ZusammensetzungWirkstoffe
Hydrochlorothiazidum.
Hilfsstoffe
Lactosum monohydricum 50.0 mg, Tritici amylum 49.0 mg (enthält 4.9 µg Glutenum), Talcum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenHypertonie: Zur Monotherapie und in Kombination mit anderen Antihypertonika.
Herzinsuffizienz.
Ödeme: bedingt durch Herzinsuffizienz, leichte bis mittlere Niereninsuffizienz und Leberinsuffizienz.
Renaler Diabetes insipidus.
Idiopathische Hyperkalzurie und zur Rezidivprophylaxe kalziumhaltiger Steine.
Dosierung/AnwendungDie Dosierung richtet sich individuell nach dem Krankheitsbild und dem Ansprechen des Patienten. Die Verabreichung kann täglich als einmalige Einnahme, am besten morgens mit dem Frühstück, oder aufgeteilt in zwei Dosen erfolgen. Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung oral eingenommen werden.
Für die Dauertherapie sollte nach Möglichkeit die niedrigste Dosis zur Erhaltung der optimalen Wirkung angestrebt werden, insbesondere ist dies bei älteren Personen zu beachten.
Hypertonie
Erwachsene: In der Regel beginnt man mit 25-50 mg/d, morgens oder auf 2 Dosen verteilt. Zur Dauerbehandlung genügen oft 12.5-25 mg morgens. Bei unzureichender Blutdrucksenkung ist eine Kombination mit einem anderen Antihypertonikum zu empfehlen. Dabei kann die Dosierung der Einzelkomponenten oft niedriger gehalten werden. Vor der Anwendung von Esidrex in Kombination mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-Rezeptorantagonisten (ARB) oder einem direkten Renin-Inhibitor (DRI) sollte ein bestehender Natrium- und/oder Volumenmangel korrigiert oder die Behandlung unter engmaschiger ärztlicher Überwachung begonnen werden.
Herzinsuffizienz und Ödeme
Erwachsene: Zur Initialbehandlung 25-75 mg/d, verteilt auf 1-2 Dosen. Im Einzelfall kann die anfängliche Dosis auch erhöht werden, doch eine Dosierung über 100 mg führt nur selten zu einer zusätzlichen Wirkungssteigerung.
Nach Eintritt des Therapieerfolges genügen für die Erhaltungstherapie meist 25 mg/Tag, eventuell auch intermittierend jeden 2. Tag.
Kinder erhalten durchschnittlich bis zu 2 mg/kg/Tag, dem Krankheitsbild angepasst.
Renaler Diabetes insipidus
Erwachsene: Anfangs 100 mg/Tag, verteilt auf 2-4 Einzeldosen, später kann die Dosis eventuell reduziert werden. Für Kinder liegen nur einzelne Erfahrungen vor, daher soll die Einstellung individuell in der Klinik erfolgen. Die Blut-Kaliumspiegel sind dabei sorgfältig zu überwachen.
Idiopathische Hyperkalzurie und zur vorbeugenden Behandlung gegen die Bildung kalkhaltiger Harnsteine
Erwachsene: 2×täglich 25-50 mg.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Esidrex ist bei Patienten mit einer GFR<30ml/min mit besonderer Vorsicht zu verabreichen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit Anurie ist Esidrex kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»)
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Esidrex sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsicht verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
KontraindikationenBekannte Überempfindlichkeit gegen Hydrochlorothiazid, andere Sulfonamidderivate oder gegen einen der Hilfsstoffe.
Anurie.
Hypertonie während der Schwangerschaft.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenEingeschränkte Nierenfunktion
Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR<30ml/min) können Thiaziddiuretika ihre diuretische Wirksamkeit verlieren. Die Verabreichung von Esidrex bei diesen Patienten sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.
Eingeschränkte Leberfunktion
Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Thiazide können bei diesen Patienten Elektrolytimbalancen, hepatische Enzephalopathien sowie ein hepatorenales Syndrom auslösen. Die Verabreichung von Esidrex bei diesen Patienten sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.
