Tabletten/Suppositorien für Erwachsene

Kombiniertes antipyretisches Analgetikum 

Zusammensetzung

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Wirkstoff           1 Tablette        1 Supp.       
                                      für Erwachsene
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Acetylsalicyl-                                      
säure               250 mg            250 mg        
Paracetamol         500 mg            500 mg        
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Eigenschaften/Wirkungen

Paracetamol und Acetylsalicylsäure wirken analgetisch und antipyretisch.
Der Wirkungsmechanismus von Paracetamol ist nicht eindeutig geklärt. Für die analgetische Wirkung ist nachgewiesen, dass die Hemmung der Prostaglandin-Synthese zentral stärker ist als peripher. Die antipyretische Wirkung beruht auf einer Hemmung des Effektes endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum. Paracetamol verfügt über keine ausgeprägte antiphlogistische Wirkung und hat keinen Einfluss auf die Hämostase oder die Magenschleimhaut.
Acetylsalicylsäure (ASS) ist der Essig-Ester der Salicylsäure und gehört als Vertreter der Salicylate zur Arzneistoffgruppe der sauren nichtsteroidalen Analgetika/Antiphlogistika (NSAID). Die periphere analgetische Wirkung kommt durch die Hemmung der Cyclooxygenase zustande. Dadurch wird die Bildung der Prostaglandine gehemmt, die an der Entstehung von Schmerzen beteiligt sind. Die antipyretische Wirkung beruht auf einer zentralen Wirkung auf das hypothalamische temperaturregulierende Zentrum, wodurch eine periphere Dilatation der Hautgefässe mit Schwitzen und Wärmeverlust resultiert. Die zentrale Wirkung beinhaltet wahrscheinlich auch eine Hemmung der Synthese der Prostaglandine, die den Effekt endogener Pyrogene im Hypothalamus übertragen.
Die Verschiedenartigkeit der Wirkstoffe bedingen einen guten analgetischen und antipyretischen Effekt.

Pharmakokinetik

Absorption
Paracetamol wird aus dem Gastrointestinaltrakt rasch und vollständig resorbiert. Die Resorptionsrate korreliert direkt mit der Geschwindigkeit der Magenentleerung. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verzögert die Resorption. Die Bioverfügbarkeit ist dosisabhängig und beträgt nach oraler Applikation 70-90%.
Die Resorptionsrate nach rektaler Applikation ist etwas geringer als nach oraler Applikation. Maximale Plasmakonzentration werden nach 2 Stunden erreicht.
ASS wird nach oraler Applikaton rasch und vollständig resorbiert.

Distribution
Paracetamol wird nahezu gleichmässig in die meisten Körperflüssigkeiten verteilt. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 0,7-1,0 lt/kg KG. Die Plasmaeiweissbindung ist variabel: bei Plasmakonzentration im üblichen therapeutischen Bereich liegt sie bei 20%. Bei bestehender akuter Intoxikation beträgt sie bis zu 50%.
Die freie Salicylsäure verteilt sich rasch auf alle Gewebe und Flüssigkeitsräume. Das Verteilungsvolumen ist dosis- und pH-abhängig und beträgt 0,1-0,2 lt/kg KG. Salicylsäure ist bei klinisch üblicher Dosierung zu 60-90% an Plasmaproteine, vorwiegend Albumin, gebunden. Die Bioverfügbarkeit beträgt 80-100%.

Metabolismus
Paracetamol wird zu 80% zu Glukuronid oder Sulfat konjugiert.
Im geringen Umfang kommt es zu Hydroxylierungen und Deactylierungen.
ASS wird bereits im Magen, in der Darmwand und bei der ersten Leberpassage (first pass effect) kurz nach der Resorption fast vollständig zu Salicylsäure dealkyliert und besitzt damit eine relativ kurze Halbwertszeit von etwa 15 Minuten. Die Biotransformation der Salicylsäure erfolgt vor allem in der Leber. Durch Bindung der Salicylsäure an Glycin und Konjugation mit Glucuronsäure oder Schwefelsäure entstehen nierengängige Metaboliten.
Die Halbwertszeit beträgt in üblicher analgetischer Dosierung 4-7 Stunden.

Elimination
1-5% des verabreichten Paracetamols werden unverändert renal ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 1,5-2,5 h. Innert 24 h werden 85-100% eliminiert.
Die Ausscheidung der Salicylsäure und ihrer Metaboliten erfolgt ausschliesslich über die Nieren. Bei alkalischem Urin wird die Ausscheidung beschleunigt und die Halbwertszeit verkürzt.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Leberinsuffizienz: Die Plasmahalbwertszeit von Paracetamol ist bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz weitgehend unverändert. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist sie jedoch erheblich verlängert.

