Therapeutische Stoffklasse 06.05 stabilisierte Rein-Streptokinase 

Zusammensetzung

Wirkstoff:
Eine Flasche mit 147-192 mg Trockensubstanz enthält 1'500'000 I.E. Streptokinase.

Stabilisatoren und Lösungsvermittler:
Natrium-L-hydrogenglutamat, Polygeline, Humanalbumin.

Eigenschaften/Wirkungen

Streptase ist eine aus dem Kulturfiltrat β- hämolysierender Streptokokken der Lancefield-Gruppe C gewonnene hochgereinigte Streptokinase. Sie liegt in lyophilisierter Form unter Vakuum als weisse, geruchlose Substanz vor und enthält einen Stabilisator. Nach Auflösung entsteht eine farblose, klare bis opaleszente Lösung.
Streptase ist ein Fibrinolytikum zur Behandlung von Thrombosen und Embolien. Die Auflösung von Fibrin erfolgt durch Plasmin, das auf der Basis einer indirekten Aktivierung von Plasminogen durch Streptokinase entsteht.
Die thrombolytische Wirksamkeit von Streptokinase ist von der Struktur des Thrombus, insbesondere von seinem Plasminogengehalt, sowie vom Grad der Fibrinolyse abhängig, und sie nimmt mit zunehmendem Alter des Thrombus ab.
Das im Präparat als Hilfsstoff enthaltende Albumin wird aus gepooltem, humanem Plasma hergestellt. Die Plasmaspenden stammen ausschliesslich aus behördlich zugelassenen Blutspendezentren und von bezahlten freiwilligen Spendern. Alle zur Herstellung des Albumins verwendeten Plasmaspenden sind HBs-Antigen-, anti-HCV-­, anti-HIV-1- und anti HIV-2- negativ. Spenden mit ALT/GPT-Werten, die das Doppelte des methodenspezifischen oberen Normalwertes überschreiten, werden ausgesondert. Das Herstellungsverfahren enthält mehrere Schritte, deren virusinaktivierende Wirkung allgemein anerkannt wird.

Pharmakokinetik

Nach intravenöser oder intraarterieller Applikation steht Streptokinase nach Neutralisation des individuell unterschiedlichen Antistreptokinase-Titers unmittelbar systemisch oder lokal zur Aktivierung des fibrinolytischen Systems zur Verfügung.
Die Elimination aus der Blutbahn erfolgt biphasisch. In der ersten Phase werden infolge der hohen Affinität und schnellen Reaktion zwischen Streptokinase und Antistreptokinase-Antikörpern geringe Streptokinasemengen mit einer Halbwertszeit von ca. 18 Minuten aus dem Blut eliminiert. In der zweiten, langsameren Phase erfolgt die auf Aktivatorbildung beruhende Elimination von Streptokinase mit einer Halbwertszeit von ca. 80 Minuten.
Der grösste Anteil der Streptokinase wird zu Peptiden abgebaut und über die Nieren ausgeschieden.
Streptokinase passiert die Plazentarschranke nur zu einem geringen Teil bei therapeutischer Dosierung. Streptokinase-Antikörper werden mit einer Latenz von etwa 14 Tagen nach Applikation passiv auf die Feten übertragen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Systemische Anwendung
Bei tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien, zur Rekanalisierung der Koronararterien bei akutem Herzinfarkt, akuten und subakuten Thrombosen der peripheren Arterien und chronischen arteriellen Verschlusskrankheiten. Verschlüssen der Zentralgefässe des Auges.

Lokale Anwendung
Bei akutem Herzinfarkt zur Rekanalisierung der Koronararterien, akuten, subakuten und chronischen Thrombosen sowie Embolien der peripheren Arterien.

Dosierung/Anwendung

A. Dosierung nach Anwendungsarten

Systemische Anwendung
Bei der Kurzzeitlyse des akuten Herzinfarktes werden 1,5 Mio I.E. Streptokinase in 60 Minuten verabreicht. Bei peripheren Verschlüssen wird bei der Langzeitlyse eine Initialdosis von 250'000 I.E. Streptokinase gegeben, die innerhalb von 30 Minuten verabreicht werden. Die Erhaltungsdosis beträgt 100'000 I.E. pro Stunde. Die Therapiedauer ist von der Ausdehnung und Lokalisation des Gefässverschlusses abhängig. Sie beträgt bei peripheren Gefässverschlüssen maximal 5 Tage. Bei Thrombosen der Zentralgefässe des Auges beträgt die Therapiedauer bei arteriellen Verschlüssen max. 24 h und bei venösen Verschlüssen max. 72 h. Ist aufgrund von ausgedehnten thrombotischen Verschlüssen eine Weiterführung der Thrombolyse angezeigt, folgt ein lysefreies Intervall von ca. 1 Tag und anschliessend eine homologe Lysetherapie.

