ZusammensetzungWirkstoffe
Dikalii clorazepas.
Hilfsstoffe
Hartkapseln:
·Tranxilium 5 mg: Kalii carbonas, Talcum, Erythrosin (E127), Titanii dioxidum (E171), Gelatina.
·Tranxilium 10 mg: Kalii carbonas, Talcum, Erythrosin (E127), Titanii dioxidum (E171), Gelatina.
·Tranxilium 20 mg: Kalii carbonas, Talcum, Indigotin (E132), Titanii dioxidum (E171), Gelatina.
Filmtabletten:
·Tranxilium Tabs 20 mg: Indigotin (E132), Lactosum (136 mg), Magnesii stearas, Talcum, Kalii carbonas, Polacrilinum kalicum, Ricini oleum hydrogenatum, Cellulosum microcristallinum, Copolymerum methacrylatis butylate basicum, Diethylis phtalas, Titanii dioxidum (E171).
·Tranxilium 50 mg: Erythrosin (E127), Lactosum (52,88 mg), Magnesii stearas, Talcum, Kalii carbonas, Kalii chloridum, Magnesii oxidum leve, Polacrilinum kalicum, Ricini oleum hydrogenatum, Copolymerum methacrylatis butylate basicum, Diethylis phtalas, Titanii dioxidum (E171).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenAngstzustände und dadurch verursachte Unruhe, Spannungen, Erregung, neurovegetative und psychosomatische Störungen und Beschwerden.
Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung
Die übliche Dosierung liegt beim Erwachsenen zwischen 5-30 mg pro Tag. Die Behandlung ist mit der kleinstmöglichen Dosierung anzufangen. Die Dosierung darf stufenweise erhöht werden, wenn das klinische Bild es erfordert.
Die tägliche Gesamtdosis kann wie folgt verabreicht werden, wobei Dosierung und Dauer individuell anzupassen sind:
·auf mehrere Gaben über den Tag verteilt (Tranxilium 5 mg und 10 mg)
·oder (nur beim Erwachsenen) als Einzeldosis (im allgemeinen Tranxilium 20 mg) in Form einer Hartkapsel oder eines Tabs zwischen 18 und 20 Uhr. Diese Art der Einnahme verbessert die Schlafqualität und führt dank der langen Halbwertszeit des wirksamen Metaboliten tagsüber zu einer entspannenden Wirkung.
Tranxilium 50 erlaubt auch schwere Angstzustände mit den notwendig hohen Dosen anzugehen. Die Tagesdosis liegt dann zwischen 25-100 mg, d.h. ½ bis 2 Tabletten Tranxilium 50 täglich.
Beim Spitalpatienten kann diese Dosis bei klarer Indikationsstellung verdoppelt werden.
Hinweise zur Teilbarkeit der Filmtabletten:
Tranxilium Tabs 20 mg haben 3 Bruchrillen und sind zur Dosisanpassung viertelbar. Falls die zu verschreibende Dosierung die Teilung der Tabletten voraussetzt, soll dies durch Teilung mittels eines handelsüblichen Tabletten-Teilers erfolgen.
Tranxilium 50 mg haben eine Bruchrille und sind zur Dosisanpassung teilbar. Falls die zu verschreibende Dosierung die Halbierung der Tabletten voraussetzt, soll dies durch Teilung mittels eines handelsüblichen Tabletten-Teilers erfolgen.
Therapiedauer
Wegen der Gefahr einer Medikamentenabhängigkeit sollten Benzodiazepine nur zeitlich beschränkt verabreicht werden: bei akuten Störungen während einigen Tagen, bei chronischen Störungen in der Regel während 2-4 Wochen.
Danach ist zu klären, ob eine weitere Behandlung angezeigt ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die kleinste wirksame Dosis ist zu verwenden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es wird empfohlen, die Dosierung zu verringern. Beispielsweise kann die Hälfte der üblicherweise verwendeten Dosis ausreichend sein.
Beim Absetzen von Tranxilium nach einer Langzeittherapie und hohen Dosen soll wegen der Gefahr einer Entzugssymptomatik die Dosis schrittweise reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten
Es wird empfohlen, die Dosierung zu verringern. Beispielsweise kann die Hälfte der üblicherweise verwendeten Dosis ausreichend sein.