Niereninsuffizienz: Bei niereninsuffizienten Patienten liegen nur wenige Daten zu Paracetamol vor, wobei keine Hinweise auf eine verlängerte Halbwertszeit bestehen. Trotzdem wird eine Dosisanpassung empfohlen. Bei Hämodialyse-Patienten kann die Halbwertszeit nach Gabe therapeutischer Paracetamol-Dosen um 40-50% vermindert sein.

Alte Leute: Die Halbwertszeit von Paracetamol kann bei alten Personen verlängert sein und mit einer Verminderung der Medikamenten-Clearance einhergehen.

Kinder: Bei Neugeborenen und Kindern wurde keine signifikante Änderung der Halbwertszeit von Paracetamol, verglichen mit Erwachsenen, beschrieben.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen

Behandlung von leichten bis mässig starken, akuten Schmerzen: Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Schmerzen im Bereich von Gelenken und Bändern, Rückenschmerzen, Schmerzen bei Erkältungskrankheiten.
Symptomatische Behandlung von Fieber.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren und schwerer als 40 kg: Einzeldosis 1 Tabl. oder 1 Supp. für Erwachsene. Tagesdosis: bis zu 5 Tabl. oder bis zu 3 Supp. für Erwachsene.

Kinder von 2-5 Jahren: 2× tgl. ¼ Tabl. während max. 4-5 Tagen.

Schulkinder von 6-12 Jahren: 2× tgl. ½ Tabl. während max. 4-5 Tagen.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Treupel ohne Codein-Tabletten sollen nicht nüchtern, sondern während oder nach den Mahlzeiten mit viel Flüssigkeit (200-300 ml) eingenommen werden. Reichlich Flüssigkeit nachtrinken.
Treupel ohne Codein-Suppositorien sind besonders zu empfehlen, wenn das Einnehmen der Tabletten Beschwerden oder Reizerscheinungen verursacht, z.B. bei Brechreiz, Schluckbeschwerden an sich, schmerzhaften Erkrankungen im Mund.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit auf Paracetamol und verwandte Substanzen;
Überempfindlichkeit gegen Salicylate und/oder andere Entzündungshemmer (Antirheumatika);
Schwere Leberfunktionsstörungen/akute Hepatitis;
Schwere Nierenfunktionsstörungen, schwere Niereninsuffizienz;
Hämorrhagische Diathese;
Magen-Darm-Ulcera;
Letztes Trimenon der Schwangerschaft;
Hereditäre konstitutionelle Hyperbilirubinämie (Morbus Meulengracht);

Vorsichtsmassnahmen
Die Bioverfügbarkeit von Treupel wurde nicht ausreichend untersucht, um es in höheren Dosen als Antirheumatikum zu verwenden.
Vorsicht ist geboten bei:
Nieren- und oder Leberinsuffizienz;
Hämolytischer Anämie bei Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (genetisch bedingt);
Gleichzeitigem Gebrauch von potentiell lebertoxischen oder leberenzyminduzierenden Medikamenten;
chronischen oder rezidivirenden Magen- oder Duodenalbeschwerden;
Asthma bronchiale oder allgemeiner Neigung zu Überempfindlichkeit;
Nasenschleimhautpolypen;
gleichzeitiger Therapie mit gerinnungshemmenden Medikamenten;
Zuständen mit erhöhter Blutungsgefahr (z.B. Dysmenorrhoe, Verletzungen).
Vorsicht ist geboten bei Alkoholüberkonsum, Alkohol kann die Lebertoxitzität von Paracetamol steigern, dies insbesondere bei gleichzeitiger Nahrungskarenz. In solchen Fällen kann bereits eine therapeutische Paracetamoldosis zu Leberschädigungen führen.
Der Patient muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass Schmerzmittel nicht ohne ärztliche Verordnung über längere Zeit regelmässig eingenommen werden dürfen. Längerdauernde Schmerzen bedürfen einer ärztlichen Abklärung.
Die langfristige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, kann zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen. Für das in Treupel enthaltene Paracetamol kann ein solches Risiko nach langfristiger Einnahme mit Erreichen einer hohen Gesamtdosis nicht ausgeschlossen werden.
Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass bei chronischer Einnahme von Analgetika Kopfschmerzen auftreten können, die zu erneuter Einnahme und damit wiederum zum Unterhalt der Kopfschmerzen führen können (sogenanntes Analgetika-Kopfweh).
Die Wirkung gerinnungshemmender Arzneimittel (z.B. Cumarinderivate und Heparin) wird verstärkt.
Nicht anwenden bei Kindern unter 2 Jahren. Bei Kindern unter 12 Jahren, bei denen Verdacht auf Virusgrippe oder Windpocken besteht, sollte die Anwendung von Treupel mit Vorsicht erfolgen (Reye-Syndrom). Ein Kausalzusammenhang dieses Syndroms mit der Einnahme von Salicylat-haltigen Arzneimitteln ist bisher allerdings nicht eindeutig erwiesen.

Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie C. Letztes Trimenon der Schwangerschaft D. Es sind mit der Kombination von ASS und Paracetamol kontrollierte Studien weder bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt.
Salicylate haben im Tierversuch unerwünschte Effekte (wie erhöhte Sterblichkeit, Wachstumsstörungen, Salicylat-Intoxikation) auf den Föten gezeigt, es existieren jedoch keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Aufgrund bisheriger Erfahrungen scheint das Risiko bei normalen therapeutischen Dosen allerdings gering zu sein. Im letzten Trimenon der Schwangerschaft kann die Einnahme von Salicylaten zu Wehenhemmung und Blutungen, zu einer Verlängerung der Gestationsdauer und vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus führen.
Reproduktionsstudien mit Paracetamol bei Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Das Risiko einer Paracetamol-Einnahme während der Schwangerschaft bezüglich Funktions- und Organschäden, Missbildungen und Adaptionsstörungen in korrekter Dosierung gilt z.Zt. als gering.
Salicylate und Paracetamol gehen in die Muttermilch über. Die Konzentration in der Muttermilch ist gleich oder sogar höher (Salicylate) als die mütterliche Plasmakonzentration. Bei den üblichen kurzzeitig angewandten Dosen (für Analgesie und Antipyrese) sind keine nachteiligen Folgen für den Säugling zu erwarten.

Unerwünschte Wirkungen

Magen-Darm-Trakt
Häufig Mikroblutungen (70%), Magenbeschwerden.
Gelegentlich Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen.
Selten Magen-Darm-Blutung, Magen-Darm-Ulcera.

Überempfindlichkeitsreaktionen:
Gelegentlich Auftreten von Asthma. Ein kleiner Teil (5-10%) der Patienten mit Acetylsalicylsäureinduziertem Asthma oder anderen Manifestationen einer sogenannten Acetylsalicylsäure-Intoleranz kann in ähnlicher Weise auch auf Paracetamol reagieren (Analgetika-Asthma).
Gelegentlich erythematöse, urtikarielle Hautreaktionen und Hautrötungen.
Selten Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen in Form von erythematösen/ekzematösen Hauterscheinungen, Urtikaria, Rhinitis, Bronchospasmus, Quincke-Ödem, Atemnot, Schweissausbruch, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock.
Selten schwere Hautreaktion bis hin zum Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse.

Leber
Selten Leberfunktionsstörungen. Siehe unter «Vorsichtsmassnahmen».

Niere
Selten Nierenfunktionsstörungen.

Blut und blutbildende Organe
Verlängerte Blutungszeit.
Selten Thrombozytopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Leukopenie, aplastische oder hämolytische Anämie.

ZNS-Reaktionen
Selten Kopfschmerz, Schwindel, Tinnitus, Sehstörungen, Schwerhörigkeit, Verwirrtheitszustände.

Sonstige
Selten Reye-Syndrom bei Kindern unter 12 Jahren mit einer viralen Infektion (z.B. Grippe oder Windpocken).
Selten Hypoglykämie, Eisenmangelanämie, Störungen des Säure-Basen-Haushaltes.

Interaktionen

ASS
Verstärkung der Wirkung von Antikoagulantien, oralen Antidiabetika, Barbituraten, Lithium, Sulfonamiden und Trijodthyronin.
Erhöhung der Plasmakonzentration von Phenytoin und Valproat.
Verstärkung von Wirkung und Nebenwirkungen von allen nichtsteroidalen Antirheumatika.
Erhöhung der Methothrexat-Plasmakonzentration (Verstärkung der Nebenwirkungen von Methothrexat).
Abschwächung der Wirkung von Aldosteronantagonisten (z.B. Spironolacton), Schleifendiuretika, Urikosurika (z.B. Probenicid, Sulfinpyrazon).
Verlängerung der Plasmahalbwertszeit von Penicilinin.
Zusammen mit Kortikosteroiden steigt das Risiko von Magen-Darm-Blutungen.