Elektrolyte
Kalium
Thiazid-Diuretika können eine Hypokaliämie verursachen oder eine vorbestehende Hypokäliamie verschlimmern. Bei Erkrankungen, welche mit erhöhtem Kaliumverlust einhergehen, sollten Thiazide nur mit Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle des Serumkaliums gegeben werden.
Vor Beginn einer Behandlung mit Thiaziden wird die Korrektur einer Hypokaliämie empfohlen. Ein gleichzeitig bestehender Magnesiummangel kann die Korrektur einer Hypokaliämie erschweren. Die Kalium- und Magnesiumkonzentrationen sollten regelmässig kontrolliert werden. Alle Patienten, die Thiazid-Diuretika erhalten, sollten hinsichtlich Imbalancen der Elektrolyte überwacht werden.
Natrium
Thiazid-Diuretika können das Neuauftreten einer Hyponatriämie auslösen oder eine vorbestehende Hyponatriämie verschlimmern. Diese kann mit neurologischen Symptomen (Erbrechen, Verwirrtheit, Apathie) einhergehen. Thiazid-Diuretika sollen nur nach Korrektur eines vorbestehenden Hyponatriämie verabreicht werden. Eine regelmässige Überwachung der Natriumkonzentration im Serum sollte erfolgen.
Unter Langzeitbehandlung mit Thiaziden wurden bei einigen Patienten mit Hyperkalzämie und Hypophosphatämie pathologische Veränderungen in der Nebenschilddrüse festgestellt.
Kalzium
Thiazid-Diuretika verringern die Kalziumausscheidung im Urin und können eine Erhöhung des Serumkalziums verursachen. Thiazid-Diuretika sollten nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyperkalziämie bzw. nach Behandlung der dafür verantwortlichen Erkrankung begonnen werden. Eine regelmässige Überwachung der Kalziumkonzentration im Serum sollte erfolgen.
Volumenmangel
Bei Patienten mit relevantem Volumenmangel kann nach Beginn der Behandlung mit Esidrex eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein bestehender Volumenmangel sollte vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden.
Die Überwachung der Serumelektrolyte ist besonders angezeigt bei älteren Patienten, bei Patienten mit Aszites infolge Leberzirrhose oder mit Ödemen infolge eines nephrotischen Syndroms. Beim letztgenannten Zustand ist Esidrex nur unter strenger Überwachung bei Patienten anzuwenden, die normokalämisch und ohne Anzeichen eines Volumenmangels oder einer schweren Hypoalbuminämie sind.
Metabolische Effekte
Esidrex kann auf Grund einer verminderten Harnsäure-Clearance die Serumkonzentration von Harnsäure erhöhen und Hyperurikämien verursachen bzw. verschlimmern sowie bei disponierten Patienten Gichtschübe auslösen. Deswegen wird die Anwendung von Esidrex bei Patienten mit Hyperurikämie und/oder Gicht nicht empfohlen.
Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid können die Glukosetoleranz stören und eine diabetische Stoffwechsellage verschlechtern. Die Serumspiegel von Cholesterin und Triglyzeriden können unter der Anwendung von Hydrochlorothiazid ansteigen.
Aderhauterguss (choroidal effusion), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom
Hydrochlorothiazidhaltige Arzneimittel können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu choroidal effusion mit Gesichtsfeldausfall, vorübergehender Myopie und akutem Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome schliessen akut auftretende Visusverminderung oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Das unbehandelte Winkelverschlussglaukom kann zu permanentem Visusverlust führen. Die primäre Therapie besteht im unverzüglichen Absetzen des Arzneimittels. Falls der intraokulare Druck erhöht bleibt, muss eine sofortige medizinische Behandlung oder ein operativer Eingriff erwogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Winkelblockglaukoms können die Anamnese einer Sulfonamid- oder Penicillinallergie sein.