Beim Absetzen von Tranxilium nach einer Langzeittherapie und hohen Dosen soll wegen der Gefahr einer Entzugssymptomatik die Dosis schrittweise reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Kinder über 9 Jahre: Der Gebrauch von Tranxilium muss auf Ausnahmefälle beschränkt bleiben. Die Verwendung von Benzodiazepinen zur Behandlung ängstlicher Beschwerden des Kindes bezieht sich zwar auf weitgehend empirische Kenntnisse. Die nachstehende Dosierung ist als relative Richtdosis zu betrachten. Die Dosis beträgt etwa 0,5 mg/kg/Tag (d.h. 1-3 Hartkapseln Tranxilium 5 mg täglich), verteilt auf mehrere Gaben (siehe «Kontraindikationen»).
Kontraindikationen·Bekannte Benzodiazepin-Allergie oder Überempfindlichkeit gegen andere Inhaltsstoffe
·Schwere dekompensierte Atmungsinsuffizienz
·Schlaf-Apnoe-Syndrom
·Schwere Myasthenie
·Kinder unter 9 Jahren
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen·Die gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen und Natriumoxybat ist zu vermeiden, da sie möglicherweise das Risiko einer Atemdepression erhöht.
·Harnretention und Engwinkelglaukom.
·Herzinsuffizienz, Ateminsuffizienz. Bei Patienten mit Ateminsuffizienz muss der dämpfende Effekt der Benzodiazepine berücksichtigt werden (eine Verschlechterung der Hypoxie kann Angst und innere Unruhe auslösen, welche die Aufnahme des Patienten in eine Intensivpflegeabteilung rechtfertigen).
·Kinder und ältere Patienten: Bei Verabreichung eines Benzodiazepins an Kinder und ältere Patienten ist Vorsicht geboten wegen des Risikos unerwünschter Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem, welches häufiger als bei anderen Patienten besteht (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»): Bei älteren Patienten treten leichter Nebenwirkungen wie Somnolenz, Schwindel und Muskelschwäche auf, wodurch es leichter zu Stürzen mit in dieser Population schweren Folgen kommt. Daher wird empfohlen, die Dosis zu verringern.
·Leberinsuffizienz: Durch Verabreichung eines Benzodiazepins bei Leberinsuffizienz kann eine hepatische Enzephalopathie ausgelöst werden. Clorazepat darf daher in diesem Zusammenhang nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Die kleinste wirksame Dosis ist zu verwenden.
·Niereninsuffizienz und ältere Patienten: Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
·Suizidrisiko und Depression: Mehrere epidemiologische Untersuchungen haben sowohl bei depressiven als auch bei nicht depressiven Patienten, die mit Benzodiazepinen und anderen Hypnotika, insbesondere Clorazepat, behandelt wurden, einen Anstieg der Suizidrate und der Suizidversuchsrate gezeigt. Ein kausaler Zusammenhang wurde nicht nachgewiesen.
·Depressive Zustände: Eine alleinige Anwendung bei depressiven Patienten oder zur Behandlung der ängstlichen Komponente der Depression wird nicht empfohlen.
·Von Alkoholgenuss während der Behandlung muss ausdrücklich abgeraten werden.
·Die Kombination mehrerer Benzodiazepine ist zwecklos und kann unabhängig von der Indikation das Risiko einer Abhängigkeit erhöhen.
·Bei Behandlungsabbruch kann es zum Entzugssyndrom kommen. Der Patient sollte darauf vorbereitet werden, und die Behandlung sollte allmählich über mehrere Wochen mit abnehmender Dosierung abgesetzt werden, insbesondere nach längerer Einnahme oder wenn es Grund zu der Annahme einer Abhängigkeit gibt.
·Eine anterograde Amnesie kann besonders bei Einnahme der Arzneimittel vor dem Schlafengehen und kurzdauerndem Schlaf auftreten (z.B. vorzeitiges Erwachen durch eine äussere Störung).
·Psychiatrische und paradoxe Reaktionen: Die Einnahme von Benzodiazepinen kann zu Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Reizbarkeit, Aggressivität, Sinnestäuschungen, Wutanfällen, Alpträumen, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenem Verhalten und anderen unerwünschten Wirkungen auf das Verhalten führen. Die Behandlung ist beim Auftreten entsprechender Symptome auszusetzen. Die genannten Reaktionen treten bei Kindern und älteren Patienten häufiger auf.