Lokale Anwendung (intraarterielle Katheterlyse)
Bei akutem Herzinfarkt erhalten Patienten intrakoronar einen Bolus von durchschnittlich 20'000 I.E. Streptase und eine Erhaltungsdosis von 2000-4000 I.E./min. über einen Zeitraum von 30-90 Minuten.
Bei akuten, subakuten und chronischen peripheren Thrombosen und Embolien erhalten Patienten in Intervallen von 3-5 Minuten je 1'000-2'000 I.E. Streptase. Die Behandlungsdauer ist von der Länge und Lokalisation des Gefässverschlusses abhängig und beträgt bis zu 3 Stunden bei einer Gesamtdosis von max. 120'000 I.E. Streptase. Eine erforderliche perkutane transluminale Angioplastie kann in gleicher Sitzung durchgeführt werden.
Unabhängig von der Anwendungsart sollte die Behandlung so früh wie möglich nach dem Auftreten der ersten Symptome eines Gefässverschlusses erfolgen. Beim Myokardinfarkt sind die Behandlungsaussichten am besten, wenn die Behandlung innerhalb von 6 Stunden, am besten jedoch innerhalb von 1 Stunde beginnt. Bei tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien und akuten peripheren arteriellen Verschlüssen sollte die Behandlung innerhalb von 7 Tagen beginnen.

B. Steuerung der Therapie

Systemische Anwendung
Bei Kurzzeitlysen über 6 Stunden sollte Heparin während oder nach der Streptase-Infusion dann gegeben werden, wenn die Thrombinzeit (TZ) oder die partielle Thromboplastin-Zeit (PTT) weniger als das Zweifache bzw. das 1,5fache der Norm beträgt. Um einen ausreichenden Schutz vor einer Rethrombosierung zu gewährleisten, sollte die TZ 2-4fach, die PTT 1,5-2,5fach verlängert sein.
Entfällt eine Wiederholung der Streptase-Infusion, wird die Heparin-Therapie überlappend mit der Gabe von oralen Antikoagulantien begonnen. Die Langzeitlysen werden mit der Thrombinzeit kontrolliert. Eine 2-4 fache Verlängerung der Thrombinzeit als Zeichen eines ausreichend antikoagulatorischen Schutzes ist anzustreben. Deshalb kann bereits ab der 16. Therapiestunde eine simultane Verabreichung von Heparin erforderlich werden. Liegt die Thrombinzeit nach der 16. Stunde noch über dem Vierfachen des Normalwertes, ist die Erhaltungsdosis der Streptase über mehrere Stunden bis zum Rückgang der Thrombinzeit zu verdoppeln.

Lokale Anwendung
Wie bei Angiographien üblich, wird, soweit nötig vor der Angiographie zur Prophylaxe von katheterinduzierten Thrombosen Heparin appliziert. Der Therapieerfolg lässt sich anhand der Angiographie bestimmen. Bei einem ausreichenden Blutfluss über mehr als 15 Minuten kann die Therapie im allgemeinen als erfolgreich betrachtet und beendet werden.

Nachbehandlung
Nach jeder Streptokinase-Therapie kann zur Verhütung von Rethrombosierungen eine Nachbehandlung mit Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmern erfolgen. Besonders bei der Heparin-Therapie ist auf ein erhöhtes Blutungsrisiko zu achten. Die Heparin-Therapie wird individuell mit der Thrombinzeit oder der PTT gesteuert. Eine 2-4fache Verlängerung der Thrombinzeit bzw. eine 1,5-2,5fache Verlängerung der PTT wird angestrebt. Zur Langzeitprophylaxe können orale Antikoagulantien, wie z.B. Cumarinderivate, oder Thrombozytenaggregationshemmer verabreicht werden.

Anwendung bei Kindern
Bei Kindern liegen noch keine ausreichenden Erfahrungen mit einer Streptokinase-Therapie vor.

Art und Dauer der Anwendung
Die Anwendung erfolgt intravenös oder intraarteriell.
Zur schnellen und vollständigen Auflösung sind 5 ml physiologische Kochsalzlösung in das unter Vakuum stehende Streptase-Fläschchen einzuziehen und das Restvakuum durch kurzes Lockern der Nadel von der Spritze aufzuheben.
Zur Verabreichung mit der Infusionspumpe können als Lösungsmittel physiologische NaCl-Lösung, Ringer-Lactat-Lösung, 5%ige Glukose- oder Lävulose-Lösung verwendet werden. Bei stärkerer Verdünnung, vor allem, wenn hohe Stabilität über längere Zeit gefordert wird, ist als Lösungsmittel eine Plasmaersatzlösung auf Gelatinebasis zu verwenden.
Die Therapiedauer ist abhängig von Art und Ausdehnung des Gefässverschlusses und ist indikationsgebunden unterschiedlich.

