Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anamnese und medizinische Untersuchung
Vor der ersten Anwendung sowie regelmässig während der Anwendung sollten Nutzen und Risiko der Therapie für die Patientin gegeneinander abgewogen werden. Hierzu gehört eine umfassende Anamnese (einschliesslich Familienanamnese) und eine allgemeine und gynäkologische Untersuchung. Die Frequenz und Art dieser Untersuchungen sollten gemäss den schweizerischen gynäkologischen Guidelines und unter Berücksichtigung individueller Gesichtspunkte erfolgen. Diese sollten im Allgemeinen die Untersuchung von Blutdruck, Mammae, Abdomen und Beckenorganen einschliesslich routinemässiger Zervixzytologie umfassen.
Insbesondere sind die Kontraindikationen und Vorsichtsmassnahmen zu beachten.
Störungen im Blutungsmuster, wie z.B. Oligomenorrhoe oder Amenorrhoe, sollten vor der Verschreibung von Depo-Provera 150 abgeklärt werden.
Beim Vorliegen eines der im Folgenden beschriebenen Umstände muss der Nutzen der Anwendung von Gestagenen individuell gegen die möglichen Risiken abgewogen und mit der Frau vor deren Entscheidung für die Anwendung von Depo-Provera 150 besprochen werden. Die Frau muss dazu aufgefordert werden, ihren Arzt zu unterrichten, falls einer oder mehrere der nachstehend aufgeführten Umstände erstmalig auftreten oder sich verschlimmern sollten.
Einfluss auf den Knochen
Medroxyprogesteronacetat (MPA)-Injektionen reduzieren den Östrogenspiegel im Serum. Mehrere klinische und epidemiologische Studien fanden sowohl bei Erwachsenen als auch bei jugendlichen Anwenderinnen von Depot-MPA einen statistisch signifikanten Knochenmineraldichte (BMD)-Verlust (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dieser war nicht in allen Fällen nach dem Absetzen vollständig reversibel. Während der Anwendung von MPA und in den ersten Jahren danach ging die Reduktion der BMD nicht mit einer erhöhten Frakturrate einher. Es ist jedoch nicht bekannt, ob die beobachtete Reduktion der BMD langfristig ein erhöhtes Risiko für Frakturen zur Folge haben könnte.
Der BMD-Verlust ist in der Adoleszenz und dem frühen Erwachsenenalter von besonderer Bedeutung, da dies die entscheidende Phase für das Knochenwachstum ist. Es ist nicht bekannt, ob MPA-Injektionen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen die maximale Knochenmasse verringern und das Risiko für spätere osteoporotische Frakturen erhöhen können.
Der BMD-Verlust nimmt mit der Dauer der Behandlung zu. Depo-Provera 150 soll daher langfristig (d.h. länger als zwei Jahre) nur zur Empfängnisverhütung eingesetzt werden, wenn die Verwendung anderer Kontrazeptiva nicht möglich ist. Bei einer Langzeitbehandlung mit MPA-Injektionen sollte die BMD bestimmt werden. Die Auswertung der BMD-Messung bei Jugendlichen sollte das Alter und die Skelettreife miteinbeziehen.
Bei Frauen mit Risikofaktoren für eine Osteoporose (z.B. metabolischen Knochenerkrankungen, chronischem Alkohol- bzw. Nikotinabusus, Anorexia nervosa, ausgeprägtem Osteoporoserisiko in der Familienanamnese oder Langzeitbehandlung mit anderen Arzneimitteln, die die BMD verringern können, z.B. Antikonvulsiva oder Kortikosteroide) können MPA-Injektionen das Risiko zusätzlich erhöhen, und es sollte die Anwendung anderer Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden.
Es wird empfohlen, bei allen Frauen auf eine ausreichende Kalzium- und Vitamin-D-Versorgung zu achten.
Die erwähnten Vorsichtsmassnahmen gelten auch für Frauen, die Depo-Provera 150 zur Behandlung von menopausalen vasomotorischen Störungen erhalten, da ein negativer Einfluss von MPA auf den Knochenmineralstoffwechsel auch in dieser Altersgruppe anzunehmen ist.
