Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J07BK02
Pharmakotherapeutische Gruppe: Viraler Impfstoff
Pharmakodynamik
Wirkungsmechanismus
Jeder, der eine VZV-Infektion durchgemacht hat, auch ohne klinische Varizellen-Anamnese, kann an Zoster erkranken. Dies hängt offensichtlich mit der Abnahme der VZV-spezifischen Immunität zusammen. ZOSTAVAX frischt nachweislich die VZV-spezifische Immunität auf, von der man annimmt, dass sie zu einem Schutz gegen Zoster und dessen Komplikationen führt (siehe auch Abschnitt Immunogenität).
Untersuchung der klinischen Wirksamkeit von ZOSTAVAX
Studie zur Prävention von Zoster (Shingles Prevention Study, SPS) bei Patienten im Alter von 60 Jahren oder mehr
Verglichen mit der Placebo-Gruppe reduzierte sich das Risiko für eine Zoster-Erkrankungen und postherpetischen Neuralgie (PHN) in der ZOSTAVAX-Gruppe signifikant. Darüber hinaus reduzierte ZOSTAVAX signifikant den Zoster-Schmerz gemessen mittels der Herpes Zoster (HZ)-Schmerz-Skala zur Ausprägung der Beschwerden (Burden of Illness (BOI), (Ergebnisse und Definition siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Wirksamkeit von ZOSTAVAX im Vergleich zu Placebo in der SPS Studie

* Wirksamkeit des Impfstoffes = relativer Rückgang des Endpunkts in der ZOSTAVAX-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe
** Klinisch signifikanter Zoster-Schmerz, der 90 Tage nach Ausbruch des Exanthems oder länger persistiert oder neu aufgetreten ist
*** Die HZ-Schmerz-BOI-Skala ist ein zusammengesetzter Score und umfasst Inzidenz, Schwere und Dauer von akutem und chronischem Zoster-Schmerz über einen Beobachtungszeitraum von 6 Monaten
In der Placebo-kontrollierten, doppelblinden klinischen Studie zur Prävention von Zoster (Shingles Prevention Study – SPS) mit ZOSTAVAX wurden 38'546 Probanden ab einem Alter von 60 Jahren in zwei Gruppen randomisiert: die eine Gruppe erhielt eine Dosis ZOSTAVAX (n=19'270), die andere Gruppe Placebo (n=19'276).
ZOSTAVAX verringerte im Vergleich zu Placebo die Inzidenz des Zoster signifikant (315 Fälle [5,4/1'000 Personen-Jahre] versus 642 Fälle [11,1/1'000 Personen-Jahre], p<0.001). Die Schutzwirkung von ZOSTAVAX gegen Zoster betrug 51% (95% KI: [44 bis 58%]). ZOSTAVAX reduzierte die Inzidenz des Zoster um 64% (95% KI: [56 bis 71%]) bei Probanden zwischen 60 und 69 Jahren und um 38% (95% KI: [25 bis 48%]) bei Probanden ≥70 Jahren.
In der SPS nahm Zoster in allen Dermatomen ab. Zoster ophthalmicus trat bei 35 Probanden der ZOSTAVAX-Gruppe und bei 69 Probanden der Placebo-Gruppe auf. Sehstörungen traten in der ZOSTAVAX-Gruppe bei 2 Probanden und bei 9 Probanden der Placebo-Gruppe auf.
ZOSTAVAX verringerte im Vergleich zu Placebo die Inzidenz der PHN 27 Fälle ([0,5/1'000 Personen-Jahre] versus 80 Fälle [1,4/1'000 Personen-Jahre], p <0,001). In dieser Studie wurde PHN definiert als klinisch signifikanter Zoster-Schmerz, der 90 Tage nach Ausbruch des Exanthems oder länger persistiert oder neu aufgetreten ist. Die Schutzwirkung von ZOSTAVAX gegen PHN betrug 67% (95% KI: [48 bis 79%]). Bezogen nur auf Probanden, die an Zoster erkrankten, war das Risiko, anschliessend eine PHN zu entwickeln, geringer. In der Impfstoff-Gruppe betrug das Risiko, eine PHN nach Zoster zu entwickeln, 9% (27/315), in der Placebo-Gruppe 13% (80/642). Dieser Effekt war noch ausgeprägter in der Gruppe der älteren Probanden (≥70 Jahre). Hier reduzierte sich das Risiko einer PHN nach Zoster auf 10% in der Impfstoff-Gruppe gegenüber 19% in der Placebo-Gruppe. ZOSTAVAX verringerte im Vergleich zu Placebo den HZ-Schmerz-BOI-Score um etwa 61% (95% KI: [51 bis 69%]). In der Gruppe der jüngeren Probanden (60 bis 69 Jahre) zeigte ZOSTAVAX einen ausgeprägteren Effekt mit einer Wirksamkeit bezüglich des HZ-Schmerz-BOI-Score von 66% im Vergleich zu 55% bei Patienten ≥70 Jahren. Allerdings war dieser Unterschied statistisch nicht signifikant (p = 0,266).
