AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Daunorubicinum ut Daunorubicini hydrochloridum.
Hilfsstoffe: Mannitolum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat: Durchstechflaschen zu 20 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Remissionsinduktion bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) und akuter myeloischer Leukämie (AML); chronische myeloische Leukämie; Hodgkin Krankheit; Neuroblastom.

Dosierung/Anwendung

Cerubidine soll nur unter Aufsicht von in der Chemotherapie erfahrenen Hämatologen/Onkologen angewendet werden.
Die Behandlung während der Remissionsinduktionsphase bei ALL und AML darf nur stationär erfolgen und bedarf einer sorgfältigen Überwachung.
Die Verabreichung von Cerubidine erfolgt als Injektion in eine laufende intravenöse Infusion von NaCl 0,9% oder Glucose 5%. Zubereitung der Injektionslösung und Verabreichung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
Die Anwendung sollte gemäss der aktuellen Literatur erfolgen.
Die Einzeldosis variiert zwischen 0,5 mg/kg und 3 mg/kg entsprechend ca. 20 mg/m² bis 120 mg/m².
Dosen von 0,5–1 mg/kg (ca. 20–40 mg/m²) können nach ein- oder mehrtägigen Intervallen, Dosen von 2 mg/kg (ca. 80 mg/m²) nur in einem Intervall von vier und mehr Tagen verabreicht werden. Dosen von 2,5–3 mg/kg (ca. 100–120 mg/m²), die selten zur Anwendung gelangen, dürfen erst nach 7- bis 14-tägigem Intervall wiederholt werden.
Die Anzahl der Zyklen ist von Fall zu Fall verschieden und muss, je nach Ansprechen und Verträglichkeit festgelegt werden. Dabei muss auf Blutbild und Knochenmark sowie auf die Kombination mit anderen Zytostatika besonders geachtet werden.
Eine kumulative Gesamtdosis von 550 mg/m² sollte nicht überschritten werden. Bei vorangegangener oder gleichzeitiger Bestrahlung und/oder Verabreichung von anderen potenziell kardiotoxischen Arzneimitteln sollte eine kumulative Dosis von 400 mg/m² nicht überschritten werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei einem Serumbilirubinwert von 1,2–3 mg/100 ml soll die Dosis auf 75% der üblichen Dosis reduziert werden, bei einem Serumbilirubinwert von >3 mg/100 ml auf 50% der üblichen Dosis.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei einem Serumkreatinwert von >3 mg/100 ml soll die Dosis auf 50% der üblichen Dosis reduziert werden.

Ältere Patienten
Bei ältern Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen, die Behandlung sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen.