·Die gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen, insbesondere Chlorazepat, und Opioiden kann zu einer Sedierung, einer Atemdepression, zu einem Koma oder zum Tod führen. Aufgrund dieser Risiken sind Benzodiazepine und Opioide nur solchen Patienten gleichzeitig zu verschreiben, für die alternative Therapien nicht geeignet sind.
Bei gleichzeitiger Verschreibung von Chlorazepat und Opioiden sind die geringstmöglichen noch wirksamen Dosierungen zu verwenden, und die Behandlungsdauer ist so kurz wie möglich zu wählen. Ferner sind die Patienten engmaschig zu überwachen, damit jedes Anzeichen oder Symptom einer Atemdepression oder Sedierung erkannt wird.
Abhängigkeit: Die Einnahme von Benzodiazepinen kann zu einer Abhängigkeit führen. Dieses Risiko ist erhöht bei längerer Einnahme, hoher Dosierung und bei prädisponierten Patienten. Die Entzugssymptomatik tritt vor allem nach abruptem Absetzen auf und beschränkt sich in leichteren Fällen auf Tremor, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen, Angst, Kopfschmerzen und Konzentrationsschwäche. Es können aber auch Symptome wie Schwitzen, Muskel- und Bauchkrämpfe, Wahrnehmungsstörungen sowie in seltenen Fällen Delirien und zerebrale Krampfanfälle auftreten.
Das Einsetzen von Entzugserscheinungen schwankt je nach Wirkungsdauer der Substanz zwischen ein paar Stunden und einer Woche oder mehr nach Absetzen der Therapie.
Um das Risiko einer Abhängigkeit auf ein Minimum zu reduzieren, sollten Benzodiazepine nur nach sorgfältiger Prüfung der Indikation verschrieben und über möglichst kurze Dauer (als Hypnotikum zum Beispiel in der Regel nicht länger als 4 Wochen) eingenommen werden.
Ob eine Weiterführung der Behandlung notwendig ist, muss periodisch überprüft werden. Eine längere Behandlung ist nur bei bestimmten Patienten (zum Beispiel Panikzustände) indiziert und der Nutzen im Vergleich zu Risiken weniger klar.
Zur Vermeidung von Entzugserscheinungen empfiehlt sich in jedem Falle ein ausschleichendes Absetzen, indem die Dosis stufenweise reduziert wird. Bei Auftreten von Entzugserscheinungen ist eine engmaschige ärztliche Überwachung und Unterstützung des Patienten erforderlich.
Tranxilium Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Interaktionen·Additive Wirkung (Synergie) mit neuromuskulären Inhibitoren (Curarimimetika, Myorelaxanzien)
·Erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Entzugssyndroms bei Kombination von Benzodiazepinen, die als Anxiolytika oder Hypnotika verschrieben werden.
Pharmakokinetische Interaktionen
·Cisaprid: vorübergehende Verstärkung der sedierenden Wirkung der Benzodiazepine durch eine Erhöhung ihrer Resorptionsgeschwindigkeit.
Enzymatische Inhibitoren
·CYP 3A4-Inhibitoren: Diese Medikamente können die Verstoffwechselung des wirksamen Metaboliten von Clorazepat (N-Desmethyldiazepam) verringern. Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem mässig starken oder starken CYP 3A4-Inhibitor und Clorazepat sind die Patienten zu überwachen.
·Omeprazol und andere Inhibitoren des CYP 2C19: diese Produkte können den Metabolismus von Nordiazepam (N-Desmethyldiazepam, aktiver Metabolit) hemmen, was sich als Erhöhung der Serumspiegel dieses Produktes auswirkt.
Sonstige Interaktionen
Abzuraten ist von der Kombination mit:
·Alkohol: Von alkoholhaltigen Getränken und alkoholhaltigen Medikamenten während der Behandlung und während der Tage nach der letzten Verabreichung ist abzuraten, da der sedierende Effekt der Benzodiazepine durch Alkohol verstärkt wird.
Kombinationen, bei denen besondere Vorsichtsmassnahmen erforderlich sind:
·das Zentralnervensystem hemmende Medikamente: Morphinderivate einschliesslich Buprenorphin (Analgetika und Antitussiva), Barbiturate, Antidepressiva, sedierende Antihistaminika, andere Tranquilizer als Benzodiazepine, Neuroleptika, Clonidin und verwandte Substanzen. Die zentrale Dämpfung wird verstärkt mit erhöhtem Risiko einer Atemdepression bis hin zum Atemstillstand.
