartet, dass die klinische Schutzwirkung der beiden Impfstoffe gegen Pertussis gleich ist.
Schutzwirkung gegen Pertussis
Den klinischen Schutz der Pertussis-Komponente von Infanrix DTPa gegen eine typische den WHO-Kriterien entsprechende Pertussiserkrankung (≥21 Tage anfallsartiger Husten) nach einer Grundimmunisierung mit 3 Dosen zeigten folgende Studien:

Ergebnisse einer Langzeit-Studie in Schweden zeigen, dass azelluläre Pertussis-Impfstoffe bei Säuglingen wirksam sind, die die Grundimmunisierung mit 3 und 5 Monaten und eine Auffrischimpfung im Alter von ca. 12 Monaten erhalten haben. Allerdings deuten die Daten darauf hin, dass die Schutzwirkung gegen Pertussis im Alter von 7 bis 8 Jahren bei diesem Impfschema (3-5-12 Monate) möglicherweise abnimmt. Dies lässt bei Kindern im Alter von 5 bis 7 Jahren, die vorher nach diesem Impfschema (3-5-12 Monate) geimpft wurden, eine 2. Auffrischimpfung gerechtfertigt erscheinen.
Immunogenität bei Säuglingen und Kleinkindern von Müttern, die während der Schwangerschaft mit dTpa geimpft wurden
Die Immunogenität von Infanrix hexa bei Säuglingen und Kleinkindern von gesunden Müttern, die in der 27. bis 36. Schwangerschaftswoche mit dTpa geimpft wurden, wurde in zwei klinischen Studien untersucht.
Infanrix hexa wurde den Säuglingen gleichzeitig mit einem 13-valenten Pneumokokken-Konjugat-Impfstoff entweder im Rahmen eines 3-Dosen-Grundimmunisierungsschemas im Alter von 2, 4 und 6 Monaten oder 2, 3 und 4 Monaten (n=241) oder im Rahmen eines 2-Dosen-Grundimmunisierungsschemas im Alter von 3 und 5 Monaten oder 2 und 4 Monaten (n=27) verabreicht. Dieselben Säuglinge bzw. Kleinkinder erhielten Infanrix hexa im Alter von 11 bis 18 Monaten als Auffrischimpfung (n=229).
Nach der Grundimmunisierung und nach der Auffrischimpfung zeigten immunologische Daten keine klinisch relevante Beeinträchtigung der Immunantworten von Säuglingen und Kleinkindern auf die Diphtherie-, Tetanus-, Hepatitis B-, inaktivierten Poliovirus-, Haemophilus influenzae Typ b- oder Pneumokokken-Antigene durch die mütterliche Impfung mit dTpa.
Es wurden niedrigere Antikörperkonzentrationen gegen Pertussis-Antigene nach der Grundimmunisierung (PT, FHA und PRN) und nach der Auffrischimpfung (PT, FHA) bei Säuglingen und Kleinkindern von Müttern, die während der Schwangerschaft mit dTpa geimpft wurden, beobachtet. Die Steigerung der Anti-Pertussis-Antikörperkonzentrationen vom Zeitpunkt vor der Auffrischimpfung bis 1 Monat nach der Auffrischimpfung lag bei Säuglingen und Kleinkindern sowohl von Müttern, die mit dTpa geimpft wurden, als auch von Müttern, die mit Placebo geimpft wurden, im gleichen Bereich. Dies zeigt ein wirksames Priming des Immunsystems. In Ermangelung von Korrelaten für den Schutz gegen Pertussis muss die klinische Relevanz dieser Beobachtungen noch vollständig verstanden werden. Aktuelle epidemiologische Daten zur Erkrankung mit Pertussis nach der Durchführung maternaler Immunisierung mit dTpa lassen jedoch keine klinische Relevanz dieser immunologischen Beeinträchtigung erkennen.