Vorsichtsmassnahme für die Anwendung
Zu Beginn der Therapie sollte langsam infundiert werden.
Sollte während der i.v. Therapie eine Arterienpunktion erforderlich werden, sind Gefässe der oberen Extremitäten zu bevorzugen. Nach Punktion sollte Druck für 30 Min. mittels einer Blutdruckmanschette appliziert und die Punktionsstelle in kurzen Abständen auf Blutungen hin überprüft werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Streptase darf bei klinisch relevanten allergischen Reaktionen auf das Präparat nicht angewendet werden.
Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos der thrombolytischen Therapie darf Streptase nicht gegeben werden bei:
- bestehenden oder kurz zurückliegenden Blutungen;
- lokaler Blutungsbereitschaft (z.B. Magen-Darm-Erkrankungen mit bestehenden Blutungen, vorausgegangene translumbale Aortographie, Punktion grosser Arterien oder tiefliegender Gefässe, Intubation);
- allen Formen verminderter Blutgerinnungsfähigkeit, besonders Gerinnungsstörungen (z.B. bei Thrombozytopenie);
- kurz zurückliegendem cerebrovaskulären Insult, intrakraniellen oder intraspinalen Eingriffen;
- Verdacht auf ausgeprägte arteriosklerotische Gefässveränderungen, cerebrovaskuläre Erkrankungen, schwerer Diabetes mellitus;
- intrakraniellen Neoplasien;
- kurz zurückliegendes Trauma, insbesondere Kopftrauma;
- kurz zurückliegende grosse Operationen (6.-10. postoperativer Tag, in Abhängigkeit von der Schwere des Eingriffs);
- bekanntem Neoplasma mit Blutungsrisiko;
- akuter Pankreatitis;
- Erkrankungen des Urogenitalbereichs mit vorhandenen oder möglichen Blutungsquellen (Blasenverweilkatheter);
- kurz zurückliegende Entbindung, Abort;
- kavernöse Lungenerkrankungen (z.B. offene Tuberkulose) oder schwere Bronchitis;
- schwere Leber- und Nierenschäden, einschliesslich Zirrhose und Ösophagusvarizen;
- Mitralvitien oder Vorhofflimmern;
- Endokarditis oder Perikarditis. In Einzelfällen einer Perikarditis, die als akuter Myokardinfarkt fehldiagnostiziert und mit Streptase behandelt wurde, wurden Perikardergüsse einschliesslich -tamponade beobachtet;
- unkontrollierbarem Bluthochdruck mit systolischen Werten über 200 mm Hg und/oder diastolischen Werten über 100 mm Hg, Fundus hypertonicus III/IV;
- bekannte septische Thrombose.
Aufgrund der erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Resistenz durch Antistreptokinase-Antikörper kann der therapeutische Effekt von Streptase oder Streptokinase-enthaltenden Produkten in Frage gestellt sein, wenn eine Wiederanwendung später als 5 Tage nach Erstanwendung erfolgt, insbesondere zwischen 5 Tage und 1 Jahr.
Schwangerschaft (erste 18 Wochen).

Vorsichtsmassnahmen
In folgenden Fällen ist das Risiko der Therapie gegenüber dem zu erwartenden Nutzen besonders sorgfältig abzuwägen:
- bei kardiopulmonaler Reanimation;
- bei intramuskulärer Injektion;
- bei diabetischer/hämorrhagischer Retinopathie;
- vorhergegangene Krankheiten mit erhöhter Blutungsgefahr oder vorherige Therapie mit oralen Antikoagulantien.
Vorsicht ist bei betagten Patienten, insbesondere bei solchen mit Verdacht auf arteriosklerotische Gefässveränderungen, sowie während der Menstruation angezeigt.

Lokale Anwendung
Bei intrakoronarer Lyse muss in Abhängigkeit von der Höhe der Dosis mit einem systemischen Effekt gerechnet werden, und es gelten die Gegenanzeigen für die systemische Anwendung.
Patienten mit folgenden Erkrankungen sollten von der Therapie ausgeschlossen werden, weil in der Regel kein Erfolg mehr zu erwarten ist:

Systemische Anwendung
- tiefe Venenthrombose: älter als 14 Tage;
- Herzinfarkt: älter als 12 Stunden.
- Verschlüsse der Zentralgefässe des Auges: arterielle Verschlüsse, älter als 6 bis 8 Stunden und venöse Verschlüsse, älter als 10 Tage.