·Clozapin: erhöhtes Risiko von Kollaps mit Atem- und/oder Herz-Stillstand.
·Benzodiazepine und Opioide: die gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen und Opioiden erhöht aufgrund der zusätzlichen dämpfenden Wirkungen auf das zentrale Nervensystem das Risiko für Sedierung, Atemnot, Koma und Tod. Daher ist bei Patienten, die gleichzeitig Benzodiazepine und Opioide einnehmen, die Dosis und die Behandlungsdauer zu beschränken.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Tranxilium
·Cimetidin und Disulfiram: mögliche Potenzierung der Tranxilium-Wirkungen. Von der gleichzeitigen Gabe wird abgeraten.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Von einer Anwendung von Tranxilium während der Schwangerschaft wird abgeraten.
Clorazepat ist plazentagängig.
Die bei Kohortenstudien gesammelten Daten ergaben keinen Hinweis auf Fehlbildungen nach einer Exposition gegenüber Benzodiazepinen wie Clorazepat während des ersten Trimenons der Schwangerschaft. In einigen Fallstudien wurde jedoch ein erhöhtes Auftreten von Lippen- und Gaumenspalten beobachtet.
Nach Anwendung von Benzodiazepinen im zweiten und/oder dritten Trimenon wurde von einer Abnahme der fetalen Bewegungen und von Schwankungen des fetalen Herzrhythmus berichtet.
Die Verwendung von Tranxilium in hoher Dosierung während des letzten Drittels der Schwangerschaft kann beim Neugeborenen muskuläre Hypotonie, Hyperthermie, Trinkschwäche und Atemnot verursachen.
Kinder, deren Mütter in der Endphase der Schwangerschaft über einen längeren Zeitraum Benzodiazepine einnahmen, können eine physische Abhängigkeit entwickeln. Es besteht die Gefahr, dass sie unter postnatalen Entzugserscheinungen leiden. Hauptsymptome sind übermässige Erregbarkeit, Tremor, Krämpfe und Hypertonie. Daher wird postnatal eine angemessene Überwachung des Neugeborenen empfohlen.
Wird Tranxilium einer Frau im gebärfähigen Alter verordnet, ist sie darüber aufzuklären, dass sie im Falle einer geplanten Schwangerschaft oder bei einem Verdacht, schwanger zu sein, ihren Arzt kontaktieren muss, um die Behandlung zu unterbrechen.
Stillzeit
Da N-Desmethyldiazepam in die Muttermilch übergeht, wird von der Verwendung von Tranxilium während der Stillzeit abgeraten. Hauptsymptome beim Kind, die bei einer Verabreichung von Clorazepat während der Stillzeit auftreten können, sind: Hypoaktivität, Gewichtsabnahme, Anorexie, Atemdepression und Apnoe.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenWachsamkeit, Reaktionsvermögen: Benzodiazepine können die Vigilanzschwelle stören.
Besondere Vorsicht ist geboten im Strassenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen, da durch die Einnahme des Arzneimittels Somnolenz, Amnesie, Konzentrationsstörungen und Muskelstörungen verursacht werden können.
Wegen der langen Halbwertszeit von Desmethyldiazepam muss eine durch Tranxilium verursachte Sedierung besonders bei Patienten berücksichtigt werden, bei denen ambulante Untersuchungen oder Eingriffe vorgenommen werden.
Bei Suchtgefährdeten, insbesondere bei schon bestehender Medikamenten-, Drogen- oder Alkoholabhängigkeit sind eine sorgfältige Indikationsstellung und eine besondere Überwachung notwendig.
Unerwünschte WirkungenDie unerwünschten Wirkungen von Tranxilium hängen von der Dosis und der individuellen Empfindlichkeit des Patienten ab.
Bei der Bewertung der unerwünschten Wirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000), unbekannt (auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Bradyphrenie.
Gelegentlich: Bei bestimmten Patienten (v.a. bei Kindern und älteren Menschen) kommt es zu paradoxen Reaktionen wie Reizbarkeit, Erregung, Oneirismus.