Prävention von Herpes Zoster mit schwerem Schmerz in der gesamten Studienpopulation
ZOSTAVAX verringerte im Vergleich zu Placebo die Inzidenz von Zoster mit schwerem und lang anhaltendem Schmerz (kombinierter Schmerz-Score (definiert als Produkt aus Schwere und Dauer) >600) um 73% (95% KI: [46 bis 87%]), (11 bzw. 40 Fälle).
Verringerung von Zoster-Schmerz (gemessen mittels kombiniertem Schmerz-Score) bei Probanden der ZOSTAVAX-Gruppe, die Zoster entwickelten
Hinsichtlich des akuten Schmerzes (Schmerzdauer zwischen 0 und 30 Tagen) gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Impfstoff-Gruppe und der Placebo-Gruppe. Der HZ kombinierte Schmerz-Score (definiert als Produkt aus Schwere und Dauer) betrug 89% (95% KI: [82 bis 97%]) in der Impfstoff-Gruppe gegenüber 92% (95% KI: [87 bis 97%]) in der Placebo-Gruppe. Die Anwendung von Analgetika war in beiden Studien-Gruppen ähnlich.
Bei mit ZOSTAVAX Geimpften, die eine PHN entwickelten, verringerte ZOSTAVAX im Vergleich zu Placebo den (chronischen) PHN-Schmerz signifikant. Im Zeitraum von 90 Tagen nach Ausbruch des Exanthems bis zum Ende des Beobachtungszeitraums verringerte sich der kombinierte Schmerz-Score um 57% (durchschnittlicher Score für ZOSTAVAX: 347; durchschnittlicher Score für Placebo: 805; p=0,016).
Bei mit ZOSTAVAX Geimpften, die an Zoster erkrankten, reduzierte ZOSTAVAX im Vergleich zu Placebo insgesamt den akuten und chronischen Zoster-Schmerz signifikant. Im Beobachtungszeitraum von 6 Monaten (für den akuten und chronischen Schmerz) verringerte sich der kombinierte Schmerz-Score um 22% (p = 0,008) und das Risiko, an Herpes Zoster mit schwerem und lang anhaltendem Schmerz zu erkranken, um 52% (95% KI: [7 bis 74%]), (von 6,2% auf 3,5%), (kombinierter Schmerz-Score >600).
Kurzzeit Persistenz Sub-Studie (Short-term Persistence Substudy, STPS)
Im Rahmen der SPS (>60 Jahre) wurde eine Kurzzeit Persistenz Sub-Studie (STPS) initiiert, um zusätzliche Informationen zur Persistenz der Wirksamkeit der Impfung, und um eine Untergruppe für die Langzeit Persistenz Substudie (LTPS) zu gewinnen. 7'320 Teilnehmer der ZOSTAVAX Gruppe und 6'950 der Placebo Gruppe wurden in die STPS eingeschlossen. Das Durchschnittsalter bei Einschluss in die STPS betrug 73.3 Jahre. Teilnehmer der Placebo Gruppe hatten die Möglichkeit, während der STPS ZOSTAVAX zu erhalten. Zu diesem Zeitpunkt galt ihre Teilnahme an der STPS als beendet.