Thromboembolische Erkrankungen
Epidemiologische Studien über den Langzeiteffekt einer kombinierten Hormonersatztherapie bei postmenopausalen Frauen zeigen ein erhöhtes Risiko für venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt und Schlaganfall. Die Übertragbarkeit der Befunde der nachfolgend genannten Studien mit Östrogen-Gestagen-Kombinationen auf eine Monotherapie mit Medroxyprogesteronacetat ist unbekannt.
·Koronare Herzkrankheit: Zwei grosse klinische Studien zeigten insgesamt keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI CEE/MPA Substudy) und Sekundärprophylaxe (HERS: Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) kardiovaskulärer Ereignisse und ein möglicherweise erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo im ersten Jahr der Anwendung.Der WHI Studienarm «CEE/MPA» zeigte ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (definiert als nichtletale Myokardinfarkte oder Tod durch koronare Herzkrankheit) bei Frauen, welche mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) behandelt wurden, gegenüber Placebo (37 gegenüber 30 pro 10'000 Lebensjahre).
·Schlaganfall: Der WHI-Studienarm mit CEE/MPA zeigte ein erhöhtes Risiko für einen Schlaganfall bei Frauen, welche mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) behandelt wurden, gegenüber Placebo (29 gegenüber 21 pro 10'000 Lebensjahre). Ein erhöhtes Risiko wurde vom ersten Jahr der Behandlung an beobachtet und bestand über die gesamte Beobachtungsdauer.
·Venöse thromboembolische Erkrankungen: Der WHI-Studienarm mit CEE/MPA zeigte gegenüber Placebo bei Frauen, welche mit konjugierten Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) behandelt wurden, eine Verdopplung der Zahl venöser thromboembolischer Ereignisse. Das erhöhte Risiko wurde vom ersten Jahr der Behandlung an beobachtet und dauerte über die gesamte Beobachtungsdauer.
Aus diesen Gründen sollte Depo-Provera 150 beim Auftreten einer Thrombose nicht mehr angewendet werden. Ebenso sollte Depo-Provera 150 während einer Langzeit-Immobilisation, bedingt durch Operation oder Krankheit, nicht verabreicht werden. Frauen, die in der Anamnese thromboembolische Erkrankungen aufweisen, sollten über die Möglichkeit des Wiederauftretens dieser Komplikationen informiert werden.
Brustkrebs
Das Risiko für Mammakarzinome steigt mit dem Alter. Die Anwendung kombinierter Östrogene/Gestagene durch postmenopausale Frauen erhöht das Risiko der Diagnose eines Mammakarzinoms. Die WHI-Studie (Studienarm mit CEE/MPA) zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der Hormontherapie zunimmt und nach Absetzen der Hormonpräparate kontinuierlich innerhalb von 10 Jahren abnimmt.
Frauen, welche ein kombiniertes hormonales Kontrazeptivum (CHC) anwenden, haben einer Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien zufolge im Vergleich zu Nicht-Anwenderinnen ein geringfügig erhöhtes relatives Risiko (RR=1.24) für die Diagnose eines Mammakarzinoms. Nach Absetzen der CHC nimmt das erhöhte Risiko graduell ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein CHC anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, die zusätzlich diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen im Verhältnis zum Lebensrisiko, ein Mammakarzinom zu entwickeln, gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf eine Kausalität. Bei Frauen, die ein CHC angewendet haben, waren die Mammakarzinome zum Zeitpunkt der Diagnosestellung tendenziell weniger weit fortgeschritten als bei Frauen, die nie ein CHC angewendet hatten. Der Grund für das erhöhte Risiko bei den Hormon-Anwenderinnen könnte eine frühzeitige Diagnose, biologische Effekte der Präparate oder eine Kombination von beidem sein.
Das Risiko für Anwenderinnen von Gestagen-Mono-Präparaten ist möglicherweise jenem bei Anwenderinnen kombinierter Östrogen-Gestagen-Präparate vergleichbar, die zurzeit vorhandenen Daten lassen jedoch keine abschliessende Risiko-Beurteilung zu, und die vorliegenden epidemiologischen Studien lieferten widersprüchliche Resultate. Bei Frauen, welche aktuell oder in den letzten Jahren mit Depot-MPA behandelt worden waren, wurde ein erhöhtes relatives Risiko (2.0) für Mammakarzinome gezeigt.