Vereinzelte Fälle: Aggressivität, Halluzinationen; beim Absetzen der Behandlung kann ein Rebound-Effekt auftreten, der sich als Verschlimmerung der Angst äussert, wegen der die Behandlung begonnen wurde.
Eine längerfristige Anwendung kann insbesondere bei hoher Dosierung eine physische Abhängigkeit hervorrufen. In diesen Fällen führt das Absetzen zum Entzugssyndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Diese Wirkung kann schneller mit Benzodiazepinen mit kurzer Halbwertszeit, als mit Benzodiazepinen mit langer Halbwertszeit (mehrere Tage) erscheinen.
Erkrankungen des zentralen Nervensystems
Sehr häufig: Somnolenz (insbesondere bei älteren Menschen).
Häufig: Schwindel
Gelegentlich: muskuläre Hypotonie und Ataxie, insbesondere bei älteren Menschen
Vereinzelte Fälle: kognitive Störungen wie Gedächtnisstörungen (anterograde Amnesie [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»]), Aufmerksamkeitsstörungen und Sprachstörungen
Herzerkrankungen
Hypotonie, Bradykardie.
Erkrankungen der Atemwege
Atemdepression.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: makulopapulöses oder pruriginöses Exanthem.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie.
Vereinzelte Fälle: Phlebitiden, Stürze.
Unerwünschte Wirkungen der gesamten Klasse der Benzodiazepine:
Emotionale Gefühllosigkeit, verringerte Aufmerksamkeit, Kopfschmerzen, Ataxie, Diplopie, gastrointestinale Störungen, Störungen der Libido, das Gedächtnis beeinträchtigende Wirkungen, die mit einem unangemessenen Verhalten in Zusammenhang gebracht werden können.
Psychiatrische und paradoxe Reaktionen: Ruhelosigkeit, Reizbarkeit, Aggressivität, Sinnestäuschungen, Wutanfälle, Alpträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere unerwünschte Wirkungen auf das Verhalten.
Eine vor der Behandlung bestehende Depression kann durch die Behandlung mit Benzodiazepinen hervortreten.
Es kann zu einer psychischen Abhängigkeit kommen.
Missbräuchliche Anwendungen von Benzodiazepinen wurden berichtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
Die Symptome einer Überdosierung zeigen sich im Wesentlichen an tiefem Schlaf, der je nach verabreichter Dosis bis zum Koma gehen kann.
Die Prognose ist in der Regel günstig, falls keine Kombination mit anderen Psychopharmaka stattfand und der Patient behandelt wird.
Bei Überdosierung und gleichzeitiger Gabe anderer zentralnervös dämpfender Mittel ist das Risiko einer Atemdepression bis hin zum Atemstillstand hoch.
Zu überwachen sind in einer spezialisierten Abteilung hauptsächlich die Atem- und Herzfunktion. Die Entwicklung ist in der Regel günstig.
Behandlung
Die Verabreichung von Flumazenil kann für die Diagnose und/oder Behandlung einer absichtlichen oder versehentlichen Überdosierung von Benzodiazepinen nützlich sein.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
N05BA05
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Die Wirksubstanz von Tranxilium ist Dikaliumclorazepat, ein lang wirksames Benzodiazepinderivat. Im üblichen Dosierungsbereich (5-30 mg/Tag) überwiegt die anxiolytische Wirkung mit Verringerung der ängstlichen Spannung und der Affektlabilität.
Wie alle Benzodiazepine hat Tranxilium auch eine muskelrelaxierende und krampflösende Komponente sowie eine amnestische Wirkung.
Mit höheren Dosierungen kann auch eine Sedierung erzielt werden, deren Ausmass von der Dosis abhängt.
Diese Wirkungen hängen mit einer spezifischen agonistischen Wirkung auf einen zentralen Rezeptor zusammen, der Teil des Komplexes der «makromolekularen GABA-OMEGA-Rezeptoren» ist (auch BZD1 und BZD2 genannt), wodurch die Öffnung des «Chlor»-Kanals verändert wird.
Diese Eigenschaften wurden experimentell erarbeitet und dann in klinischen Versuchen bestätigt.
Bei Tier und Mensch kann eine Arzneimittelabhängigkeit beobachtet werden.
Als Monotherapie eignet sich Tranxilium nicht zur Behandlung von Psychosen oder Depressionen.
Klinische Wirksamkeit
Siehe «Wirkungsmechanismus».