Die Analysen zur Wirksamkeit in der STPS basieren aus telefonisch erhobenen Daten, die hauptsächlich die 4 bis 7 Jahre nach der Impfung im Rahmen der SPS Studie gesammelt wurden. Der Median der Follow Up Dauer in der STPS betrug 1.2 Jahre (die Dauer bewegte sich zwischen 1 Tag und 2.2 Jahren). Während der STPS wurden 84 evaluierbare HZ Fälle [8,4/1000 Personenjahre] in der ZOSTAVAX Gruppe und 95 evaluierbare HZ Fälle [14,0/1000 Personenjahre] in der Placebo Gruppe registriert. Von diesen 84 Personen mit Herpes zoster nach Impfung mit Zostavax entwickelten 7 Personen [0,7/1000 Personenjahre] eine postzosterische Neuralgie. Von den 95 Personen mit Herpes zoster in der Placebo Gruppe entwickelten 12 Personen eine postzosterische Neuralgie. Die geschätzte Impfwirksamkeit während der STPS Follow Up Periode betrug 39,6% (95% KI: [18,2 bis 55,5%]) für die HZ Inzidenz, 60,1% (95% KI: [-9,8 bis 86,7%]) für die PHN Inzidenz und 50,1% (95% KI: [14,1 bis 71,0%]) für HZ BOI.
Langzeit Persistenz Sub-studie (Long-term Persitence Substudy, LTPS)
Nach Abschluss der STPS wurde in der Langzeit Persistenz Sub-studie (LTPS) mit der gleichen telefonbasierten Methode die Dauer des Impfschutzes gegen HZ, PHN und HZ BOI bei insgesamt 6'867 mit ZOSTAVAX geimpften Teilnehmern untersucht. Das Durchschnittsalter bei Einschluss in die LTPS betrug 74.5 Jahre. Im Rahmen der LTPS gab es keine Placebo Kontrollgruppe, da die Teilnehmer der Placebo Gruppe nach Abschluss der STPS mit ZOSTAVAX geimpft werden konnten. Um die Wirksamkeit abzuschätzen, wurden Daten von vorhergehenden Placebo Empfängern als Vergleich verwendet.
Die Analysen zur Wirksamkeit in der LTPS basieren hauptsächlich auf Daten, die 7 bis 10 Jahre nach der Impfung im Rahmen der SP Studie gesammelt wurden. Der Median der Follow Up Dauer in der LTPS betrug 3,9 Jahre (die Dauer bewegte sich zwischen 1 Woche und 4,75 Jahren). Während der LTPS wurden 263 evaluierbare HZ Fälle bei 261 Patienten [10,3/1000 Personenjahre] registriert. Von diesen 261 Patienten mit Herpes zoster entwickelten 32 Patienten eine postzosterische Neuralgie. Die geschätzte Impfwirksamkeit während der LTPS Follow Up Periode betrug 21,1% (95% KI: [10,9 bis 30,4%]) für die HZ Inzidenz, 35,4% (95% KI: [8,8 bis 55,8%]) für die PHN Inzidenz und 37,3% (95% KI: [26,7 bis 46,4%]) für HZ BOI.
Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von ZOSTAVAX bei Probanden im Alter von 50-59 Jahren (Protocol 022)
In die Studie Protocol 022 wurden 22396 Personen im Alter zwischen 50 und 59 Jahren eingeschlossen. Es handelte sich um eine randomisierte, doppel-blinde, Placebo kontrollierte Studie, in der die Teilnehmer eine einmalige Dosis ZOSTAVAX (n=11184) oder Placebo (n=11212) erhielten und während einer Dauer von 0 bis 2 Jahren (Median 1,3 Jahre) auf die Entwicklung eines Zosters untersucht wurden. Alle vermuteten Zoster Fälle wurden von einem klinischen Evaluationskomitee beurteilt. Die abschliessende Bestätigung der Zoster Fälle wurde mittels PCR [86%] vorgenommen, oder, bei fehlender Virusdetektion, durch das klinische Evaluationskomitee [14%].
ZOSTAVAX erniedrigte die Inzidenz von Zoster gegenüber Placebo signifikant (30 Fälle [2,0/1000 Personenjahre] vs. 99 Fälle [6,6/1000 Personenjahre]; p<0,001). Die Schutzwirkung von ZOSTAVAX gegen Zoster betrug 69,8% (95% KI: [54,1 bis 80,6%]). Kein Proband in der Studie Protocol 022 entwickelte eine postzosterische Neuralgie (weder nach Zostavax noch nach Placebo).