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut
In zwei epidemiologischen Studien auf Basis des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) in Form von Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen (BCC und SCC) unter zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition beobachtet. Die photosensibilisierende Wirkung von HCTZ könnte als potenzieller Mechanismus an der NMSC-Entwicklung beteiligt sein.
Patienten, die HCTZ anwenden, sind über das NMSC-Risiko aufzuklären und anzuweisen, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen umgehend zu melden. Den Patienten sind Präventivmassnahmen wie eine begrenzte Sonnenlicht-/UV-Exposition und ein angemessener Sonnenschutz bei Exposition zu empfehlen, um das Hautkrebsrisiko zu minimieren. Verdächtige Hautveränderungen sind umgehend zu untersuchen, gegebenenfalls mittels histologischer Analyse von Biopsien. Bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte ist die Anwendung von HCTZ möglicherweise zu überdenken (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschliesslich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innert Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu Beginn gehören zu den Symptomen Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf die Diagnose ARDS soll Esidrex abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen es bereits früher einmal nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid zu einem ARDS gekommen ist.
Sonstiges
Substanzen, die eine Erhöhung der Plasmareninaktivität bewirken (Diuretika), verstärken die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern, ARBs oder DRIs. Bei der Zugabe eines ACE-Hemmers (oder eines ARB oder eines DRI) zu Esidrex ist Vorsicht geboten, insbesondere bei Patienten mit Volumenmangel. Dieser sollte zunächst behoben werden.
Unter der Behandlung mit Thiaziden kann ein Lupus erythematodes aktiviert werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid treten bei Patienten mit Allergien und Asthma mit grösserer Wahrscheinlichkeit auf.
Esidrex Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Die Weizenstärke in diesem Arzneimittel enthält nur sehr geringe Mengen Gluten und es ist sehr unwahrscheinlich, dass sie Probleme verursacht, wenn der Patient/die Patientin an Zöliakie leidet.
Eine Tablette enthält nicht mehr als 5 Mikrogramm Gluten. Patienten mit einer Weizenallergie dürfen Esidrex Tabletten nicht einnehmen.
InteraktionenLithium: Da Diuretika den Lithiumspiegel im Blut erhöhen, muss bei Patienten, die unter Lithiumtherapie stehen und gleichzeitig Esidrex einnehmen, der Lithiumspiegel überwacht werden. Bei einer durch Lithium ausgelösten Polyurie können Diuretika eine paradoxe antidiuretische Wirkung haben.
Andere Antihypertensiva: Thiazide verstärken die antihypertensive Wirkung von anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln (z.B. Betablocker, Vasodilatatoren, Kalzium-Kanalblocker, ACE-Hemmer, ARBs und DRIs).
Skelettmuskelrelaxantien: Thiazide, einschliesslich Hydrochlorothiazid, verstärken die Wirkung von Skelettmuskelrelaxantien wie beispielweise Curare-Derivaten.
Arzneimittel mit Einfluss auf den Kaliumspiegel im Serum: Die hypokaliämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von kaliuretischen Diuretika, Kortikosteroiden, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G, Salizylsäure-Derivaten oder Antiarrhythmika gesteigert werden.
Arzneimittel mit Einfluss auf den Natriumspiegel im Serum: Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika etc. verstärkt werden. Beim Langzeitgebrauch dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten.
Antidiabetika: Es erweist sich möglicherweise als notwendig, die Dosierung von Insulin und oralen Antidiabetika anzupassen.
Digitalis-Glykoside: Eine durch Thiazidwirkung ausgelöste Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, die mögliche unerwünschte Wirkungen sind, können digitalisbedingte Herzrhythmusstörungen begünstigen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
NSAID und Cox-2-selektive Wirkstoffe: Die gleichzeitige Verabreichung von NSAID (z.B. Salizylsäure-Derivate, Indomethacin) und Cox-2-Selektiven Wirkstoffen kann die diuretische und antihypertensive Aktivität von Esidrex abschwächen. Eine gleichzeitige Hypovolämie kann ein akutes Nierenversagen induzieren.