Pädiatrie
Zur Remissionsinduktion bei ALL beträgt die Dosis bei Kindern unter 2 Jahren oder Kindern mit einer Körperoberfläche von <0,5 m² 1 mg/kg, bei älteren/grösseren Kindern und Jugendlichen 25 mg/m². Die Anwendung der Pädiatrie bei den anderen Indikationen sollte gemäss der aktuellen Literatur erfolgen.
Eine kumulative Gesamtdosis von 10 mg/kg bei Kindern unter 2 Jahren bzw. von 300 mg/m² bei Kindern über 2 Jahren und Jugendlichen sollte nicht überschnitten werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Daunorubicin, anderen Anthrazyklinen, Anthracendionen oder dem Hilfsstoff.
Vorhergehende Behandlung mit maximalen kumulativen Dosen von Daunorubicin, und/oder anderen Anthrazyklinen bzw. Anthracendionen.
Dekompensierten Kardiomyopathie
Floride Infektionen.
Knochenmarkdepression.
Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwere Stomatitis, Fieber und fiebrige Infektionen: Die Behandlung mit Cerubidine sollte gegebenenfalls erst nach Abklingen der Symptome eingeleitet bzw. weitergeführt werden.
Leber- und Nierenfunktion: Vor und während der Behandlung sollte die Leber- und Nierenfunktion kontrolliert werden (Siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
Knochenmarkdepression: Unter der Behandlung mit Cerubidine kommt es zu einer dosisabhängigen Knochenmarkdepression bis hin zur schweren Markaplasie.
Die Leukozytopenie wird nach etwa 8–10 Tagen manifest. Ein Wiederanstieg der Leukozytenzahl ist nach etwa 2–3 Wochen ereicht, erfolgt jedoch bei Patienten, die bereits mit Daunorubicin vorbehandelt worden sind, später. Thrombozytopenie manifestiert sich ca. 4–15 Tage nach Behandlungsbeginn. Der Wiederanstieg ist ebenfalls nach 2–3 Wochen erreicht.
Eine hämatologische Kontrolle mit Bestimmung des Differenzialblutbildes ist zu Beginn der Therapie mit Daunorubicin und bei jedem Therapiezyklus erforderlich. Eine Behandlung mit Daunorubicin darf erst begonnen/weiter geführt werden, wenn sich die Blutwerte erholt haben. Komplikationen wie eine schwere Blutung und/oder eine schwere Infektion müssen rasch und wirksam behandelt werden.
Kardiotoxizität: Cerubidine ist kardiotoxisch. Die kardiotoxische Wirkung kann sich in Form von Sofortreaktionen (innerhalb von Tagen) oder Spätreaktionen (spät im Behandlungsverlauf oder Monate bis Jahren nach Beendigung der Therapie) manifestieren. Kinder und Jugendliche sind besonders gefährdet, eine spät auftretende Kardiotoxizität zu entwickeln. Deshalb müssen pädiatrische Patienten in einem Langzeit-Followup überwacht werden. Das Risiko einer Herzinsuffizienz, welche unterhalb der kumulativen Dosis von 550 mg Daunorubicin/m² selten auftritt (ca. 1,2%), erhöht sich beträchtlich, wenn die empfohlene Dosisgrenze überschritten wird. Das Risiko einer Kardiotoxizität ist erhöht bei manifesten oder latenten kardiovaskulären Erkrankungen, vorangegangener oder gleichzeitiger Bestrahlung der mediastinalen/perikardialen Region, vorangegangener Therapie mit Anthrazyklinen oder Anthracendionen, gleichzeitiger Anwendung anderer kardiotoxischer Arzneimittel und bei Patienten mit Grunderkrankungen wie Anämie, Infektionen oder peri- bzw. myokardiale Infiltrationen.
Bei Patienten vorangegangener/gleichzeitiger Bestrahlung und/oder Verabreichung potenziell kardiotoxischer Arzneimittel sollte daher eine kumulative Dosis von 400 mg Daunorubicin/m² nicht überschritten werden. Vor und nach jedem Behandlungszyklus muss die Herzfunktion mittels Elektrokardiogramm (EKG) und MUGA-Scan oder Echokardiographie überwacht werden. Der ausschlaggebende Parameter für die Diagnose einer Kardiomyopathie ist bei der echokardiographischen Untersuchung ein Abfall der LVEF von 30% und mehr.
Das Auftreten von Veränderungen im EKG, wie Zeichen einer Erregungsrückbildungsstörung, Arrhythmie und Tachykardie bedeutet nicht unbedingt den Abbruch der Behandlung. Hingegen ist das Auftreten einer Niedervoltage im Bereich des QRS-Komplexes in den Extremitätenableitungen ein bedingt verlässliches Mass für eine beginnende, durch Cerubidine induzierte Kardiomyopathie.
Je nach Untersuchungsmethode muss bei pathologischen Veränderungen die Weiterbehandlung gegen das Risiko einer irreversiblen Herzschädigung abgewogen werden. Eine Herzinsuffizienz nach einer hohen kumulativen Dosis kann aber auch ohne vorausgegangene echokardiographische oder EKG-Veränderung auftreten.
Hyperurikämie: Infolge des raschen Zerfalls grosser Mengen leukämischer Zellen kann es zu Hyperurikämie kommen. Daher müssen die Serumharnsäurewerte sorgfältig kontrolliert werden. Bei einem Anstieg können Zufuhr ausreichender Flüssigkeitsmengen, Alkalisierung des Urins sowie Prophylaxe mit Allopurinol angezeigt sein.
Extravasation: eine Extravasation muss vermieden werden, da es zu schweren Ulzeration kommen kann (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen Zytostatika kann die Toxizität von Daunorubicin insbesondere die Myelosuppression, gastrointestinale Toxizität und Kardiotoxizität verstärkt sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Daunorubicin mit anderen kardioaktiven Substanzen (z.B. Kalziumantagonisten) bedingt eine Überwachung der Herzfunktion während der gesamten Therapiedauer .
Bei einer gleichzeitigen oder innerhalb von 2–3 Wochen vor der Therapie durchgeführten Strahlentherapie kann eine additive Myelosuppresion oder Kardiotoxizität auftreten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Daunorubicin kann erbgutschädigend wirken und die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen (Embryotoxizität, Teratogenität, siehe «Präklinische Daten»). Daunorubicin sollte deshalb nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.
Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung sichere empfängnisverhütende Massnahmen ergreifen. Ebenso soll auch während einer Behandlung beim Mann eine sichere Empfängnisverhütung betrieben werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Daunorubicin in die Muttermilch gelangt, jedoch gehen anderen Anthrazykline in die Muttermilch über. Während der Behandlung mit Daunorubicin darf daher nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Auf Grund der unerwünschten Wirkungen von Daunorubicin wie Übelkeit und Erbrechen ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die wichtigste unerwünschte Wirkung von Daunorubicin ist die Knochenmarkdepression. Schwere Aplasie kann auftreten. Die Konsequenz können schwere Infektionen inkl. opportunistische Infektionen sein.

Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig: Leukozytopenie (65%), Thrombozytopenie (54%).
Häufig: Anämie (ca. 5% aller Fälle) wurde auch beobachtet.

Immunsystem
Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria, Fieber, Schüttelfrost, angioneurotisches Ödem.

Herz
Selten: Hypotension, Tachykardie, Arrhythmie, Kardiomyopathie.

Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit (27%), Erbrechen (37%), Durchfall (25%), Stomatitis (15%).

Leber
Erhöhung der Leberenzyme und des Bilirubins, Hepatomegalie.

Haut
Sehr häufig: Haarausfall (100%, reversibel ).
Selten: Pigmentstörungen, Urtikaria, Erythem, Exanthem, Phlebitis.

Niere
Sehr selten: Tubulusschädigungen. Rotfärbung des Urins in den ersten 1–2 Tagen.

Reproduktionssystem und Brust
Sehr selten: Amenorrhoe, Azoospermie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Extravasation mit Ulzerationen.

Untersuchungen
Hyperurikämie.

Überdosierung

Eine Überdosierung kann zu schwerer Knochenmarksuppression und Kardiomyopathie führen, wobei letztere auch verzögert auftreten kann. Unter diesen Umständen sollten die Knochenmarks- und Herzfunktion sorgfältig überwacht und schwere Nebenwirkungen entsprechend therapiert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01DB02
Daunorubicin ist ein zytotoxisches Anthrazyclin-Antibiotikum. Es wird aus Kulturen verschiedener Streptomyces-Stämme isoliert. Durch Interkalation in die DNA hemmt es die Topoisomerase II und dadurch die Nukleinsäure- und Proteinsynthese und die Zellteilung.

Klinische Wirksamkeit
Das Präparat wird hauptsächlich zur Remissionsinduktion bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) und akuter myeloischer Leukämie (AML) eingesetzt. Die Ansprechsrate liegt bei ca. 50% bei alleiniger Gabe von Daunorubicin. Remissionsraten von 60 bis 85% werden üblicherweise bei der Anwendung von Daunorubicin in Kombination mit anderen Zytostatika wie Cytarabin, 6-Thioguanin und Vincristin beobachtet.