Immunogenität von ZOSTAVAX
In der Shingles Prevention Study (SPS) wurde die Immunantwort auf die Impfung in einer Untergruppe der eingeschlossenen Probanden untersucht (n=1'395). ZOSTAVAX induzierte im Vergleich zu Placebo eine höhere VZV-spezifische Immunantwort 6 Wochen nach Impfung. Sowohl der VZV-Antikörper-Titer als auch die T-Zell-Aktivität nahmen zu. Die VZV-Antikörper-Titer wurden mit dem gpElisa gemessen (glycoproteinenzyme-linked immunosorbent assay; 1,7-facher Anstieg, Geometric Mean Titers [GMT] von 479 im Vergleich zu 288 gpELISA Einheiten/ml, p<0,001). Die T-Zell-Aktivität wurde mit dem VZV-IFN-γ-ELISPOT gemessen (Interferon-gamma enzyme-linked immunospot assay; 2,2-facher Anstieg (nach 36 Monaten), Geometric Mean Count [GMC] von 70 vs. 32 Spot-bildende Zellen pro Million peripherer Monozyten [SFC/106PBMCs], p <0,001).
Eine integrierte Analyse von zwei klinischen Studien, mit welcher die Immunantwort von ZOSTAVAX vier Wochen nach Impfung ausgewertet wurde, ergab eine vergleichbare Immunantwort bei Studienteilnehmern zwischen 50 und 59 Jahren (n=389) bei Gegenüberstellung der Werte der Studienteilnehmer im Alter von mindestens 60 Jahren (n=731) (Geometric Mean Titers [GMT] von 668 im Vergleich zu 614 gpELISA Einheiten/ml).
Die mittels gpELISA gemessene Immunantwort (Geometric mean Foldrise) nach Impfung war 2,6-fach (95% KI: [2,4 – 2,9]) höher bei Studienteilnehmern zwischen 50 und 59 Jahren und 2,3-fach (95% KI: [2,1 - 2,4]) höher bei Studienteilnehmern im Alter von mindestens 60 Jahren.
Im Rahmen von der Studie Protocol 022 wurde in einer zufälligen Subkohortegruppe (10% aller Teilnehmer) die Immunantwort untersucht (n=1'136 für ZOSTAVAX und n=1'133 für Placebo). 6 Wochen nach der Impfung rief ZOSTAVAX eine höhere VZV-spezifische Immunantwort hervor verglichen mit Placebo. Ein Anstieg der VZV Antikörper konnte mittels gpELISA (glycoprotein enzyme-linked immunosorbent assay) gezeigt werden (2,3-facher Unterschied (95% KI [2,2, 2,4], Geometrischer Durchschnittstiter von 664 gegen 288 gpELISA Einheiten/ml, p <0,001). In der Studie Protocol 022 wurden auch gpELISA Messungen bei Probanden gemacht, die trotz Impfung mit Zostavax einen Herpes zoster entwickelt hatten. Die Probanden mit Herpes zoster nach Impfung mit Zostavax zeigten mit 454,1 GMT niedrigere Werte als Probanden ohne Herpes zoster nach Impfung mit Zostavax mit 659,3 GMT. Eine klinische vor der Herpes zoster Infektion schützende Schwelle konnte für die gpELISA Antikörpermessung nicht ermittelt werden.
Immunogenität nach gleichzeitiger Gabe von Impfstoffen gegen Influenza oder Pneumokokken
In einer doppelblinden kontrollierten klinischen Studie unter Einschluss von 762 Erwachsenen im Alter von mindestens 50 Jahren wurde nach Randomisierung die eine Gruppe mit ZOSTAVAX und inaktivierten saisonalen Grippeimpfstoff gleichzeitig geimpft (n=382) bzw. erhielt in der anderen Gruppe ausschliesslich ZOSTAVAX (n=380). Die Immunantwort auf beide Impfstoffe war 4 Wochen nach Impfung in beiden Gruppen vergleichbar.
