Unerwünschte Wirkungen

Die allgemeine Verträglichkeit von ZOSTAVAX wurde in klinischen Studien mit mehr als 32000 Erwachsenen, die mit Zostavax geimpft wurden, geprüft.
In der grössten Studie, der Shingles Prevention Study (SPS) erhielten 38'546 Probanden entweder eine Dosis ZOSTAVAX (n=19'270) oder Placebo (n=19'276). Das Nebenwirkungsprofil des Impfstoffes wurde während der gesamten Studiendauer überwacht. Im Verlauf der Studie wurde über zwei Impfstoff-bezogene schwerwiegende Nebenwirkungen nach Gabe von ZOSTAVAX (exazerbiertes Asthma und Polymyalgia rheumatica) und drei schwerwiegende Nebenwirkungen nach Gabe von Placebo (Goodpasture-Syndrom, anaphylaktische Reaktion und Polymyalgia rheumatica) berichtet.
Zur Ermittlung von Nebenwirkungen wurden an Probanden einer Untergruppe der SPS (n=3'345 erhielten ZOSTAVAX, n=3'271 erhielten Placebo) Dokumentationsbögen zur Erfassung von Nebenwirkungen ausgehändigt. Zusätzlich zur routinemässig während der gesamten Studiendauer durchgeführten Überwachung sollten auf diesen Bögen Nebenwirkungen erfasst werden, die zwischen Tag 1 und Tag 42 nach der Impfung auftraten.
Über folgende lokale und systemische Nebenwirkungen nach Gabe des Impfstoffes wurde von den Teilnehmern der ZOSTAVAX-Gruppe signifikant häufiger berichtet als von den Teilnehmern der Placebo-Gruppe. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren leichter Natur. Einige dieser Nebenwirkungen wurden gezielt abgefragt (Innerhalb der ersten 5 Tage nach der Impfung); diese sind mit einem * gekennzeichnet.
[Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle]
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr selten: Varizellen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Schmerzen in der Extremität.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Erythem an der Injektionsstelle* (35,7%), Schmerz/Druckempfindlichkeit an der Injektionsstelle* (34,5%), Schwellung an der Injektionsstelle* (26,2%), Pruritus* an der Injektionsstelle (10,3%).
Häufig: Injektionsstelle: Hämatom, Überwärmung, Verhärtung.
Insgesamt war die Inzidenz von gemeldeten Beschwerden an der Injektionsstelle bei Probanden, die mit ZOSTAVAX geimpft wurden, signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (ZOSTAVAX: 48%, Placebo: 17%).
Die übrigen Teilnehmer der SPS wurden routinemässig überwacht, erhielten aber keine zusätzlichen Dokumentationsbögen. Im Allgemeinen berichteten diese Probanden über ähnliche Beschwerden wie die Probanden der Untergruppen zur Erfassung von Nebenwirkungen.
Die Probanden der SPS wurden über einen Zeitraum von 42 Tagen nach der Impfung beobachtet; in dieser Zeit wurden wenige Fälle eines Zoster-artigen Exanthems berichtet (17 in der ZOSTAVAX-Gruppe, 36 in der Placebo-Gruppe, p=0,009). Von diesen insgesamt 53 Fällen mit Zoster-artigem Exanthem standen 41 für eine PCR-Untersuchung geeignete Proben zur Verfügung. VZV-Wildtyp konnte in 25 dieser Proben nachgewiesen werden (in 5 Proben aus der ZOSTAVAX-Gruppe, in 20 Proben aus der Placebo-Gruppe). Der VZV-Stamm Oka/Merck wurde in keiner der untersuchten Proben nachgewiesen.
Auch die Anzahl von Varizellen-artigem Ausschlag innerhalb von 42 Tagen nach Impfung war bei den Probanden der SPS gering (n=59). 10 für PCR-Untersuchungen geeignete Proben standen zur Verfügung. VZV wurde in keiner dieser Proben nachgewiesen.
Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von ZOSTAVAX bei Probanden im Alter von 50-59 Jahren (Protocol 022)
In der ZOSTAVAX Efficacy and Safety Studie (Protocol 022) erhielten Probanden im Alter von 50 bis 59 Jahren entweder ZOSTAVAX (n=11'184) oder Placebo (n=11'212). Das Nebenwirkungsprofil des Impfstoffes wurde während der gesamten Studiendauer überwacht. Im Verlauf der Studie wurde über eine Impfstoff-bezogene schwerwiegende Nebenwirkung nach Gabe von ZOSTAVAX (anaphylaktische Reaktion) berichtet.
Zur Ermittlung von Nebenwirkungen wurden an alle Probanden Dokumentationsbögen zur Erfassung von Nebenwirkungen ausgehändigt. Zusätzlich zur routinemässig während der gesamten Studiendauer durchgeführten Überwachung sollten auf diesen Bögen Nebenwirkungen erfasst werden, die zwischen Tag 1 und Tag 42 nach der Impfung auftraten.
Insgesamt war die Inzidenz von gemeldeten Beschwerden an der Injektionsstelle bei Probanden, die mit ZOSTAVAX geimpft wurden, signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (ZOSTAVAX: 63,9%, Placebo: 14,4%). Die meisten dieser Nebenwirkungen waren leichter Natur. Nebenwirkungen, die gemäss Beurteilung durch die Prüfärzte kausal mit der Verabreichung im Zusammenhang standen, wurden bei 65,0% der Probanden nach Zostavax und bei 17,9% der Probanden nach Placebo erfasst.
Die Probanden der Studie (Protocol 022) wurden über einen Zeitraum von 42 Tagen nach der Impfung beobachtet; in dieser Zeit wurden 34 Fälle eines Zoster-artigen Exanthems berichtet (19 in der ZOSTAVAX-Gruppe, 15 in der Placebo-Gruppe). Von diesen 34 Fällen mit Zoster-artigen Exanthem standen 24 für eine PCR-Untersuchung geeignete Proben zur Verfügung. VZV-Wildtyp konnte in 10 dieser Proben nachgewiesen werden (in 3 Proben aus der ZOSTAVAX-Gruppe, in 7 Proben aus der Placebo-Gruppe). Der VZV-Stamm Oka/Merck wurde in keiner der untersuchten Proben nachgewiesen.
Varizellen-artiger Ausschlag innerhalb von 42 Tagen nach Impfung trat bei 124 Probanden der Studie (Protocol 022) auf (69 in der ZOSTAVAX-Gruppe, 55 in der Placebo-Gruppe). 23 für PCR-Untersuchungen geeignete Proben standen zur Verfügung. VZV wurde in einer Probe eines Probanden der ZOSTAVAX-Gruppe nachgewiesen. Es konnte nicht bestimmt werden, ob es sich dabei um den Wildtyp oder den Oka/Merck Stamm handelte. Der Nachweis von Herpes simplex Viren gelang bei 21 Probanden in der Zostavax Gruppe und bei 15 Probanden in der Placebo Gruppe.
Andere klinische Studien
In anderen klinischen Studien, die im Rahmen der Zulassung der ursprünglich tiefgekühlten Formulierung von Zostavax durchgeführt wurden, wurde innerhalb von 42 Tagen nach Impfung sowohl in der Zostavax als auch in der Placebogruppe nur über wenige Fälle eines zoster- und varizellen-artigen Exanthems, das nicht an der Injektionsstelle auftrat, berichtet. Insgesamt wurden 17 Fälle des zoster- und varizellen-artigen Exanthems, das nicht an der Injektionsstelle auftrat, berichtet.
10 für PCR-Untersuchungen geeignete Proben standen zur Verfügung. Der Stamm Oka/Merck wurde durch PCR-Untersuchung in nur zwei der aus den Läsionen von Probanden mit einem Varizellen-artigen Exanthem (Beginn an Tag 8 und 17) entnommenen Proben nachgewiesen.
In weiteren klinischen Studien, in denen ZOSTAVAX bei Probanden ab 50 Jahren untersucht wurde, sowie einer Studie mit gleichzeitiger Verabreichung von inaktiviertem saisonalen Influenza-Impfstoff, entsprach das Nebenwirkungsprofil generell dem Profil der Untergruppe der SP-Studie, in der gezielt Nebenwirkungen untersucht wurden. Jedoch wurde in diesen Studien häufiger über lokale Nebenwirkungen leichter bis mässiger Natur bei Probanden zwischen 50 und 59 Jahren im Vergleich zu Probanden ab 60 Jahren berichtet (siehe Abschnitt Pharmakodynamik).
