Antidot gegen Folsäure-Antagonisten 

Zusammensetzung

1 Tablette enthält:

Wirkstoff: Acidum folinicum 15 mg ut Calcii folinas, Excipiens pro compresso.

Trockensubstanz

1 Injektionsflasche enthält: Praeparatio cryodesiccata.

Wirkstoff: Acidum folinicum 30 mg ut Calcii folinas.

Hilfsstoff: Natrii chloridum, pro vitro.

Injektionslösung

1 Ampulle mit 5 ml Injektionslösung enthält:

Wirkstoff: Acidum folinicum 50 mg ut Calcii folinas.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Aqua ad solutionem.

1 Ampulle mit 10 ml Injektionslösung enthält:

Wirkstoff: Acidum folinicum 100 mg ut Calcii folinas.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Aqua ad solutionem.

1 Ampulle mit 30 ml Injektionslösung enthält:

Wirkstoff: Acidum folinicum 300 mg ut Calcii folinas.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Aqua ad solutionem.

Eigenschaften/Wirkungen

Leucovorin (Folinsäure) ist das Formylderivat bzw. eine der aktiven Formen der Folsäure. Es ist an unterschiedlichen metabolischen Prozessen beteiligt, zu denen die Purin-Synthese, die Pyrimidin-Nucleotid-Synthese und die Umwandlung von einer Aminosäure in eine andere Aminosäure gehören.
5-Fluorouracil und Folinsäure bilden mit der Thymidilatsynthetase einen stabilen ternären Komplex, der die für die DNS-Synthese essentielle Thymidilat-Synthetase hemmt. Folinsäure verstärkt die zytotoxischen 5-Fluorouracil-Wirkungen.

Pharmakokinetik

Leucovorin wird nach oraler Applikation von 25 mg zu etwa 90% aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. 60 Minuten nach oraler Verabreichung treten maximale Plasmaspiegel auf, die so niedrig liegen, dass auf eine schnelle Aufnahme der Folinsäure in die Zellen zu schliessen ist. Nach oraler Gabe von Dosen über 25 mg ist die Absorption gesättigt. Die Bioverfügbarkeit nach i.m. Gabe ist ähnlich wie nach i.v. Gabe. Leucovorin wird in vivo zum grössten Teil zu Methyltetrahydrofolsäure reduziert mit einer Halbwertszeit von ca. 3 Stunden. Im Serum ist fast ausschliesslich das Methyl-Derivat der Tetrahydrofolsäure nachzuweisen, wobei die Metabolisierung im Darm stattfindet.
Die Ausscheidung über die Nieren nach i.v. Injektion ist anfänglich, verglichen mit derjenigen nach oraler Applikation, entsprechend den höheren Serumspiegeln nach parenteraler Leucovorin-Verabreichung hoch. Der Nachweis nur geringer Mengen von 5-Formyl-tetrahydrofolsäure in den Faeces nach oraler Gabe spricht für eine vollständige Resorption von Leucovorin. Leucovorin penetriert in den Liquor-Raum. Innerhalb von 2 Stunden nach intravenöser Injektion entsprechen die Leucovorin-Konzentrationen im Liquor etwa denen im Serum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

1. Spezifisches Antidot bei niedrigdosierter Methotrexat-Therapie oder Therapie mit anderen Folsäureantagonisten, z.B. Pyrimethamin, Trimethoprim.
2. «Rescue» nach hochdosierter Methotrexat-Stosstherapie (unbedingt erforderlich, da Methotrexat in toxischen Dosen verabreicht wird).
3. Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms in Kombination mit 5-FU (5-Fluorouracil).

Dosierung/Anwendung

Leucovorin kann oral, intravenös, in der Infusion oder intramuskulär appliziert werden. Nicht intrathekal verabreichen.
Patienten mit Resorptionsstörung (z.B. Erbrechen) müssen grundsätzlich von einer oralen Leucovorin-Gabe ausgeschlossen bleiben.
Der peroralen Leucovorin-Applikation sollte jedoch - wenn möglich - der Vorzug gegeben werden, da der Citrovorum-Faktor im Darm in die physiologische Speicherform übergeführt wird.
Für die Anwendung und Dosierung von Leucovorin gibt es unterschiedliche Richtlinien.
Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Empfehlungen:

1. Spezifisches Antidot
Wird Leucovorin in der niedrigdosierten Methotrexattherapie (100 mg/m² Körperoberfläche) als Antidot zur Neutralisierung von Nebenwirkungen verabreicht, so empfiehlt sich die parenterale Applikation, da die Patienten in diesen Fällen häufig unter Schleimhaut-Ulcerationen im Mund und Magen-Darm-Trakt (Durchfälle) leiden.
Sobald als möglich nach Auftreten der Toxizität werden z.B. 6-12 mg Folinsäure i.v. oder i.m. injiziert, anschliessend mehrfach (mindestens 4×) die gleiche Dosis in 3-6stündigen Abständen.