Pharmakokinetik

Daunorubicin wird umfassend in die Gewebe verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt 39 l/kg. Es passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke. Zur Plasmaproteinbindung gibt es keine Angaben.

Metabolismus
Daunorubicin wird extensiv metabolisiert. Hauptmetabolit ist das aktive Daunorubicinol. Der Metabolismus erfolgt sowohl in der Leber als auch extrahepatisch über eine NADPH-abhängige Aldoreduktase. Ferner erfolgt auch Konjugation mit Sulfat und Glucuronsäure.

Elimination
Die Elimination erfolgt über die Faeces (40%) und den Urin (25%) in Form von Daunorubicin und Metaboliten. Die Pharmakokinetik verläuft biphasisch; die Eliminationshalbwertzeit von Daunorubicin beträgt 19 Std., diejenige von Daunorubicinol 27 Std.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz, älteren Patienten und Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Karzinogenität: Daunorubicin erzeugte bei Mäusen bei subkutaner Verabreichung Fibrosarkome an der Injektionsstelle. Bei Mäusen war nach oraler Gabe 3× wöchentliche für 18 Monate kein karzinogener Effekt festzustellen. Wurde Daunorubicin 3× wöchentlich über 6 Monate bei Ratten in einer Dosierung von 1/70 der empfohlenen Humandosis auf Basis Körperoberfläche angewendet, wurden nach 18 Monaten peritoneale Sarkoma gefunden. Eine einzelne i.v. -Dosis, die dem 1,6 fachen der empfohlenen humanen Dosis entsprach, führte nach 1 Jahr bei Ratten zu Brusttumoren.
Mutagenität: Daunorubicin ist mutagen in vitro (Ames-Test) sowie klastogen in vitro (humane Lymphoblasten CCRFCEM) und in vivo (Schwesterchromatid-Austausch).
Reproduktionstoxizität: Daunorubicin ist embryotoxisch bei Ratten und Kaninchen und teratogen bei Ratten in Dosen, welche (auf Basis der Körperoberfläche) wesentlich unter den empfohlenen humanen Maximaldosen liegen.

Sonstige Hinweise

Cerubidine darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimittel gemischt werden.
Daunorubicin ist inkompatibel mit Heparin, Dexamethason, Aztreonam, Allopurinol, Fludarabin und Piperacillin/Tazobactam. Es darf nicht mit Aluminium in Berührung kommen.

Haltbarkeit
Cerubidine darf nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.
Die rekonstituierte Lösung (siehe «Hinweise für die Handhabung») ist 24 h Std. bei Raumtemperatur (15–25 °C) und 48 Std. im Kühlschrank (2–8 °C) physikalisch und chemisch stabil. Sie enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und in der Originalverpackung aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung
Handhabung von Zytostatika: Bei der Handhabung von Cerubidine, der Zubereitung der Injektionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zubereitung und Verabreichung der Injektionslösung
Zur Rekonstitution wird das Cerubidine Lyophilisat mit 4 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst. Die Konzentration der roten Lösung beträgt 5 mg/ml.
Die zubereitete Lösung darf nur intravenös verabreicht werden. Sie wird über 2–30 Minuten in eine laufende Infusion von NaCl 0,9% oder Glucose 5% injiziert. Im Auschluss daran wird NaCl 0,9%- bzw Glucose 5%- Lösung für 10–15 Minuten weiter infundiert.
Zur Vermeidung von Extravasation, welche zu schweren Ulzerationen führen kann, ist auf eine einwandfreie Installation der Infusionsnadel zu achten. Ist Extravasation aufgetreten, ist die Verabreichung sofort zu stoppen und es empfiehlt sich, die Stelle sofort mit Eis zu kühlen.

Zulassungsnummer

34092 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (suisse) sa, 1217 Meyrin/GE.

Stand der Information

August 2006.