Immunogenität bei Frühgeborenen
Die Immunogenität von Infanrix hexa wurde in drei Studien an ca. 300 Frühgeborenen (geboren Ende der 24. bis Ende der 36. Schwangerschaftswoche) bzw. Geburten mit niedrigem Geburtsgewicht nach einer Grundimmunisierung mit 3 Dosen, verabreicht im Alter von 2, 4 und 6 Monaten, untersucht. Die Immunogenität einer Auffrischimpfung im Alter von 18 bis 24 Monaten wurde an ca. 200 Frühgeborenen bzw. Geburten mit niedrigem Geburtsgewicht untersucht.
Einen Monat nach der Grundimmunisierung waren mindestens 98,7% der Probanden serologisch gegen Diphtherie, Tetanus und die Polioviren Typ 1 und 2 geschützt; mindestens 90,9% wiesen seroprotektive Antikörpertiter gegen PRP- und Poliovirus Typ 3-Antigene auf; alle Probanden waren seropositiv für Antikörper gegen FHA und PRN, und 94,9% wiesen eine Seropositivität für Anti-PT-Antikörper auf.
Einen Monat nach der Auffrischimpfung wiesen mindestens 98,2% der Probanden seroprotektive oder seropositive Antikörpertiter gegen die einzelnen Antigene auf, ausgenommen gegen PT (mindestens 96,8%) und Hepatitis B.
Die beiden Studien DTPa-HBV-IPV-070 und DTPa-HBV-IPV-090 untersuchten den Einfluss von Infanrix hexa bei der Grundimmunisierung von Frühgeborenen unter Anwendung eines 3-Dosen-Impfschemas im Alter von 2, 4 und 6 Monaten im Vergleich zu normalgeborenen Säuglingen bzw. von Neugeborenen mit niedrigem bzw. mit hohem Geburtsgewicht. In den nachfolgenden Studien DTPa-HBV-IPV-083 BST:070 und DTPa-HBV-IPV-103 BST:090 wurde die erste Booster-Impfung mit Infanrix hexa (= 4. Dosis) untersucht. Bezüglich Hepatitis B Impfschutz lag auch nach der Booster Dosis eine unvollständige Schutzwirkung bei den anti-HBs ≥100 mIU/mL Respondern vor (im Jahr 2016 angenommener Schutzwert für Hepatitis B Impfstoffe). Dies macht möglicherweise zu späteren Zeitpunkten die Verabreichung von zusätzlichen monovalenten Hepatitis B Impfungen erforderlich. Die folgende Tabelle zeigt die gefundenen Ergebnisse bezüglich anti-HBs Respondern ≥10 mIU/mL, anti-HBs Respondern ≥100 mIU/mL und mittleren geometrischen Antikörperkonzentrationen (GMC).

PreVacc: Antikörpertiter vor Impfung
PD3: Post-Dose 3 (einen Monat nach Grundimmunisierung mit 3 Dosen Infanrix hexa)
PreBST: PreBooster (kurz vor der Auffrischimpfung mit Infanrix hexa im zweiten Lebensjahr)
PostBST: PostBooster (einen Monat nach der Auffrischimpfung mit Infanrix hexa)
In einer Folgestudie ca. 2,5 bis 3 Jahre nach der Auffrischimpfung waren mindestens 95,7% der Kinder noch immer gegen die drei Poliovirus-Typen und PRP geschützt.
Persistenz der Immunantwort
In 5 Studien wurde die Persistenz der Hepatitis B Immunantwort nach der Grundimmunisierung mit Infanrix hexa sowie der Effekt eines monovalenten Boosters mit einem Hepatitis B-Impfstoff (Engerix-B) einige Jahre später untersucht. Die folgende Tabelle zeigt die beobachteten anti-HBs-Antikörper mit dem cut-off Wert ≥10 mIE/mL und ≥100 mIE/mL in Abhängigkeit vom verwendeten Grundimmunisierungsschema mit Infanrix hexa inkl. dem ersten Booster mit Infanrix hexa im 2. Lebensjahr bis zur Verabreichung von Engerix-B. In Fällen mit hoher endemischer oder individueller Hepatitis B Exposition bietet ein anti-HBs-Antikörper ≥100 mIU/mL Schwellenwert einen zuverlässigeren Schutz vor Hepatitis B Infektionen im Vergleich zu niedrigeren anti-HBs-Antikörper Schwellenwerten.