PharmakokinetikAbsorption
Nach oraler Einnahme wird Dikaliumclorazepat, unabhängig vom pH des Mageninhaltes, fast vollständig in den aktiven Metaboliten N-Desmethyldiazepam umgewandelt (präsystemischer First-Pass-Metabolismus); dieser wird schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden ca. 1 Stunde nach der Einnahme erreicht.
Distribution
Über 95 % des Dikaliumclorazepats und seines Hauptmetaboliten N-Desmethyldiazepam sind an Plasmaeiweisse gebunden. Das Verteilvolumen von N-Desmethyldiazepam beträgt 90 L.
Metabolismus
Die Wirkung des Dikaliumclorazepats beruht auf der Entstehung seines aktiven Metaboliten N-Desmethyldiazepam.
Der Metabolismus des N-Desmethyldiazepam erfolgt vor allem durch die Isoformen CYP 3A4 und CYP 2C19.
Ein anderer Metabolit (Oxazepam) bildet sich auch.
Elimination
Sowohl nach einmaliger wie auch nach wiederholter oraler Einnahme beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Dikaliumclorazepat nur einige Minuten. Im Gegensatz dazu bewegt sich die Halbwertszeit von N-Desmethyldiazepam zwischen 30 und 150 Stunden.
Die Ausscheidung von Dikaliumclorazepat und seiner Metaboliten (N-Desmethyldiazepam, Oxazepam, Parahydroxynordiazepam) geschieht grösstenteils glukuroniert durch die Nieren, ein kleiner Teil erscheint im Stuhl.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Spezifische Studien über die Kinetik von Clorazepat bei Leberinsuffizienz liegen nicht vor. Es gibt Hinweise, dass sich die Serumkonzentrationen von N-Desmethyldiazepam bei einer leichteren Leberschädigung nicht signifikant ändern. Bezüglich hepatischer Enzephalopathie siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Nierenfunktionsstörungen
Es sind keine Studien zu Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz verfügbar. Bei niereninsuffizienten Patienten in Dialysebehandlung ist die Proteinbindung von N-Desmethyldiazepam vermindert und die Zunahme der freien Fraktion mit einer Verringerung der entsprechenden Clearance verbunden.
Präklinische DatenAkute / chronische / subchronische Toxizität
Benzodiazepine sind als gering toxisch einzuschätzen.
Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität wurden an verschiedenen Tierarten (Ratte, Kaninchen, Hund, Rhesusaffe) durchgeführt. Am Hund traten nach hohen Dosen hepatotoxische Effekte (Anstieg von Lebergewicht, alkalischer Phosphatase, Serumcholesterin und SGPT) auf. Da bei keiner anderen Tierart hepatogene Effekte beobachtet wurden, kann von einer besonderen Speziesempfindlichkeit ausgegangen werden. Ein geringer Abfall der Leukozytenzahlen trat bei weiblichen Rhesusaffen nach hohen Dosen auf. Alle anderen Untersuchungsbefunde wichen nicht von der Norm ab.
Mutagenität
Dikaliumclorazepat wurde nicht bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Für Benzodiazepine liegen bisher keine relevanten Anhaltspunkte für eine Induktion von Gen- oder Chromosomenmutationen vor.
Kanzerogenität
Langzeituntersuchungen auf ein Tumor-erzeugendes Potenzial von Dikaliumclorazepat liegen nicht vor.
Reproduktionstoxizität
Tierexperimentelle Studien ergaben offenbar keinen Hinweis für ein teratogenes Potenzial von Dikaliumclorazepat. Das Missbildungsrisiko bei Einnahme therapeutischer Dosen von Benzodiazepinen in der Frühschwangerschaft scheint gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko des Auftretens von Gaumenspalten ergaben und einige Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung pränatal exponierter Kinder nach Überdosierung und Vergiftung vorliegen.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25°C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer33866, 48285, 45388 (Swissmedic)
Packungen·Hartkapseln zu 5, 10 und 20 mg: 20 und 50 (B)
·Teilbare Filmtabletten zu 50 mg: 30 (B)
·Tabs, teilbare Filmtabletten (mit 3 Bruchrillen) zu 20 mg: 20 und 50 (B)
ZulassungsinhaberinNeuraxpharm Switzerland AG, 6330 Cham
Stand der InformationAugust 2023
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