Interaktionsstudie mit systemisch verabreichten Corticosteroiden (Protocol 017)
In einer randomisierten, doppel-blinden, Placebo kontrollierten klinischen Studie (Protocol 017) wurde ZOSTAVAX 206 Personen im Alter von 60 Jahren oder mehr verabreicht, die eine systemische Langzeit- /Erhaltungs- Corticosteroidbehandlung mit einer Tagesdosis äquivalent zu 5 bis 20 mg Prednison erhielten. 12,1% dieser Zostavax Probanden erhielten eine Dosis von 10-20 mg Prednisonäquivalent, während 87,9% der Probanden eine Dosis von 5-10 mg Prednisonäquivalent erhielten. Die Gruppe mit 10-20 mg Prednisonäquivalent ist für robuste Aussagen nicht genügend. Die Corticosteroidbehandlung musste mindestens 2 Wochen vor Studieneinschluss und 6 Wochen oder mehr nach der Impfung aufrechterhalten werden um das Immunogenitäts- und Sicherheitsprofil von ZOSTAVAX untersuchen zu können. Unerwünschte Ereignisse wurden bis zum Tag 42 nach der Impfung und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse über die gesamte Studiendauer (d.h. bis zum Tag 180) nachverfolgt. Diese klinische Studie zeigte ein mit der SPS-Studie vergleichbares Sicherheitsprofil, wobei dies nur für die Gruppe mit 5-10 mg Prednisonäquivalent als robust angesehen werden kann. In einem Fall nach Impfung mit Zostavax trat 16 Tage später ein Herpes zoster mit Nachweis des Varizella zoster Wildtyps auf, während in der Placebo Gruppe kein Herpes zoster beobachtet wurde (siehe Abschnitt Kontraindikationen bezüglich Corticosteroidbehandlung).
In einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten klinischen Studie wurde ZOSTAVAX 100 Probanden ab 50 Jahren mit Herpes zoster in der Anamnese verabreicht. Das Nebenwirkungsprofil war ähnlich wie bei den Probanden der Untergruppe der SP-Studie zur Erfassung der Nebenwirkungen.
Post-Marketing-Beobachtung
Folgende weitere Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Post-Marketing-Beobachtung spontan gemeldet:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Lymphadenopathie (zervikal, axillär).
Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich anaphylaktische Reaktionen.
Augenerkrankungen
Sehr selten: Nekrotisierende Retinitis (Personen unter Immuntherapie, inkl. niedrig dosierten Methotrexat bei rheumatoider Arthritis Behandlung).
Erkrankungen des Nervensystems: Guillain-Barré-Syndrom, Gesichtslähmung (Fazialisparese).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Übelkeit.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Exanthem.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Arthralgien, Myalgien.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Exanthem an der Injektionsstelle, Quaddelbildung an der Injektionsstelle, Fieber.
Infektionen durch den VZV-Stamm Oka/Merck:
·Varizellenartige Infektionen
·Herpes Zoster (Impfstoff-Stamm)
·Disseminierter Herpes zoster durch den VZV-Stamm Oka/Merck bei Immunsuppression durch Prednison und Methotrexat (reversibel nach Aciclovir i.v., aber nicht nach Valaciclovir oral)
·Disseminierter fataler Herpes zoster durch den VZV-Stamm Oka/Merck 5 Monate nach Therapieende mit Fludarabin und Rituximab bei einem Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie, der Multiorganversagen hatte, trotz Therapie mit Aciclovir i.v. und IVIG, Plasma-PCR unter Therapie auf den VZV-Stamm Oka/Merck nach 13 Tagen erstmalig negativ; BAL-PCR unter Therapie auf den VZV-Stamm Oka/Merck nach 14 Tagen erstmalig negativ
·Disseminierter fataler Herpes zoster durch den VZV-Stamm Oka/Merck bei einem Patienten mit Wegenerscher Granulomatose unter Therapie mit 40 mg Prednison/Tag und 2× 500 mg Mycophenolat trotz Therapie mit Aciclovir i.v.