AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Chloroquini phosphas.
Hilfsstoffe: Cyclamas; Saccharinum; Excip. pro compr. obduct.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Lacktablette enthält: Chloroquini phosphas 250 mg (entspr. 155 mg Chloroquin).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Malariaprophylaxe, Malariatherapie.
Lupus erythematodes disseminatus; progredient chronische Polyarthritis (pcP).

Dosierung/Anwendung

Vor der Verordnung von Chlorochin zur Malaria-Prophylaxe ist es angezeigt, sich über die aktuelle Resistenzsituation gegenüber Chlorochin zu informieren.
Die Behandlung mit Chlorochin soll mindestens 1 Woche vor der Exposition beginnen und mindestens 4 bis 6 Wochen nach Verlassen des Endemiegebietes in der gleichen Dosierung fortgesetzt werden.

Kinder ab 30 kg Körpergewicht und Erwachsene
Kindern ab 30 kg KG und Erwachsenen werden 8 mg Chloroquini phosphas (5 mg Chloroquin) pro Kilogramm Körpergewicht eine Woche vor Abreise gegeben.
Eine zweite Dosis von 8 mg Chloroquini phosphas (5 mg Chloroquin) pro Kilogramm KG wird am Tag der Abreise gegeben.
Nur wenn diese Vorbereitung verpasst wurde oder wegen der Reiseumstände nicht möglich war, sollten am Tag der Abreise 2 Dosen von 8 mg/kg KG eingenommen werden. Der Abstand zwischen diesen 2 Dosen sollte mindestens 6 Stunden betragen. Bei diesem Vorbereitungsschema kann es zu mehr/stärkeren unerwünschten Arzneimittelwirkungen kommen als bei dem zuvor beschriebenen.
Während der Reise werden in einwöchigen Abständen, d.h. jeweils am Wochentag der Abreise, 8 mg Chloroquini phosphas (5 mg Chloroquin) pro Kilogramm KG gegeben.
Eine Langzeitbehandlung bei Kindern sollte unterbleiben.
Dies entspricht folgenden Dosierungen:

Körpergewicht     Wöchentl. Dosis (Anzahl Lacktabl.)
------------------------------------------------------
Ab 30 kg          1 Tabl.                           
Ab 63 kg          2 Tabl.                           
Ab 94 kg          3 Tabl.

Malariatherapie, akuter Malariaanfall
Kindern ab 30 kg KG und Erwachsenen werden anfangs 16 mg Chloroquini phosphas (10 mg Chloroquin) pro Kilogramm KG und nach 6 h noch einmal 8 mg Chloroquini phosphas (5 mg Chloroquin) pro Kilogramm KG gegeben.
Danach werden täglich 8 mg Chloroquini phosphas (5 mg Chloroquin) pro Kilogramm KG für die nächsten 2 bis 3 Tage gegeben. Die Gesamtdosis beträgt 40 bis 50 mg Chloroquini phosphas (25 bis 30 mg Chloroquin) pro Kilogramm Körpergewicht.
Hieraus ergibt sich folgende Übersicht:

Körpergewicht  1. Tag     1. Tag        Tagesdosis  
               1. Dosis   2. Dosis      für weitere 
                          (6 h später)  2–3 Tage    
-----------------------------------------------------
Ab 30 kg       2 Tabl.    1 Tabl.       1 Tabl.     
Ab 63 kg       4 Tabl.    2 Tabl.       2 Tabl.     
Ab 94 kg       6 Tabl.    3 Tabl.       3 Tabl.

Kleinkinder und Kinder unter 30 kg Körpergewicht
Bei Kleinkindern und Kindern unter 30 kg KG dürfen Chlorochin Lacktabletten nicht angewendet werden.

Progredient chronische Polyarthritis (pcP), Lupus erythematodes disseminatus
Wegen der Gefahr einer Retinopathie bei Dauertherapie sollte täglich nicht mehr als 4 mg Chloroquini phosphas (entsprechend 2,5 mg Chloroquin) pro kg KG gegeben werden.
Der Erfolg der Behandlung kann frühestens nach 4 bis 12 Wochen beurteilt werden. Die Behandlung ist abzubrechen, wenn nach 6 Monaten keine Besserung eingetreten ist. Bei Erwachsenen sollen kumulativ nicht mehr als 160 g Chloroquini phosphas verabreicht werden (entsprechend 100 g Chloroquin). Dies entspricht bei der Rheuma- Langzeitbehandlung mit einer täglichen Gabe von 250 mg Choroquini phosphas (entsprechend 155 mg Chloroquin) einer Zeitspanne von 2 Jahren.

Kleinkinder, Kinder und Erwachsene unter 63 kg KG
Chlorochin Lacktabletten sind nicht geeignet zur Behandlung dieser Patientengruppen in obgenannter Indikation.