Allopurinol: Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika (einschliesslich Hydrochlorothiazid) kann die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.
Amantadin: Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika kann das Risiko unerwünschter Wirkungen von Amantadin erhöhen.
Antineoplastika (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat): Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika kann die renale Ausscheidung zytotoxischer Substanzen herabsetzen und die Knochenmarkdepression verstärken.
Anticholinergika: Die Bioverfügbarkeit thiazidartiger Diuretika kann durch Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) erhöht werden, wie es scheint infolge der herabgesetzten gastrointestinalen Motilität und der verlangsamten Magenentleerung. Umgekehrt können prokinetische Arzneimittel wie beispielsweise Cisaprid die Bioverfügbarkeit von Thiazid-Diuretika verringern.
Ionenaustauscherharze: Die Absorption von Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid wird durch Cholestyramin oder Colestipol vermindert. Deswegen sollte die Gabe von Hydrochlorothiazid und dem Ionenaustauscherharz zeitversetzt erfolgen. Dabei sollte das Zeitintervall möglichst gross gewählt werden, um die Interaktionen zu minimieren.
Vitamin D: Werden Thiazid-Diuretika, die die renale Ausscheidung von Kalzium herabsetzen können, gleichzeitig mit Vitamin D angewandt, verstärkt sich dadurch der Anstieg des Serumkalziums.
Cyclosporin: Die gleichzeitige Behandlung mit Diuretika kann das Risiko eine Hyperurikämie und gichtartiger Komplikationen erhöhen.
Kalziumsalze: Durch die Erhöhung der tubulären Rückresorption von Kalzium kann die gleichzeitige Anwendung von thiazidartigen Diuretika zu Hyperkalzämie führen.
Diazoxid: Thiazid-Diuretika können den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken.
Methyldopa: In der Literatur finden sich Berichte darüber, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa hämolytische Anämie auftreten kann.
Alkohol, Barbiturate oder Narkotika; Die gleichzeitige Verabreichung von Thiazid-Diuretika mit Alkohol, Barbituraten oder Narkotika kann eine orthostatische Hypotonie verstärken.
Blutdrucksteigernde Amine: Hydrochlorothiazid kann das Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine wie beispielsweise Noradrenalin reduzieren. Die klinische Relevanz dieser Wirkung reicht jedoch für einen Ausschluss ihrer Anwendung nicht aus.
Schwangerschaft, StillzeitHydrochlorothiazid passiert die Plazentaschranke. In Tierversuchen wurden keine reprotoxischen Wirkungen beobachtet. Die Anwendung von Thiaziden während der Schwangerschaft ist mit einem Risiko für fetalen oder neonatalen Ikterus oder Thrombozytopenie verbunden. Esidrex sollte deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
Esidrex kann zudem - wie auch andere Diuretika - die plazentare Durchblutung vermindern. Da diese Arzneimittel eine Präeklampsie oder EPH-Gestose (engl. Edema, Proteinuria, Hypertension) nicht verhindern und ihren Verlauf nicht beeinflussen, dürfen sie nicht eingesetzt werden, um eine Hypertonie bei Schwangeren zu behandeln.
Da Hydrochlorothiazid in die Muttermilch übertritt und die Laktation unterdrücken kann, sollten stillende Mütter auf seine Anwendung verzichten.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEsidrex kann, vor allem zu Beginn der Behandlung, das Reaktionsvermögen beeinträchtigen. Deshalb sollten Patienten, die ein Kraftfahrzeug lenken oder Maschinen bedienen, auf die Möglichkeit eines solchen Effekts hingewiesen werden.
Unerwünschte WirkungenHäufigkeiten
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 <1/100), «selten» (≥1/10'000 <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Thrombozytopenie, manchmal mit Purpura.
Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarksinsuffizienz und hämolytische Anämie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, Nekrotisierende Vaskulitis.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypokaliämie, (vor allem bei höherer Dosierung) und erhöhte Blutlipide.
Häufig: Hyponatriämie, Hypomagnesiämie und Hyperurikämie, verminderter Appetit.
Selten: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glykosurie, Verschlechterung einer diabetischen Stoffwechsellage.
Sehr selten: Hypochlorämische Alkalose.
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Schlafstörungen
Erkrankungen des Nervensystems
Selten: Kopfschmerz, Schwindel oder Benommenheit, Depressionen und Parästhesien.
Augenerkrankungen
Selten: Visusstörungen, besonders in den ersten Behandlungswochen.
Häufigkeit unbekannt: Aderhauterguss (choroidal effusion).
Herzerkrankungen
Selten: Herzrhythmusstörungen.
Gefässerkrankungen
Häufig: Orthostatische Hypotonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Respiratorische Beschwerden einschliesslich Pneumonitis und Lungenödem.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: leichte Übelkeit und Erbrechen.
Selten: Abdominalbeschwerden, Verstopfung, Diarrhoe.
Sehr selten: Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Intrahepatische Cholestase oder Ikterus.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Urtikaria, und andere Hautausschläge einschliesslich Erythema, manchmal verbunden mit Juckreiz.
Selten: Photosensibilitätsreaktion.
Sehr selten: Epidermolysis acuta toxica, Lupus-erythematodes-ähnliche Reaktionen und Reaktivierung eines Lupus erythematodes.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Erektile Dysfunktion.
Unerwünschte Wirkungen aus den Erfahrungen nach der Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Erfahrungen nach der Markteinführung identifiziert. Da diese Wirkungen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen.
Sehr selten: akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Häufigkeit unbekannt: Akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, aplastische Anämie, Erythema multiforme, Pyrexie, Muskelspasmen, Schwächegefühl, akute Myopie und Winkelblockglaukom
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut [NMSC] (Basalzellkarzinom [BCC] und Plattenepithelkarzinom [SCC]).
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (BCC und SCC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe auch Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungSymptome
Als Vergiftungserscheinungen infolge Überdosierung können auftreten: Schwindel, Übelkeit, Somnolenz, Hypovolämie, Hypotonie und mit Herzrhythmusstörungen und Muskelspasmen einhergehende Elektrolytstörungen.
Behandlung
In allen Fällen einer Überdosierung sollten geeignete Massnahmen eingeleitet werden. Dies kann eine engmaschige Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion und Massnahmen zu deren Stabilisierung umfassen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
C03AA03
Wirkungsmechanismus
Hydrochlorothiazid, der Wirkstoff von Esidrex, ist ein Benzothiadiazin (Thiazid-Diuretikum). Thiazid-Diuretika wirken in erster Linie auf den distalen Nierentubulus (Anfangsteil des distalen Konvoluts), wo sie die Rückresorption von NaCl (durch antagonistische Wirkung auf den aneinander gekoppelten Transport von Na+ und Cl-) hemmen und die Rücksresorption von Ca2+ (durch einen unbekannten Mechanismus) verstärken. Dadurch, dass vermehrt Na+ und Wasser in die kortikalen Sammelrohre gelangen und/oder das Filtratvolumen erhöht wird, verstärkt sich die Sekretion und die Exkretion von K+ und H+.
Bei Menschen mit normaler Nierenfunktion wird die Diurese bereits durch 12.5 mg Esidrex ausgelöst. Die daraus resultierende Erhöhung der Ausscheidung von Natrium und Chlorid im Urin sowie die weniger ausgeprägte Erhöhung der Kaliumausscheidung im Urin sind dosisabhängig. Der diuretische und natriuretische Effekt tritt 1-2 h nach oraler Verabreichung ein, erreicht nach 4-6 h sein Maximum und kann 10-12 h lang andauern.
