Pharmakokinetik

Absorption

Reserpin
Reserpin wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Im Plasma zeigen sich nach nur 30 min messbare Konzentrationen. Die absolute systemische Bioverfügbarkeit beträgt ca. 50%.

Dihydralazin
Dihydralazin wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert. Es zirkuliert im Plasma vorwiegend in Form des apparenten Dihydralazins, d.h. Dihydralazin zusammen mit Hydrazonverbindungen aus dem Dihydralazin-Stoffwechsel. Im Plasma erscheinen ca. 10% des Dihydralazins als apparentes Hydralazin.

Hydrochlorothiazid
Nach oraler Verabreichung wird Hydrochlorothiazid zu 60-80% resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1,5 bis 3 Stunden erreicht. Veränderungen in der Resorption infolge Nahrungsaufnahme sind von geringer klinischer Bedeutung. Innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs ist die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid ungefähr proportional zur Dosis. Bei wiederholter Verabreichung ändert sich die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht.

Distribution

Reserpin
Das mittlere relative Verteilungsvolumen beträgt 9,1 ± 2,7 l/kg. Im menschlichen Plasma wird Reserpin zu über 96% an Proteine (Albumin und Lipoproteine) gebunden.

Dihydralazin
Dihydralazin wird zu etwa 90% an Plasmaproteine gebunden.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid akkumuliert in den Erythrozyten. Während der Eliminationsphase ist die Konzentration in den Erythrozyten 3-9× höher als im Plasma. Hydrochlorothiazid ist zu etwa 40-70% an Plasmaproteine gebunden. In der terminalen Eliminationsphase wird das Verteilungsvolumen auf 3-6 l/kg geschätzt (entsprechend 210-420 l bei einem Körpergewicht von 70 kg).

Metabolismus

Reserpin
Reserpin wird teilweise im Darm und teilweise in der Leber metabolisiert. Die Hauptstoffwechselprodukte sind Methylreserpat und Trimethoxybenzoesäure.

Dihydralazin
Dihydralazin wird in grossem Umfang metabolisiert. Bei den Stoffwechselwegen handelt es sich um oxidative Prozesse, Bildung von Hydrazonen und Azetylierungsreaktionen.
Der Azetylatorstatus beeinflusst die Pharmakokinetik von Dihydralazin nicht signifikant.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird nur geringfügig metabolisiert. Als einziger Metabolit wurde (in Spuren) 2-Amino-4-chlor-M-benzendisulfonamid gefunden.

Elimination

Reserpin
Nach der oralen Verabreichung werden Reserpin und seine Metaboliten in zwei Phasen mit Halbwertszeiten von 4,5 bzw. 271 Stunden aus dem Plasma eliminiert. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit der Muttersubstanz Reserpin beläuft sich auf 33 Stunden. Gesamthaft beträgt die mittlere Plasma-Clearance 245 ml/min. Innerhalb der ersten 96 Stunden nach der oralen Verabreichung werden 8% der Dosis, hauptsächlich in Form von Metaboliten, mit dem Urin sowie 62%, hauptsächlich als unverändertes Reserpin, mit den Faeces ausgeschieden.

Dihydralazin
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit des apparenten Dihydralazins im Plasma beträgt ca. 4 Stunden. Die mittlere Plasma-Clearance insgesamt beläuft sich auf 1450 ml/min. Nach der oralen Verabreichung werden ungefähr 46% der Dosis innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden, hauptsächlich in Form von Metaboliten und vorwiegend mit den Faeces. Ungefähr 0,5% der Dosis werden als apparentes Dihydralazin im Harn wiedergefunden.

Hydrochlorothiazid
Die Elimination von Hydrochlorothiazid erfolgt biphasisch, mit einer initialen Halbwertszeit von ungefähr 2 Stunden und einer terminalen (nach 10-12 Stunden) von ungefähr 10 Stunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erfolgt die Ausscheidung fast ausschliesslich über die Nieren. Nach oraler Verabreichung werden innerhalb von 72 Stunden durchschnittlich 50-75% der Dosis in unveränderter Form im Harn wiedergefunden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Ältere Patienten sowie Patienten mit Niereninsuffizienz und Leberfunktionsstörungen
Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist die Ausscheidung von Hydrochlorothiazid signifikant vermindert, was zu beträchtlich erhöhten Plasmakonzentrationen führt. Als Ursache der verminderten Ausscheidung bei älteren Patienten wird eine Verschlechterung der Nierenfunktion angenommen. Eine Leberzirrhose verändert die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht. Die wirksame Dosis von Adelphan-Esidrex kann bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion niedriger sein als bei jüngeren Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen kann Dihydralazin akkumulieren. Bei Niereninsuffizienz wird Reserpin langsamer ausgeschieden, was durch eine verstärkte Ausscheidung mit den Faeces ausgeglichen wird. Um kumulative Wirkungen zu vermeiden, sollte deshalb bei diesen Patienten die Dosis von Adelphan-Esidrex oder das Dosierungsintervall den therapeutischen Erfordernissen und der Verträglichkeit entsprechend angepasst werden.