Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Einnahme wird Clomipramin vollständig resorbiert. Clomipramin zeigt eine dosisabhängige Pharmakokinetik bei Dosen zwischen 25 und 150 mg.
Durch die Metabolisierung zu N-Desmethylclomipramin (DMC, aktiver Metabolit) bei der ersten Leberpassage wird die systemische Bioverfügbarkeit von unverändertem Clomipramin (CP) um etwa 50% reduziert.
Durch die Aufnahme von Nahrung wird die Bioverfügbarkeit von Clomipramin nicht wesentlich beeinflusst. Lediglich der Beginn der Resorption kann geringfügig verzögert und somit die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Resorption verlängert sein. Dragées und Divitabs Retard-Tabletten sind hinsichtlich der Absorptionsmenge bioäquivalent.
Die Tagesdosis von 75 mg, verabreicht als dreimal ein Dragée zu 25 mg/d oder als einmal eine Divitabs Retard-Tablette zu 75 mg/d, ergibt Steadystate-Konzentrationen, die von 20-175 ng/ml reichen.
Die Steadystate-Konzentrationen des aktiven Metaboliten Desmethylclomipramin folgen einem vergleichbaren Muster. Bei einer Tagesdosis von 75 mg Anafranil liegt die Metabolitenkonzentration jedoch um 40-85% über denen von Clomipramin.
Distribution
Clomipramin bindet zu 97.6% an Plasmaproteine. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt etwa 12-17 l/kg Körpergewicht. Im Liquor cerebrospinalis beträgt die Konzentration etwa 2% der Plasmakonzentration. Clomipramin tritt in Konzentrationen, die den im Plasma erreichten Konzentrationen vergleichbar sind, in die Muttermilch über und passiert die Plazenta.
Metabolismus
Primärer Weg der Metabolisierung von Clomipramin ist die Demethylierung zum aktiven Metaboliten N-Desmethylclomipramin, der durch mehrere P450-Enzyme gebildet werden kann, in erster Linie CYP3A4, CYP2C19 und CYP1A2. Zusätzlich werden Clomipramin und N-Desmethylclomipramin zu 8-Hydroxy-Clomipramin bzw. 8-Hydroxy-N-Desmethylclomipramin hydroxyliert, über deren Aktivität in vivo jedoch wenig bekannt ist. Clomipramin wird auch an der Position 2 hydroxyliert und N-Desmethylclomipramin kann weiter zu Di-Desmethylclomipramin demethyliert werden. Die 2- und 8-Hydroxy-Metaboliten werden vorwiegend als Glukuronide im Urin ausgeschieden.
CYP2D6 katalysiert die Ausscheidung der aktiven Komponenten, Clomipramin und N-Desmethylclomipramin, durch Bildung von 2- und 8-Hydroxyclomipramin. Die Hydroxylierung von Clomipramin und Desmethylclomipramin ist ähnlich wie die von Debrisoquin genetisch bedingt. Bei Patienten, die Debrisoquin langsam metabolisieren, kann es auf diese Weise zu hohen Konzentrationen von Desmethylclomipramin kommen; die Konzentration von Clomipramin wird hingegen weniger stark beeinflusst.
Elimination
Clomipramin wird aus dem Blut mit einer mittleren Halbwertszeit von 21 h (Bereich: 12-36 h) und Desmethylclomipramin mit einer mittleren Halbwertszeit von 36 h eliminiert.
Etwa zwei Drittel einer Einzeldosis Clomipramin werden in Form wasserlöslicher Konjugate mit dem Urin und etwa ein Drittel mit den Faeces ausgeschieden. Das unveränderte Clomipramin und Desmethylclomipramin wird jeweils zu etwa 2% bzw. 0.5% der Dosis mit dem Urin ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten: Aufgrund einer reduzierten metabolischen Clearance werden, unabhängig von der Dosis, bei älteren Patienten höhere Konzentrationen von Clomipramin im Plasma erreicht als bei jüngeren Patienten.
Leberinsuffizienz: Clomipramin wird durch die Enzyme CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 und CYP1A2 metabolisiert.