In einer doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie erhielten 473 Erwachsene ab 60 Jahren randomisiert eine Dosis ZOSTAVAX, entweder gleichzeitig (N = 237) oder nicht gleichzeitig mit einem 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (N = 236). Die VZV-Antikörperkonzentration nach gleichzeitiger Verabreichung, gemessen 4 Wochen nach der Impfung, entsprach nicht der VZV-Antikörperkonzentration nach nicht gleichzeitiger Verabreichung (GMTs von 338 im Vergleich zu 484 gpELISA Einheiten/ml; GMT-Quotient = 0,70 (95% KI: [0,61; 0,80])). Die VZV-Antikörperkonzentration, gemessen 4 Wochen nach der Impfung, stieg um das 1,9-Fache nach gleichzeitiger Verabreichung (95% KI: [1,7; 2,1]; sie entsprach somit dem vordefinierten Akzeptanzkriterium) und im Vergleich um das 3,1-Fache nach nicht gleichzeitiger Verabreichung (95% KI: [2,8; 3,5]). Die GMTs für die Antigene des 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffs waren in beiden Gruppen ähnlich. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Sicherheitsprofilen nach gleichzeitiger und nach nicht gleichzeitiger Verabreichung von ZOSTAVAX und dem 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff. Allerdings traten Kopfschmerzen und durch den Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff bedingtes Erythem und Schwellung an der Injektionsstelle nach gleichzeitiger Verabreichung häufiger auf. Wegen der negativen Interferenz auf die VZV Immunantwort sollte zwischen der Verabreichung von ZOSTAVAX und dem 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff eine mindestens vierwöchige Pause eingehalten werden.
Immunogenität bei Personen mit Herpes zoster in der Anamnese
In einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten klinischen Studie zur Immunogenität und Sicherheit von ZOSTAVAX (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») wurde ZOSTAVAX 100 Probanden ab 50 Jahren mit Herpes zoster in der Anamnese verabreicht. ZOSTAVAX induzierte, im Vergleich zu Placebo, eine signifikant höhere VZV-spezifische Immunantwort, gemessen durch gpELISA 4 Wochen nach der Impfung (2,1-fache Differenz (95% KI: [1,5 bis 2,9]), p <0,001), mit GMTs von 812 gpELISA Einheiten/ml in der ZOSTAVAX-Gruppe und 393 gpELISA Einheiten/ml in der Placebo-Gruppe. Die VZV-Antikörperantworten waren bei Probanden zwischen 50 und 59 Jahren ähnlich wie bei Probanden ≥60 Jahre.
Immunogenität bei Personen mit niedrig dosierter Langzeit-/Erhaltungs- systemischer Corticosteroidbehandlung (5-10 mg Prednisonäquivalent)
In einer randomisierten, doppel-blinden, Placebo kontrollierten klinischen Studie (Protocol 017) wurde ZOSTAVAX 206 Personen im Alter von 60 Jahren oder mehr verabreicht, die eine systemische Langzeit-/Erhaltungs- Corticosteroidbehandlung mit einer Tagesdosis äquivalent zu 5 bis 20 mg Prednison erhielten. 12,1% dieser Zostavax Probanden erhielten eine Dosis von 10-20 mg Prednisonäquivalent während 87,9% der Probanden eine Dosis von 5-10 mg Prednisonäquivalent erhielten. Die Gruppe mit 10-20 mg Prednisonäquivalent ist für robuste Aussagen nicht genügend. Die Corticosteroidbehandlung musste mindestens 2 Wochen vor Studieneinschluss und 6 Wochen oder mehr nach der Impfung aufrechterhalten werden um das Immunogenitäts- und Sicherheitsprofil von ZOSTAVAX untersuchen zu können. Verglichen mit Placebo induzierte ZOSTAVAX 6 Wochen nach der Impfung einen höheren VZV-spezifischen geometrischen Antikörper Durchschnittstiter (531,1 vs. 224,3 gpELISA Einheiten/ml). Das geometrischen Mittel der Immunantwort nach der Impfung in der ZOSTAVAX Gruppe war um das 2,3-Fache erhöht (95% KI: [2,0 bis 2,7]), in der Placebogruppe um das 1,1-Fache (95% KI: [1,0 bis 1,2]), gemessen mit gpELISA.
Wiederimpfung
Ob und wann eine Wiederimpfung mit ZOSTAVAX erforderlich ist, ist derzeit noch nicht bekannt. In einer Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie erhielten 98 Erwachsene ab einem Alter von 60 Jahren 42 Tage nach der ersten Dosis eine zweite Dosis ZOSTAVAX; der Impfstoff wurde generell gut vertragen. Nach Gabe der zweiten Dosis ZOSTAVAX war die Häufigkeit von impfstoffbezogenen Nebenwirkungen generell ähnlich wie nach Gabe der ersten Dosis.
Patienten mit Immundefizienz
Patienten mit Immundefizienz wurden in die Studien nicht eingeschlossen.