Hinweis
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bedürfen ggf. einer Dosisanpassung.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Chloroquin, vorbestehende Retinopathie oder Gesichtsfeldeinschränkungen, Erkrankungen des blutbildenden Systems, Glucose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangel (hämolytische Anämie, Favismus), Myasthenia gravis.
Bei Kleinkindern und Kindern unter 30 kg Körpergewicht dürfen Chlorochin Lacktabletten nicht angewendet werden.
Chlorochin darf nicht mit anderen Basistherapeutika (z.B. Goldverbindungen, Penicillamin), hepatotoxischen Stoffen (z.B. Isoniazid, Amiodaron, Carbamazepin, Phenytoin, Phenothiazine und Ketoconazol) und MAO-Hemmstoffen (z.B. Tranylcypromin und Selegilin) verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor Beginn einer längerfristigen oralen Therapie wird eine augenärztliche Untersuchung durchgeführt, die in 3-Monats-Abständen zu wiederholen ist. Bei den ersten Anzeichen einer Retinopathie (Ausfall des Rotsehens) ist die Behandlung abzubrechen. Ebenfalls wird zu Behandlungsbeginn eine Blutbildkontrolle durchgeführt, die in Abständen von zwei Monaten zu wiederholen ist. Bei gleichzeitiger Epilepsie ist eine konsequente ärztliche Betreuung erforderlich.
Patienten, die länger als 12 Monate ununterbrochen Chlorochin in höheren Dosen erhalten, sollten alle 3–6 Monate einer ophthalmologischen Untersuchung unterzogen werden.
Bei vorbestehender Psoriasis oder Porphyrie und bei Epileptikern ist wegen der Möglichkeit einer Anfallsauslösung erhöhte Vorsicht geboten, ebenso bei ausgeprägten Nieren- und Lebererkrankungen.
Kinder reagieren besonders empfindlich auf 4-Aminochinolin Derivate. Chlorochin sollte daher bei Kindern nur unter strenger Indikationsstellung und unter besonderer Beachtung einer adäquaten Dosierung angewendet werden (vgl. auch Rubrik «Überdosierung»).
Eine Langzeitbehandlung bei Kindern sollte vermieden werden.

Interaktionen

Es besteht eine erhöhte Nebenwirkungsrate:
Chlorochin darf nicht mit anderen Basistherapeutika (z.B. Goldverbindungen, Penicillamin), hepatotoxischen Stoffen (z.B. Isoniazid, Amiodaron, Carbamazepin, Phenytoin, Phenothiazine und Ketoconazol) und MAO-Hemmstoffen (z.B. Tranylcypromin und Selegilin) verabreicht werden,
Antazida und Kaolin können die Resorption von Chloroquin verringern, deshalb sollten zwischen der Verabreichung von Antazida bzw. Kaolin und der Gabe von Chloroquin mindestens 4 Stunden verstreichen,
Phenylbutazon erhöht das Risiko einer exfoliativen Dermatitis,
Probenecid erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Sensibilisierung,
Pyrimethamin und Sulfadoxin erhöhen deutlich das Risiko von Hautreaktionen,
Kortikosteroid-Derivate können Myopathien und Kardiomyopathien verstärken,
nach Metronidazol wurde eine akute dystonische Reaktion beobachtet,
Mefloquin und Bupropion können das Risiko von Krampfanfällen erhöhen,
Penicillamin kann das Risiko von schweren hämatologischen und/oder renalen Nebenwirkungen sowie Hautreaktionen erhöhen.
Goldverbindungen und Indometacin können das Risiko einer Sensibilisierung auf Chlorochin und die Gefahr einer Retinopathie verstärken.
Die Wirkung von Chlorochin oder der anderen Substanz kann beeinflusst werden:
Verminderung der Ausscheidung von Chloroquin durch Cimetidin,
Erhöhung der Digoxin-Plasmakonzentration mit Glykosidintoxikation bei langfristiger Komedikation,
Verstärkung der Wirkung von Folsäureantagonisten (Methotrexat),
Verminderung der Resorption von Ampicillin (die Gabe von Ampicillin sollte mindestens 2 Stunden nach der Verabreichung von Chloroquin erfolgen),
Verringerung der Praziquantel-Konzentration im Blut,
Verminderung der Antikörperbildung bei der Tollwutimpfung mit HDC-Impfstoff (die intramuskuläre Gabe bei Tollwutprophylaxe wird empfohlen). Ein Einfluss auf Routineimpfungen (Tetanus, Diphtherie, Masern, Poliomyelitis und Tuberkulose) wurde nicht beobachtet,
Bei einer zur gleichen Zeit notwendigen oralen Schutzimpfung gegen Typhus abdominalis kann eine Malariaprophylaxe erst 3 Tage nach Einnahme der letzten Impfstoffkapsel eingeleitet werden.
Verminderung der Wirkung von Neostigmin und Pyridostigminbromid,
Erhöhung der Plasmakonzentration von Ciclosporin,
Alkohol kann die Lebertoxizität von Chlorochin verstärken.