Solange ein biologischer Effekt als mögliche Ursache für die beobachtete Risikoerhöhung nicht ausgeschlossen werden kann, sollte bei Frauen mit Vorliegen von Risikofaktoren für ein Mammakarzinom (z.B. entsprechender Familienanamnese) eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse durchgeführt werden.
Ovarialkarzinom
Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine menopausale Hormontherapie mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte Hormonersatztherapie gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0.75-2.66).
Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine menopausale Hormontherapie anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
Inwieweit diese Ergebnisse auch auf eine Gestagen-Monotherapie übertragbar sind, ist nicht bekannt.
Depressive Störungen
Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen, einschliesslich hormonaler Kontrazeptiva, bekannt (s.a. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Anwenderinnen hormonaler Kontrazeptiva sollen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Der Anwenderin soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt/eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung des Kontrazeptivums Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerkt. Patientinnen mit Depressionen in der Anamnese müssen während der Behandlung sorgfältig beobachtet werden. Sollten unter der Behandlung mit Depo-Provera 150 schwere Depressionen auftreten, so ist das Präparat abzusetzen.
Meningeome
Über Meningeome wurde nach Langzeitanwendung von Gestagenen, einschliesslich MPA, berichtet. In einigen dieser Fälle wurde nach Absetzen von MPA eine Grössenabnahme des Meningeoms beobachtet.
In einer Fall-Kontroll-Studie wurde eine Assoziation zwischen der Anwendung von MPA und dem Auftreten von (sowohl einzelnen als auch multiplen) Meningeomen beobachtet. In diese Studie waren 18'061 Patientinnen eingeschlossen, bei welchen wegen eines Meningeoms ein neurochirurgischer Eingriff erfolgt war, sowie 90'305 Frauen ohne Meningeom in der Anamnese. Für Frauen, welche MPA anwendeten oder in der Vergangenheit angewendet hatten, fand sich eine signifikante Risikoerhöhung für ein Meningeom (OR 5.55; 95% KI 2.27-13.56). Ein erhöhtes Risiko fand sich v.a. bei längerfristiger Anwendung (≥3 Jahre) von MPA.
Anwenderinnen von Depo-Provera sollten daher auf mögliche Hinweise auf ein Meningeom überwacht werden. Falls ein Meningeom diagnostiziert wird, muss als Vorsichtsmassnahme MPA abgesetzt werden.
Bei Patientinnen, welche bereits ein Meningeom (auch in der Anamnese) aufweisen, darf Depo-Provera nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Demenz
Die WHIMS (Women's Health Initiative Memory Study, ein Studienarm der WHI) zeigte unter konjugiertem Östrogen (CEE) alleine oder in Kombination mit Medroxyprogesteronacetat (MPA) für postmenopausale Frauen ab dem Alter von 65 Jahren ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz oder einer milden kognitiven Beeinträchtigung.
Die Anwendung einer Hormontherapie zur Prävention einer Demenz bzw. von kognitiven Beeinträchtigungen wird daher nicht empfohlen. Es ist nicht bekannt, inwieweit diese unter einer kombinierten HRT beobachteten Befunde auch für eine Monotherapie mit Medroxyprogesteronacetat relevant sind.
Diabetes
Gestagene können die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz beeinflussen. Die vorliegenden Daten ergeben aber keine Hinweise, dass bei Diabetikerinnen unter Anwendung eines Gestagen-Monopräparates eine Änderung des Therapieschemas erforderlich ist. Trotzdem sollten Diabetikerinnen in den ersten Monaten nach der Injektion von Depo-Provera 150 sorgfältig überwacht werden.
Flüssigkeitsretention
Die Behandlung mit Gestagenen kann zu Flüssigkeitsretention und Gewichtszunahme führen. Patientinnen mit vorbestehenden Erkrankungen, die dadurch verschlimmert werden können (wie z.B. Asthma, Migräne, Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, Epilepsie), müssen sorgfältig überwacht werden.