Lokale Anwendung
- Herzinfarkt: älter als 12 Stunden.
- chronische arterielle Verschlusskrankheiten: embolische Verschlüsse, älter als 6 Wochen.

Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C.
Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das foetale Risiko übersteigt. Wegen des Risikos einer frühzeitigen Plazentaablösung darf Streptase jedoch nicht in den ersten 18 Schwangerschaftswochen verabreicht werden (Schwangerschaftskategorie X; siehe «Kontraindikationen»).
Über die Anwendung während der Stillzeit liegen keine Erfahrungen vor.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Streptokinase-Therapie, die im allgemeinen auch Massnahmen erfordern, sind Blutungen, Überempfindlichkeitsreaktionen, Fieber und kardiovaskuläre Reaktionen.

Blutungen
Treten Blutungen auf, so beschränken sie sich im allgemeinen auf Stichkanäle. Eine vorzeitige Beendigung der Therapie ist in einem solchen Fall nicht erforderlich.
Schwere Blutungen einschliesslich Magen-Darm-Blutungen, Leberblutungen, Milzruptur, Blutungen im Urogenitalbereich, selten intrakranielle Blutungen samt ihren Komplikationen (auch mit tödlichem Ausgang) oder Retroperitonealblutungen wurden beobachtet.
Bei ernsten Blutungskomplikationen wird die Streptokinase-Therapie abgesetzt und ein synthetisches Antifibrinolytikum (z.B. Tranexamsäure) verabreicht. Falls erforderlich, können Gerinnungsfaktoren substituiert werden.
Bei der thrombolytischen Behandlung des akuten Herzinfarktes können in Einzelfällen Blutungen in das Perikard einschliesslich Myokardruptur auftreten.

Allergische Reaktionen

Sofortreaktionen: Es können allergisch-anaphylaktische bzw. anaphylaktoide Reaktionen mit Hautausschlag, Flush, Urtikaria sowie Dyspnoe, Bronchospasmus auftreten. Ein generalisiertes Exanthem kann meist erfolgreich mit Kortikosteroiden i.v. behandelt werden.

Spätreaktionen: In Einzelfällen wurden Serumkrankheit, Arthritis, Vaskulitis, Nephritis und neuroallergische Symptome (Polyneuropathie, z.B. Guillain-Barré-Syndrom) im zeitlichen Zusammenhang mit der Streptokinase-Applikation berichtet.
Bei allergischen Reaktionen sollte die Infusion unterbrochen und eine intravenöse Therapie mit Kortikosteroiden, Antihistaminika und gegebenenfalls Adrenalin eingeleitet werden. Nach Abklingen der Symptome kann die Therapie mit Streptase oder homologen Fibrinolytika (z.B. Urokinase, t- PA) fortgesetzt werden.
Die Therapie des in seltenen Fällen auftretenden anaphylaktischen Schocks erfordert intensiv-medizinische Massnahmen; sofortiger Abbruch der Infusion und weitere Massnahmen:

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Klinische Symptomatik        Therapie               
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Hautreaktionen               Antihistaminika        
Dyspnoe, Schockfragmente,                           
Schock                       1. Adrenalin i.v.      
                             2. hochdosiert         
                                Kortikosteroide i.v.
                             3. Volumenauffüllung,  
                                Sauerstoff          
Herz- oder Atemstillstand    Reanimation            
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Temperaturerhöhung und Schüttelfrost
Temperaturerhöhung und Schüttelfrost können unter der Therapie auftreten. Fieber spricht meist prompt und auch dauerhaft auf Antipyretika an.
Ein Temperaturanstieg auf 40 °C oder darüber tritt nur in Einzelfällen auf und kann im allgemeinen mit symptomatischen Massnahmen unter Kontrolle gebracht werden. In solchen Fällen sollte jedoch kein Aspirin verabreicht werden.

Embolien
Das Risiko einer Lungenembolie bei einer tiefen Venenthrombose unter Streptokinase-Behandlung ist nicht grösser als unter alleiniger Heparin-Therapie. Bei akuten oder rezidivierenden Lungenembolien (unter Streptokinase) sollte die Lyse-Therapie, wie ursprünglich geplant, fortgesetzt werden, um auch diese Emboli zu lysieren. Bei lokaler Lyse peripherer Arterien ist eine Embolisation nach distal nicht auszuschliessen.
Wenige Fälle von Cholesterinembolien wurden im zeitlichen Zusammenhang mit der thrombolytischen Therapie beobachtet.