Anfänglich führt die durch Thiazide bewirkte Diurese zu einer Abnahme des Plasmavolumens, des Herzminutenvolumens und des systemischen Blutdrucks. Möglicherweise wird das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System aktiviert. Die Beibehaltung des blutdrucksenkenden Effektes bei kontinuierlicher Verabreichung ist wahrscheinlich auf die Senkung des peripheren Widerstands zurückzuführen; das Herzminutenvolumen erhöht sich wieder auf den Wert vor der Behandlung, das Plasmavolumen bleibt etwas erniedrigt und die Plasmareninaktivität kann erhöht sein.
Bei chronischer Verabreichung ist der antihypertensive Effekt von Esidrex im Bereich zwischen 12.5 mg und 50-75 mg/Tag dosisabhängig. Eine maximale Blutdrucksenkung wird bei den meisten Patienten mit 50 mg/d erreicht.
Eine Erhöhung der Dosierung auf über 50 mg/d ist selten von therapeutischem Nutzen, verstärkt aber das Risiko von metabolischen unerwünschten Wirkungen.
Als Monotherapie verabreicht, wird mit Esidrex - wie auch mit anderen Diuretika - bei etwa 40-50% der Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie der Blutdruck unter Kontrolle gebracht. Im Allgemeinen reagieren ältere und schwarze Patienten besonders gut auf Diuretika zur Einleitung der Therapie.
Die Kombination mit anderen Antihypertensiva verstärkt den blutdrucksenkenden Effekt. Dadurch kann bei einem grossen Teil der Patienten, die auf die Monotherapie nicht ausreichend ansprechen, eine weitere Blutdrucksenkung erreicht werden.
Da Thiazid-Diuretika einschliesslich Esidrex die Ausscheidung von Ca2+ verringern, werden sie auch eingesetzt, um der rezidivierenden Bildung von Kalziumoxalat-Nierensteinen vorzubeugen.
Personen unter Langzeitbehandlung mit Thiaziden zeigten einen beträchtlich höheren Knochenmineralgehalt als Personen, die nicht mit Thiaziden behandelt wurden. Man hat auch festgestellt, dass die chronische Behandlung mit Thiaziden bei älteren Patienten das Risiko von Hüftfrakturen und damit eine wesentliche klinische Komplikation der Osteoporose deutlich vermindert.
Bei renalem Diabetes insipidus vermindert Hydrochlorothiazid das Urinvolumen und erhöht die Urinosmolalität.
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1,29 (95%-KI: 1,23-1,35) für BCC und bzw. 3,98 (95%-KI: 3,68-4,31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2,1 (95-%-KI: 1,7-2,6) auf 3,9 (95-%-KI: 3,0-4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7,7 (95-%-KI: 5,7-10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg). (Siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.
PharmakokinetikAbsorption
Bei Verabreichung in Form von Tabletten wird Hydrochlorothiazid zu ca. 70% resorbiert. Veränderungen in der Resorption infolge Fasten oder Nahrungsaufnahme sind von geringer klinischer Bedeutung. Bei Herzinsuffizienz ist die Resorption vermindert.
Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 12.5/25/50 oder 75 mg werden mittlere Maximalkonzentrationen im Plasma von 70, 142, 260 und 376 ng/ml durchschnittlich nach 2 h erreicht. Innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs ist die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid proportional zur Dosis.
Bei chronischer Verabreichung bleibt die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid unverändert. Nach einer drei Monate dauernden Behandlung mit täglich 50 mg Hydrochlorothiazid wurde im Vergleich zu einer Kurzzeitbehandlung kein Unterschied in der Resorption, Elimination oder Exkretion festgestellt. Während einer wiederholten Verabreichung von Hydrochlorothiazid, z.B. täglich 75 mg 6 Wochen lang, wurden im Plasma mittlere Steady-state-Konzentrationen (Caverage) von 111 ng/ml beobachtet.