Weitere Vorsichtsmassnahmen
·Kontrollierte Langzeitbeobachtungen von Anwenderinnen von Depo-Provera 150 zur Kontrazeption ergaben kein erhöhtes Risiko für Leber- oder Zervix-Karzinome sowie einen verlängerten, protektiven Effekt für eine Reduktion des Risikos für ein Endometriumkarzinom.
·Die Behandlung mit Depo-Provera 150 kann bei prämenopausalen Frauen das Eintreten des Klimakteriums verschleiern.
·Wie bei allen niedrigdosierten hormonalen Kontrazeptiva kann eine Follikelreifung auftreten, und der Follikel kann gelegentlich grösser werden, als dies bei einem normalen Zyklus der Fall ist. Im Allgemeinen verschwinden diese vergrösserten Follikel spontan. Sie sind oft asymptomatisch, werden jedoch in einigen Fällen mit leichten Abdominalschmerzen in Verbindung gebracht und bedingen in seltenen Fällen einen chirurgischen Eingriff.
·Der Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Medroxyprogesteronacetat auf die Funktion von Hypophyse, Ovarien, Uterus, Nebennieren und Leber wurde nicht systematisch untersucht.
·Während der Verwendung von Gestagen-Mono-Präparaten kann es zu häufigeren oder länger anhaltenden Blutungen kommen. Blutungen können aber auch nur noch gelegentlich oder gar nicht mehr auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies kann die Frauen dazu veranlassen, diese Kontrazeptionsmethode abzulehnen. Die Akzeptanz der veränderten Blutungen kann verbessert werden, indem Frauen, die sich für Depo-Provera 150 entscheiden, diesbezüglich sorgfältig aufgeklärt werden. Falls sehr häufige oder unregelmässige Blutungen auftreten, sollte eine andere Kontrazeptionsmethode in Betracht gezogen werden. Bei persistierenden unregelmässigen Vaginalblutungen sollte eine Untersuchung zum Ausschluss maligner Erkrankungen erfolgen. Bei Amenorrhoe sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
·Über folgende Symptome bzw. Erkrankungen wurde sowohl während der Schwangerschaft als auch während der Anwendung von Sexualsteroiden berichtet, wobei ein Zusammenhang mit einer Gestagenanwendung nicht erwiesen ist: Ikterus und/oder Pruritus in Verbindung mit Cholestase, Cholelithiasis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Sydenham'sche Chorea; Herpes gestationis; otosklerosebedingter Gehörverlust.
·Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, speziell bei Frauen, die ein Chloasma gravidarum hatten. Frauen, die dazu neigen, sollten während der Verwendung von Depo-Provera 150 Sonnenlichtexposition und andere ultraviolette Strahlung meiden.
·Frauen, die gleichzeitig wegen einer Hyperlipidämie behandelt werden, sollten sorgfältig überwacht werden.
·Anwenderinnen von Depo-Provera 150 sollte empfohlen werden, auf übermässigen Alkohol- und Nikotinkonsum zu verzichten.
Alle Patientinnen, welchen ein hormonales Kontrazeptivum wie Depot-MPA verordnet wird, sollten darauf hingewiesen werden, dass dieses keinen Schutz vor einer HIV-Infektion oder vor anderen sexuell übertragbaren Infektionen bietet. Patientinnen aus entsprechenden Risikogruppen sollte zusätzlich zu Depo-Provera zu einem konsequenten Gebrauch von Kondomen geraten werden.
Es ist erwiesen, dass die regelmässige Einnahme von Folsäure vor und während einer Schwangerschaft zur Verhinderung von Neuralrohrdefekten (Spina bifida, Anencephalie) beiträgt. Deshalb wird bei Absetzen der hormonalen Kontrazeption allen Frauen, bei welchen eine Schwangerschaft möglich oder gewünscht ist, zusätzlich zu einer folsäurereichen Ernährung die kontinuierliche Einnahme von 0.4 mg Folsäure pro Tag (z.B. in Form eines Multivitaminpräparates) empfohlen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Dieses Arzneimittel enthält Parahydroxybenzoat. Es kann allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen sowie in seltenen Fällen eine Verkrampfung der Atemwege (Bronchospasmus).