Kardiovaskuläre Reaktionen
Zu Beginn der Therapie werden gelegentlich Blutdruckabfall, Tachykardie oder Bradykardie (in Einzelfällen bis hin zum Schock) beobachtet. Diese Reaktionen können durch langsamere Verabreichung weitgehend vermieden werden.
Gelegentlich kann auch ein nicht durch Blutungen oder Überempfindlichkeitsreaktionen verursachter Blutdruckabfall auftreten, der im allgemeinen vorübergehend ist und gegebenenfalls durch eine Herabsetzung der Infusionsgeschwindigkeit unter Kontrolle gebracht werden kann.
In seltenen Fällen wurde nach intrakoronarer thrombolytischer Therapie vorwiegend bei ausgedehnten Herzinfarkten ein nicht-kardiogenes, pulmonales Ödem beobachtet. Bei der thrombolytischen Behandlung des akuten Herzinfarktes können in Einzelfällen Reperfusionsarrhythmien, anhaltende Angina pectoris sowie Herzversagen bis hin zum Herz- und Atemstillstand auftreten. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass ein durch Kammerflimmern bedingter Herzstillstand bei Streptokinase-behandelten Myokardinfarkt-Patienten seltener ist als bei konventionell behandelten Patienten. Aus Vorsichtsgründen sollte die Therapie unter EKG-Kontrolle durchgeführt werden.
In Einzelfällen wurden im Rahmen einer Thrombolysetherapie und im zeitlichen Zusammenhang mit kardiovaskulär bedingter Hypoxie oder cerebraler Blutung Krampfanfälle berichtet.

Sonstige
Kopf- und Rückenschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Muskelschmerzen und Schwäche/Abgeschlagenheit können auftreten.
Vorübergehende Erhöhungen der Serum-Transaminasen sowie in Einzelfällen des Bilirubins können auftreten.
Über eine Übertragung von Hepatitis B oder Hepatitis C durch den Hilfsstoff Albumin ist bisher nichts bekannt. Eine Übertragung von HIV kann praktisch ausgeschlossen werden.

Interaktionen

Erhöhte Blutungsgefahr besteht bei Prämedikation mit oder bei gleichzeitiger Gabe von Antikoagulantien und von Arzneimitteln, die die Blutplättchenbildung oder -­funktion (z.B. Thrombozytenaggregationshemmer, Dextrane, Allopurinol, Anabolika, Androgene, Schilddrüsenhormone, Chinidin, Clofibrinsäurederivate, Tetracycline, Valproinsäure, Thiouracil, Sulfonamide) beeinflussen. Der Effekt von Arzneimitteln, die die Blutplättchenbildung oder -funktion beeinflussen, sollte vor Beginn einer systemischen Langzeitlyse mit Streptokinase abgeklungen sein.
Bei vorausgegangener Heparinbehandlung kann deren Wirkung vor Beginn der Thrombolysetherapie durch die Gabe von Protaminsulfat neutralisiert werden. Vor Beginn der Streptokinase-Therapie sollte die Thrombinzeit nicht mehr als das Zweifache der Norm betragen. Bei Vorbehandlung mit Cumarinderivaten muss die INR (International Normalized Ratio) weniger als 1,7 (ungefähr Quick-Wert mindestens 50%) mit steigender Tendenz betragen, ehe die Streptokinase-Infusion begonnen wird.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung (durch eine zu hohe Infusionsgeschwindigkeit) ist das Risiko hämorrhagischer Komplikationen erhöht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht bekannt. Es empfehlen sich zur weiteren Verdünnung besondere Infusionslösungen. Siehe dazu unter Abschnitt Art der Anwendung.

Hinweise
Bei Patienten mit Verdacht auf Myokardinfarkt wurde eine positive synergistische Wirkung von Acetylsalicylsäure (ASS) und Streptokinase auf die Lebenserwartung beobachtet. Die ASS-Gabe sollte vor der Streptokinase-Therapie beginnen und für die Dauer eines Monats fortgesetzt werden.
Arzneimittel sorgfältig und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Haltbarkeit
Streptase darf nach Ablauf des auf Packung und Behältnis angegebenen Verfalldatums nicht mehr verwendet werden. Die Trockensubstanz ist bei +2 bis +25 °C aufzubewahren.
Nach Auflösung in steriler physiologischer NaCl-Lösung kann Streptase ohne Aktivitätsverlust für 24 Stunden im Kühlschrank bei +2 bis +8 °C aufbewahrt werden.

IKS-Nummern

29738.

Stand der Information

November 1996.
RL88