Pharmakokinetik

Absorption
Nach Verabreichung von Melleril Filmtabletten bzw. Melleretten Tropflösung wird Thioridazin rasch und vollständig aus dem Magendarmtrakt resorbiert. Die maximalen Plasmaspiegel werden 2-4 h nach oraler Gabe erreicht. Bei Melleril Retard erfolgt die Absorption verzögert. Die Plasmamaxima werden 2-4 h später erreicht als mit den nicht retardierten Formen. Die mittlere systemische Bioverfügbarkeit beträgt ca. 60%, wobei wesentliche Unterschiede von Patient zu Patient auftreten können.

Distribution
Das relative Verteilungsvolumen ist ca. 10 l/kg. Thioridazin ist stark proteingebunden (mehr als 95%). Es passiert die Placentaschranke und geht in die Muttermilch über. Thioridazin und seine aktiven Hauptmetaboliten (Sulphoridazin und Mesoridazin) passieren die Blut-Hirn-Schranke und können im Liquor nachgewiesen werden. Das Liquor-Plasma-Konzentrationsverhältnis der beiden Metaboliten ist höher als das von Thioridazin, was darauf hinweist, dass beide Metaboliten ebenfalls zur antipsychotischen Aktivität des Präparates beitragen.

Metabolismus
Thioridazin wird weitgehend in der Leber durch das Isoenzym CYP 2D6 metabolisiert. Es wird hauptsächlich zu einem Nebenketten-Sulfoxid (Mesoridazin) und einem Nebenketten-Sulfon (Sulphoridazin) oxidiert, die beide ähnliche pharmakodynamische Eigenschaften wie die Ausgangssubstanz aufweisen. Ferner wird es zu einem nicht-psychoaktiven Ring-Sulfoxid mit kardiovaskulären Wirkungen und zu einem N-Demethyl-Metaboliten metabolisiert, dessen Eigenschaften nicht charakterisiert sind.

Elimination
Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich mit den Faeces (50%), aber auch über die Nieren (weniger als 4% als unveränderte Substanz, ca. 30% in Form von Metaboliten). Die Elimination aus dem Plasma erfolgt mit einer Halbwertszeit von ca. 10 h.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Metabolisierung in der Leber: Thioridazin wird weitgehend in der Leber metabolisiert, vorwiegend durch die Enzyme der Klasse CYP 450 2D6. Subpopulationen von Patienten mit langsamem CYP-450-2D6-Metabolismus weisen eine verzögerte Umwandlung in den Metaboliten Mesoridazin auf, was zu erhöhten Serumspiegeln von Thioridazin und zu einer bis auf das Vierfache erhöhten Thioridazin-Exposition (gemessen an der AUC) führt. Ausserdem zeigten Studien mit Dextromethorphan, dass Thioridazin die Enzyme der Klasse CYP 450 2D6 hemmt. Vorsicht ist deshalb bei Verabreichung an Patienten angezeigt, die entweder als langsame CYP-450-2D6-Metabolisierer bekannt sind oder die mit anderen Medikamenten behandelt werden, die über CYP 450 2D6 metabolisiert werden.

Bei Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit Lebererkrankungen ist eine regelmässige Kontrolle der Leberfunktion angezeigt.

Bei Niereninsuffizienz: Die Bedeutung der Nierenfunktion für die Ausscheidung von Thioridazin ist unbekannt. Bei solchen Patienten ist deshalb Vorsicht angezeigt.

Bei Alterspatienten: Ältere Patienten neigen eher zu orthostatischer Hypotonie und reagieren empfindlicher auf die anticholinergen und sedativen Wirkungen der Phenothiazine. Ausserdem zeigen sie häufiger extrapyramidale Reaktionen wie tardive Dyskinesie oder Parkinsonismus. Sorgfältige Beobachtung während der Behandlung und nötigenfalls Dosisanpassungen sind deshalb angezeigt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei untergewichtigen Patienten, bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz sowie bei älteren Patienten wird eine besonders niedrige Initialdosierung und eine Dosissteigerung in kleinen Schritten empfohlen.