2. Rescue
Für die Anwendung von Leucovorin als Antidot in der (mittel-) hochdosierten Methotrexat-Stosstherapie ist die genaue Kenntnis aller im Rahmen dieser Behandlung zu beachtenden Vorsichtsmassnahmen unbedingt erforderlich.
Es gibt keine festen Richtlinien, von welcher Methotrexat-Dosis an eine nachfolgende Leucovorin-Applikation erfolgen muss, da die Toleranz gegenüber dem Folsäure-Antagonisten von verschiedenen Faktoren abhängt und somit variiert.
Ist ein Leucovorin-Schutz nach Methotrexat-Applikation von mehr als 500 mg/m² Körperoberfläche allgemein üblich, so sollte er individuell auch bei Methotrexat-Dosierungen zwischen 100 mg/m² und 500 mg/m² Körperoberfläche in Betracht gezogen werden.
Auch für die Applikationsweise von Leucovorin in der mittelhochdosierten (100 mg/m² - 1 g/m² Körperoberfläche) und hochdosierten (1 g/m² Körperoberfläche) Methotrexat-Therapie gibt es unterschiedliche Empfehlungen, so dass wir auf die spezielle Fachliteratur verweisen, die wir Ärzten auf Anforderung umgehend zusenden.

Gebräuchliche Applikationsweise: 6 mg/m²-15 mg/m² Körperoberfläche Folinsäure alle 3-6 Stunden peroral (zum Einnehmen).

Beginn der Rescue: Spätestens 24 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion.
Etwa 48 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion richtet sich die weitere Durchführung der «Leucovorin Rescue» nach dem Methotrexat-Serumspiegel. Liegt die Konzentration zu diesem Zeitpunkt über 10 -6  mol/l, so ist mit verstärkter Toxizität zu rechnen, und die Leucovorin-Gabe muss in diesen Fällen intensiviert werden.

Dauer der Rescue: Mindestens bis zu 72 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion. Die Leucovorin-Gabe sollte bis zum Abfall des Methotrexat-Serumspiegels auf 10 -7  mol/l bis 10 -8  mol/l erfolgen. Diese Werte werden bei den meisten Patienten nach 72 Stunden erreicht.

3. Fortgeschrittenes kolorektales Karzinom
Calciumfolinat in Kombination mit 5-FU sollte intravenös verwendet werden. Die beiden Medikamente sollten nicht miteinander gemischt werden. Beide Lösungen werden entweder als Bolusinjektion oder als kontinuierliche Infusion gegeben. Wegen des Calcium-Gehaltes der Leucovorinlösungen sollten intravenös nicht mehr als 160 mg pro Minute verabreicht werden.
Beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom können folgende Schemata angewendet werden:

Niedrige Calciumfolinat-Dosis
20 mg/m² Calciumfolinat als intravenöse Injektion, unmittelbar danach gefolgt von 425 mg/m² Fluorouracil intravenös. Diese Behandlung wird täglich über 5 Tage wiederholt. Weitere Behandlungsperioden können jeweils nach 4-5wöchigen behandlungsfreien Intervallen erfolgen.

Mittelhohe Calciumfolinat-Dosis
200 mg/m² Calciumfolinat als intravenöse Injektion und unmittelbar danach gefolgt von 370 mg/m² Fluorouracil in intravenöser Injektion. Diese Behandlung wird täglich über 5 Tage wiederholt.
Weitere Behandlungsperioden dürfen nur nach Abklingen möglicher gastrointestinaler Beschwerden erfolgen, da bei einem hochdosierten Behandlungsschema (500 mg/m² Calciumfolinat-Bolus) über fatale gastrointestinale Symptome berichtet wurde. Die Wiederholungen dürfen in jedem Fall frühestens nach 3-4 Wochen behandlungsfreiem Intervall erfolgen.
Leucovorin verstärkt die Toxizität von 5-FU. Bei der Kombination dieser Substanzen in der palliativen Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms muss daher die 5-FU Dosierung tiefer sein als üblich. Obwohl die toxischen Effekte mit der Kombinationstherapie qualitativ mit der 5-FU Monotherapie vergleichbar sind, können gastrointestinale Nebenwirkungen (im speziellen Stomatitis und Durchfall) häufiger beobachtet werden und zudem schwerer und von längerer Dauer sein.
Die Kombinationsbehandlung Leucovorin/5-Fluorouracil darf bei Patienten, die bestehende Symptome gastrointestinaler Toxizität aufweisen, weder fortgeführt noch eingeleitet werden bevor sie nicht symptomfrei sind. Besonders sorgfältig sind Patienten mit Durchfall bis zu dessen Abklingen zu begleiten, da eine rasche klinische Verschlechterung bis hin zum Tod eintreten kann. Ältere und behinderte Patienten haben ein erhöhtes Risiko für gastrointestinal toxische Wirkungen.
Die Kombinationsbehandlung von Leucovorin und 5-FU sollte nur von einem onkologisch erfahrenen Arzt durchgeführt werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit auf Leucovorin.
Calciumfolinat ist zur Behandlung der perniziösen Anämie und anderer durch Vitamin B 12 -Mangel bedingter Anämien nicht geeignet. Hämatologische Remissionen können zwar eintreten, die neurologischen Manifestationen bleiben jedoch progressiv. Nicht intrathekal verabreichen.