Paracetamol
Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Phenytoin, Carbamezepin, Isonicotinsäurehydrazid (INH) und Rifampicin steigern die Hepatotoxizität von Paracetamol.
Alkohol (siehe unter «Vorsichtsmassnahmen»).
Mittel, welche die Magenentleerung verlangsamen (z.B. Propanthelin) senken die Resorptionsgeschwindigkeit.
Mittel, welche die Magenentleerung beschleunigen (z.B. Metoclopramid) steigern die Resorptionsgeschwindigkeit.
Die Eliminationshalbwertzeit von Chloramphenicol wird durch Paracetamol um das 5-fache verlängert.
Salicylamid verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol und vermehrt den Anfall lebertoxischer Metabolite.
Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chloroxazon steigt die Hepatotoxizität beider Substanzen.
Durch die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Paracetamol wird die Neigung zu einer Neuropenie verstärkt.

Überdosierung

Nach oraler Einnahme von 7,5-10 g Paracetamol (15-20 Tabletten Treupel) bei Erwachsenen und von 150-200 mg/kg beim Kind (bei prädisponierten Patienten wie z.B. solchen mit erhöhtem Alkoholkonsum oder verminderter Glutathionreserve bei Nahrungskarenz schon in geringeren Dosen) kommt es zu akuten Vergiftungserscheinungen an Zellen der Leber und des Niertubulus in Form von lebensgefährlichen Zellnekrosen.
Paracetamol-Plasmakonzentrationen von >200 µg/ml nach 4 h, von >100 µg/ml nach 8 h, von >50 µg/ml nach 12 und von >30 µg/ml nach 15 h führen zu Leberschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum. Die Hepatoxizität steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration.
Schwere Vergiftungserscheinungen mit ASS können sich langsam, d.h. innert 12-24 Stunden nach Einnahme, entwickeln. Nach oraler Einnahme einer Dosis bis 150 mg ASS/kg KG ist mit leichten, bei Dosen >300 mg/kg KG mit schweren Intoxikationen zu rechnen.

Symptome bei Überdosierung von Paracetamol

1. Phase (= 1. Tag): Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitlosigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl.

2. Phase (= 2. Tag): subjektive Besserung, Lebervergrösserung, erhöhte Transaminasewerte, erhöhte Bilirubinwerte, Thromboplastinzeit verlängert.

3. Phase (= 3. Tag): Transaminasewerte stark erhöht, Ikterus, Hypoglykämie, Leberkoma.

Symptome bei Überdosierung von Salicylaten
Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Ohrensausen, Hörstörungen, Tremor, Verwirrtheitszustände, Hyperthermie, Hyperventilation, Störungen des Säure-Basen-Gleichgewichts und der Elektrolyse, Exsikkose, Koma, Ateminsuffizienz.

Therapie
Eine wirksame Therapie sollte bereits bei Verdacht auf eine Intoxikation unverzüglich eingeleitet werden und folgende Massnahmen umfassen:
Magenspülung (ist nur innerhalb der ersten 1 (-2) h sinnvoll, nachfolgend repetitive Verabreichung von Aktivkohle.
Orale Gabe von N-Acetyl-Cystein als Antidot von Paracetamol in Situationen, wo die orale Applikation nicht oder nicht gut möglich ist (z.B. durch heftiges Erbrechen, Bewusstseinstrübung), kann dieses intravenös verabreicht werden.
Elektrolyte kontrollieren und korrigieren. Glukosezufuhr, Natriumkarbonat zur Azidosekorrektur und zur Förderung der Ausscheidung von Salicylsäure (Urin-pH>8).
Glycin (Antidot Salicylsäure): initial 8 g oral, dann alle 2 Stunden 4 g während 16 Stunden.
Eventuell Hämoperfusion oder Hämodialyse (Indikationen können im Schweizerischen Toxikologischen Informationszentrum angefragt werden).
Paracetamolkonzentration im Plasma messen (nicht früher als 4 h nach Einnahme).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Verfalldatum ist auf jeder Packung aufgedruckt. Nach Verfalldatum nicht mehr anwenden.
Suppositorien kühl aufbewahren.

IKS-Nummern

11239, 11240.

Stand der Information

Juni 2000.
RL88