Pharmakokinetik

Absorption
Acenocoumarol wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, und mindestens 60% der Dosis sind systemisch verfügbar. Innerhalb von 1-3 h nach einmaliger Gabe von 10 mg werden maximale Plasmaspiegel von 0.3 ± 0.05 µg/ml erreicht.
Die maximalen Plasmakonzentrationen und die Flächen unter der Plasmaspiegelkurve (AUC) sind im Dosisbereich von 8-16 mg proportional zur Dosis.
Die interindividuellen Plasmaspiegel variieren ausserordentlich stark, so dass sich keine Abhängigkeit zwischen der Acenocoumarolkonzentration im Plasma und dem apparenten Prothrombinspiegel feststellen lässt.
Distribution
Der grösste Anteil an Acenocoumarol findet sich in der Plasmafraktion des Blutes. Die Bindung an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin, beträgt 98,7%. Das scheinbare Verteilungsvolumen berechnet sich für das Enantiomer R(+) auf 0.16–0.18 l/kg und für S (-) auf 0.22–0.34 l/kg.
Acenocoumarol tritt in die Muttermilch über, allerdings in sehr kleinen Mengen, die mit den üblichen analytischen Methoden nicht nachweisbar sind. Acenocoumarol passiert die Plazentaschranke.
Metabolismus
Acenocoumarol wird stark metabolisiert. Über Oxydation entstehen zwei Hydroxymetaboliten und mindestens ein weiterer nicht identifizierter, stark polarer Metabolit.
Durch Reduktion der Ketogruppe entstehen zwei unterschiedliche Carbinolmetaboliten, durch Reduktion der Nitrogruppe ein Amino-Metabolit. Keiner dieser Metaboliten ist beim Menschen an der gerinnungshemmenden Wirkung der Muttersubstanz beteiligt, doch in einem Tiermodell sind sie alle pharmakologisch aktiv.
Die genetische Variabilität bezüglich CYP2C9 ist verantwortlich für 14% der interindividuellen Variabilität der pharmakodynamischen Antwort von Acenocoumarol.
In humanen Lebermikrosomen wird Acenocoumarol auf den Positionen 6 und 7 hydroxyliert, was etwa 63 bis 99% seiner metabolischen Clearance entspricht. Die 7-Hydroxylierung der beiden R- und S-Stereoisomere von Acenocoumarol sowie die 6-Hydroxylierung seines S-Enantiomers verlaufen, zumindest teilweise, über CYP2C9/10. Zudem ist CYP2C19 für den Metabolismus des S-Enantiomers von Bedeutung. CYP1A2 und CYP3A4 spielen eine kleinere Rolle bei der 6- und 7-Hydroxylierung der beiden Acenocoumarol-Stereoisomeren.
Elimination
Acenocoumarol wird mit einer Halbwertszeit von 8-11 h aus dem Plasma eliminiert. Nach oraler Verabreichung beträgt die apparente Plasma-Clearance 3,65 l/min. Die totale Plasma-Clearance des R(+) Enantiomers von Acenocoumarol, das eine signifikant stärkere gerinnungshemmende Wirkung aufweist als das S(-) Enantiomers, ist wesentlich geringer als die des S(-) Enantiomers. Im Urin werden nur 0,12-0,18% der Dosis unverändert ausgeschieden. Die kumulative Ausscheidung von Metaboliten und unveränderter Wirksubstanz beträgt in 8 Tagen 60% der Dosis im Urin und 29% der Dosis in den Fäzes.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
In einer Studie waren die Plasmakonzentrationen von Acenocoumarol, die einen vorgegebenen Prothrombinspiegel hervorriefen, bei Patienten über 70 Jahren höher als bei jüngeren Patienten, obwohl sie keine höheren Dosen erhielten.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Es liegen keine klinischen Daten zu Acenocoumarol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Basierend auf der renalen Ausscheidung von Acenocoumarol kann eine mögliche Akkumulation von Metaboliten bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht ausgeschlossen werden. Deshalb ist die Anwendung von Acenocoumarol bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert und Vorsicht ist geboten bei Patienten mit leichter bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Es liegen keine klinischen Daten von Acenocoumarol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Basierend auf dem Acenocoumarol-Stoffwechsel und der möglicherweise reduzierten Enzymaktivitäten von CYP2C9, CYP1A2 und CYP3A4, wird die Clearance möglicherweise reduziert werden. Deshalb ist die Anwendung von Acenocoumarol bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert und Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Einschränkung der Leberfunktion (vgl. auch «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ethnische Zugehörigkeit
CYP2C9 Enzym-Systeme werden polymorph exprimiert und die Häufigkeit ihres Auftretens kann verschieden sein. Bei Kaukasiern treten CYP2C9 * 2 und CYP2C9 * 3 zu 12% bzw. 8% auf. Bei Patienten mit einer Variante oder mehreren Varianten der CYP2C9 Allele ist die Clearance von S-Acenocoumarol reduziert. Bei afrikanischen Patienten werden bei CYP2C9 * 2 und CYP2C9 * 3 deutlich geringere Allelfrequenzen von 1-4% bzw. 0,5-2,3%, im Vergleich zu Kaukasiern beobachtet. Japanische Patienten hatten ebenfalls niedrigere Allelfrequenzen von 0,1% für CYP2C9 * 2 und und 1-6% für CYP2C9 * 3, verglichen mit Kaukasiern.
Die Erhaltungsdosis von Acenocoumarol ist abhängig vom Genotyp des Patienten.