Persistenz der Immunantwort und Antwort auf eine Dosis eines Hepatitis B-Impfstoffs nach Grundimmunisierung und Auffrischimpfung mit Infanrix hexa:

N = Anzahl der Probanden
Es wurden keine Langzeit-Persistenzdaten für Anti-HBV-Antikörper nach der Impfung von Säuglingen und Kleinkindern nach einem Impfschema im Alter von 2, 4 und 12 Monaten ermittelt.
In 2 der 5 Studien wurde auch die Persistenz der Antikörper gegenüber den anderen Impfstoff-Antigenen in Infanrix hexa (D, T, aP, Polio, Hib) bis zur Verabreichung des monovalenten Boosters mit einem Hepatitis B-Impfstoff (Engerix-B) untersucht. Die folgende Tabelle zeigt die beobachteten Antikörper Verläufe in Abhängigkeit vom verwendeten Grundimmunisierungsschema mit Infanrix hexa inkl. dem ersten Booster mit Infanrix hexa im 2. Lebensjahr bis zur Verabreichung von Engerix-B. Es liegen keine Persistenzdaten für Antikörper gegen D, T, Pa, Polio und Hib nach Verabreichung von Infanrix hexa nach einem 2+1-Impfschema vor.
Anteil der Probanden mit Antikörpertitern oberhalb des cut-off-Wertes nach Grundimmunisierung und Auffrischimpfung mit Infanrix hexa:

N = Anzahl der Probanden
Postmarketing-Erfahrungen zur klinischen Wirksamkeit
Die Wirksamkeit der Hib-Komponente von Infanrix hexa wurde in einer ausgedehnten Post-Marketing-Surveillance-Studie in Deutschland untersucht. Über einen Zeitraum von 7 Jahren betrug die Wirksamkeit der Hib-Komponenten von zwei hexavalenten Impfstoffen, von denen einer Infanrix hexa war, 89,6% nach vollständiger Grundimmunisierung und 100% nach vollständiger Grundimmunisierung mit Auffrischimpfung (unabhängig vom für die Grundimmunisierung verwendeten Hib-Impfstoff).
Wurden im Sinne einer konservativen Sensitivitätsanalyse alle Fälle von Haemophilus Infektionen eingeschlossen, inkl. denen, wo eine Typisierung nicht bekannt war oder nicht durchgeführt worden war, so betrug die Schutzwirkung in einer Gruppe, die nur unvollständig geimpfte Personen umfasste, d.h. eine Gruppe, welche die Dosis im 2. Jahr erhielt aber nicht vollständig immunisiert war, 74,7% (95% KI 19,4%-94,6%). Unter dieser Annahme betrug die geschätzte Wirksamkeit des Impfstoffes 89,8% (95% KI 77,1%-95,4%) nach vollständiger Grundimmunisierung und 98,2% (95% KI 87,2%-99,7%) nach vollständiger Grundimmunisierung mit Auffrischimpfung.
Infanrix hexa ist seit 2006 der hauptsächlich verfügbare Impfstoff mit Hib-Komponente in Italien. Der Impfstoff wird im Alter von 3, 5 und 11 Monaten verabreicht, die Durchimpfungsrate liegt bei über 95%. Die Hib-Erkrankung ist weiterhin gut unter Kontrolle, wobei zwischen 2006 und Oktober 2011 jährlich nicht mehr als drei bestätigte Hib-Fälle bei italienischen Kindern unter 5 Jahren gemeldet wurden.
Bei altersunabhängiger Analyse aller Hib-Fälle in Italien wurden maximal 7 Hib-Fälle pro Jahr erfasst. Parallel zum Rückgang der Haemophilus influenzae Typ b Infektionen nehmen die invasiven Infektionen der nicht verkapselten Stämme von Haemophilus influenzae relativ erheblich zu und machen mittlerweile bei europaweiten Untersuchungen 2008/2009 einen Anteil von ca. 68% aus. Eine absolute Zunahme der nicht verkapselten Stämme von Haemophilus influenzae kann zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht robust bestätigt aber auch nicht ausgeschlossen werden.
Klinische Wirksamkeit
Siehe unter «Pharmakodynamik».