Distribution
Hydrochlorothiazid akkumuliert in den Erythrozyten und erreicht 4 h nach oraler Verabreichung Maximalkonzentrationen. Nach 10 h ist die Konzentration in den Erythrozyten ungefähr 3mal höher als im Plasma. Über die Bindung von Hydrochlorothiazid an Plasmaproteine zu etwa 40-70% wurde berichtet und das apparente Verteilungsvolumen auf 4-8 l/kg geschätzt.
Hydrochlorothiazid passiert die Plazentaschranke und erreicht Konzentrationen in der Nabelvene, die denen im mütterlichen Blut nahekommen. Das Arzneimittel akkumuliert im Fruchtwasser und erreicht Konzentrationen, die bis 19-mal höher sind als im Nabelvenenplasma. Hydrochlorothiazid tritt in die Muttermilch über. Bei einer Aufnahme von ca. 600 ml Muttermilch täglich nimmt ein Kind nicht mehr als 0.05 mg des Arzneimittels zu sich.
Metabolismus
Keine Angaben.
Elimination
In der terminalen Eliminationsphase wird Hydrochlorothiazid mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 6 bis 15 h aus dem Plasma eliminiert.
Innerhalb von 72 h werden 60-80% einer oralen Einzeldosis im Urin ausgeschieden, 95% davon in unveränderter Form und etwa 4% als Hydrolysat des 2-Amino-4-chlor-m-benzoldisulfonamids (ACBS). Bis zu 24% einer oralen Dosis können in den Fäzes gefunden und eine unbedeutende Menge über die Galle ausgeschieden werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Im Vergleich zu jungen ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systemische Clearance beträchtlich langsamer.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Bei Patienten mit leichter bis mässig starker Niereninsuffizienz ist die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt; die renale Clearance von Hydrochlorothiazid ist beträchtlich vermindert, vergleicht man sie mit der renalen Clearance von Personen mit normaler Nierenfunktion (renale Clearance von ungefähr 300 ml/min).
Patienten mit Lebererkrankungen
Lebererkrankungen mit leichter bis mässiger Leberfunktionseinschränkung verändern die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid im Allgemeinen nicht wesentlich.
Präklinische DatenDas mutagene Potential wurde in einer Reihe von Testsystemen in vitro und in vivo untersucht. Während in vitro einige positive Ergebnisse erzielt wurden, erbrachten alle in-vivo-Studien negative Ergebnisse. Es wurde daraus geschlossen, dass in vivo kein bedeutsames mutagenes Potential besteht.
Die Prüfung auf akute Toxizität im Tierversuch hat keine besondere Empfindlichkeit ergeben, und Langzeituntersuchungen zeigten ausser Veränderungen im Elektrolytengleichgewicht keine auffälligen Befunde. Langzeituntersuchungen mit Hydrochlorothiazid an Mäusen und Ratten zeigten keine relevante Erhöhung der Anzahl von Tumoren in den Dosisgruppen.
Hydrochlorothiazid erwies sich nicht als teratogen und zeigte keine Wirkungen auf Fertilität und Empfängnis. Bei drei untersuchten Tierspezies, die Dosen erhielten, die mindestens das Zehnfache der für den Menschen empfohlenen Dosis von ~1 mg/kg überschritten, wurde kein teratogenes Potential festgestellt. Ein Rückgang der Gewichtszunahme gesäugter Rattenjungen wurde der hohen Dosis (das 15-Fache der Dosis beim Menschen) und den diuretischen Wirkungen von Hydrochlorothiazid mit nachfolgenden Auswirkungen auf die Milchproduktion zugeschrieben.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Esidrex soll vor Feuchtigkeit und Licht geschützt bei Raumtemperatur (15-25°C) in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.
Zulassungsnummer24958 (Swissmedic).
PackungenTeilbare Tabletten zu 25 mg: 100. [B]
ZulassungsinhaberinMedius AG, 4132 Muttenz.
Stand der InformationMai 2022.
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