Präklinische Daten

Versuche zur Induktion von Genmutationen an Bakterien oder Kulturen von Säugetierzellen verliefen negativ. In Zellkulturen des Ovars von chinesischen Hamstern (CHO-Zellen) führten hohe, zytotoxische Dosen zu Chromosomenaberrationen. Die Prüfung auf die Befähigung, DNS-Reparaturen an Hepatozyten der Ratte oder Mikronuklei im Knochenmark der Maus oder in der Rattenleber zu induzieren, ergab jedoch keinen Hinweis auf die Induktion von Chromosomenschäden. Deshalb werden die Befunde an CHO-Zellen als Folge eines zytotoxischen Effekts und nicht eines genotoxischen Effekts betrachtet. Es wird der Schluss gezogen, dass Chlortalidon kein mutagenes Risiko für den Menschen aufweist.
Langzeit-Karzinogenesestudien wurden mit Chlortalidon nicht durchgeführt.
Untersuchungen über die Teratogenität an Ratten und Kaninchen liessen kein teratogenes Potential erkennen.

Reserpin
Reserpin erwies sich in wiederholten oralen Dosen von bis zu 2,5 mg/kg bei Mäusen und intramuskulären Einzeldosen von bis zu 2,0 mg/kg bei Ratten als teratogen. Möglicherweise durch endokrine Effekte kam es bei Mäusen vermehrt zu Gaumenspalten. Die Behandlung der Muttertiere im Frühstadium der Schwangerschaft kann bei Ratten – durch Hemmung der Freisetzung von Luteinisierungshormon – zu vorzeitiger Beendigung der Schwangerschaft führen. Am Meerschweinchen hemmt Reserpin die Funktion des Corpus luteum.
Keine Hinweise auf mutagene Effekte ergaben sich aus Untersuchungen an Mikroorganismen (Ames-Test mit S. typhimurium und E. coli), unabhängig davon, ob mit oder ohne Aktivierungssystem, an somatischen Zellen des chinesischen Hamsters und am Keimepithel männlicher Mäuse.
Untersuchungen an Nagetieren ergab einen Zusammenhang zwischen der Langzeitbehandlung mit Reserpin und einer erhöhten Inzidenz von Fibroadenomen der Brustdrüse weiblicher Mäuse, malignen Tumoren in der Samenblase männlicher Mäuse und malignen Nebennierentumoren bei männlichen Ratten. Diese Befunde wurden in 2-Jahres-Studien erhoben, in denen das Medikament in Konzentrationen von 5 ppm und 10 ppm im Futter verabreicht wurde; dies entspricht etwa der 100-300-fachen Dosierung am Menschen. Die Neoplasmen der Brustdrüse werden auf den prolaktinerhöhenden Effekt von Reserpin zurückgeführt. Inwieweit diese Befunde auf ein Risiko für den Menschen verweisen, ist unklar. Die Möglichkeit eines erhöhten Risikos von Brustkrebs im Zusammenhang mit Reserpin wurde umfassend untersucht, doch es fand sich dafür keine Bestätigung.
Die im Präparat Hygroton-Reserpin vorliegende Kombination wurde nicht in präklinischen Studien untersucht.