Vorsichtsmassnahmen
Der «Methotrexat-Rescue» soll nur von erfahrenen Ärzten durchgeführt werden und nur, wenn die Möglichkeit der Methotrexatblutspiegelbestimmung besteht. Der Serumspiegel von Methotrexat sollte sorgfältig überwacht werden, um die optimale Dosis sowie die Behandlungsdauer von Leucovorin zu bestimmen.
Leucovorin sollte nicht an Patienten mit nicht abgeklärter Anämie gegeben werden (Gefahr der Maskierung der perniziösen Anämie bei gleichzeitigem Fortschreiten der neurologischen Komplikationen evtl. bis zur funikulären Myelose).
Bei der Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil muss Leucovorin vor dem 5-FU gegeben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Treten Diarrhoe und/oder Stomatitis auf, sollte die Dosis von 5-FU reduziert werden.
Eine parenterale Verabreichung sollte bevorzugt werden bei Patienten, bei denen man annehmen muss, dass sie erbrechen oder dass sie Leucovorin ungenügend resorbieren.
Besondere Vorsicht ist geboten bei älteren Patienten da sie möglicherweise einem erhöhten Toxizitätsrisiko unterliegen.
Der Übergang von Methotrexat in die Flüssigkeit des «dritten Kompartiments» (Aszites, Ergüsse) sowie die Rückverteilung erfolgen langsam. Dies kann zu einer «Depot-Wirkung» führen, die durch eine Verlängerung der Eliminationsphase die Toxizität des Produktes erhöht. Eine entsprechende Erhöhung der Leucovorin-Dosis sowie eine verlängerte Behandlungsdauer könnte deswegen angebracht sein, wobei die oral empfohlene Dosierung nicht überschritten werden darf. Gegebenenfalls muss auf die parenterale Verabreichung ausgewichen werden.
Im Falle einer akzidentellen Überdosierung mit einem Folsäureantagonisten sollte die Behandlung mit Leucovorin so schnell wie möglich einsetzen. Mit zunehmendem Zeitintervall zwischen den Behandlungen nimmt die Schutzwirkung des Leucovorins ab.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie C. Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt. Es ist nicht bekannt, ob Leucovorin in die Muttermilch übertritt.

Unerwünschte Wirkungen

In Einzelfällen Allergien.
Bei hohen Dosen selten gastrointestinale Störungen, Schlafstörungen, Erregung, Depression.
Bei gleichzeitiger Gabe von Calciumfolinat und Fluorouracil, wird die zytotoxische Wirkung von Fluorouracil verstärkt. Die am häufigsten beobachteten schweren Reaktionen sind: Leukopenie (9-18%), Mucositis/Stomatitis (11-30%) und/oder Diarrhoe (10-24%) (siehe auch Fachinformation 5-Fluorouracil).
Vereinzelt wurde über das Auftreten von Anfällen (z.B. epileptische Anfälle) und Synkopen berichtet. Meistens wurden diese Reaktionen bei der Behandlung mit Leucovorin in Kombination mit Fluoropyrimidinen (z.B. 5 Fu) und vor allem bei Patienten mit ZNS-Metastasen oder anderen vorbelastenden Faktoren beobachtet. Ein kausaler Zusammenhang konnte jedoch nicht erwiesen werden.

Interaktionen

Eine gleichzeitige Therapie mit einem Folsäure-Antagonisten und Calciumfolinat ist nicht zu empfehlen, da die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten entweder herabgesetzt oder vollständig aufgehoben werden kann. In höherer Dosierung schwächt Folinsäure die Wirkung von Phenobarbital, Phenytoin und Primidon ab.

Überdosierung

Es sind keine Symptome einer Intoxikation bekannt. Bei Überdosierung sind keine besonderen Massnahmen erforderlich.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Wegen chemischer Instabilität sollen Leucovorin-Lösungen nicht mit hydrogencarbonathaltigen Infusionslösungen gemischt werden.

Zubereitung und Aufbewahrung der Trockensubstanz
Die Trockensubstanz wird in 2-5 ml Aqua ad iniectabilia gelöst, sie kann - z.B. in isotonische Kochsalzlösung - infundiert werden.
Die hergestellte Lösung sollte möglichst sofort, spätestens jedoch innerhalb der nächsten 24 Stunden verwendet werden. Dabei ist auf aseptische Zubereitung und Entnahme der Lösung und auf Kühllagerung (nicht über 8 °C) zu achten.

Haltbarkeit
Injektionslösungen nicht über 8 °C lagern.

IKS-Nummern

28500, 40528, 41916.

Stand der Information

Dezember 1996.
RL88