Schwangerschaft/Stillzeit

Das Arzneimittel hat schädliche pharmakologische Wirkungen auf die Schwangerschaft und/oder den Föten bzw. das Neugeborene.

Anwendung bei chronischer Polyarthritis und systemischem Lupus erythematodes
Chlorochin darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Vor der Behandlung ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Während der Behandlung und für 3 Monate danach ist ein wirksamer Konzeptionsschutz einzuhalten.

Anwendung zur Malariatherapie und -prophylaxe
Während der Schwangerschaft fällt eine Nutzen-Risiko-Abwägung in der Regel für die Anwendung von Chlorochin aus, da die Malariainfektion selbst den Feten schädigt. Vor Beginn einer Malariatherapie ist festzustellen, ob eine Schwangerschaft vorliegt. Bei deren Ausschluss ist während der Behandlung sowie für drei Monate danach ein wirksamer Konzeptionsschutz einzuhalten.
In tierexperimentellen Studien wurde ein teratogenes Potenzial festgestellt (s. «Präklinische Daten»).

Stillzeit
Chlorochin darf in der Stillzeit nicht angewendet werden, weil 2–4% des Wirkstoffs in die Muttermilch übergehen und aufgrund der langen Halbwertszeit von Chlorchin mit einer Akkumulation in der Muttermilch gerechnet werden muss.
Bisher sind keine Schädigungen des Säuglings bekannt, dennoch darf aufgrund der unzureichenden Erfahrung nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Chloroquin kann aufgrund von zentralnervösen Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Verwirrtheitszuständen, Akkommodationsstörungen, Flimmerskotomen) auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse bei Therapiebeginn und im Zusammenwirken mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1000, <1/100), «selten» (>1/10’000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10’000).

Blut und Lymphsystem
Sehr selten: Thrombozytopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie, Panzytopenie, Esosinophilie, auch mit eosinophilen Infiltraten im Gewebe (hauptsächlich der Lunge).

Immunsystem
Selten: allergische Reaktionen wie Juckreiz, Urtikaria, Exantheme sowie Photosensibilisierung.
Sehr selten: schwere Hautauschläge, Hypersensitivitätssyndrom mit Symptomen wie z.B. Fieber, bullöses Exanthem, Bauchschmerzen, Diarrhöe, Husten und Eosinophilie.

Nervensystem
Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Schwindel, Unruhe, Benommenheit, Verwirrtheitszustände, Schläfrigkeit, Parästhesien.
Sehr selten: Provokation epileptischer Anfälle, Psychosen.

Augen
Gelegentlich: Chloroquin-Ablagerungen in der Hornhaut können Verschwommensehen und einen Verlust der Hornhautempfindlichkeit hervorrufen. Sie sind aber nach Absetzen der Therapie reversibel. Ebenso wurden reversible Akkommodationsstörungen und Flimmerskotome beobachtet.
Selten (in Abhängigkeit von der Dauer der Anwendung und der Tagesdosis): Einlagerungen von Chloroquin in der Melaningranula der Retina können irreversible Schädigungen hervorrufen wie Gesichtsfeldausfälle und Sehkraftverlust. Das früheste Symptom ist die Beeinträchtigung des Farbensehens.
Vor Beginn und während langfristiger Behandlung mit Chlorochin sind insbesondere Blutbildkontrollen und ophthalmologische Untersuchungen erforderlich, deren Abstände nicht mehr als 6 Monate betragen sollen.

Ohr
Sehr selten: Tinnitus und Hörschäden.

Herz
Gelegentlich: Hypotension und EKG-Veränderung (Depression der T-Welle).

Gastrointestinaltrakt
Häufig: Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Diarrhoen und Gewichtsverluste.

Leber und Galle
Selten: Auslösung oder Verstärkung eines Leberschadens.

Haut
Selten: Haarausfall und Pigmentstörungen (Ausbleichen oder Ergrauen der Haare, dunkle Verfärbungen von lichtexponierten Hautstellen, Verfärbung der Mundschleimhaut). Diese Erscheinungen sind meist nach dem Absetzen des Präparates langsam rückläufig. Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch-epidermale Nekrolyse.
Exazerbation einer Porphyria cutanea tarda mit Porphyrinurie, Exazerbation einer Psoriasis.

Muskelskelettsytem
Selten: reversible Myopathien (ca. 0,1% der behandelten Patienten), Neuromyopathien, myasthenisches Syndrom, Verminderung der Kontraktilität der Skelettmuskulatur.

Überdosierung

Zeichen einer Überdosierung von Chlorochin sind Kopfschmerzen, Sehstörungen, Krampfanfälle, kardiovaskulärer Schock, rasch gefolgt von Atem- und Herzstillstand.
Im EKG finden sich: Sinustachykardien, QRS-Verbreiterung, ST-Abflachung, QT-Verlängerung sowie ventrikuläre Extrasystolen.
Laborchemisch kann eine ausgeprägte Hypokaliämie (1 mmol/l) bestehen.
Bei einer akuten Vergiftung mit 2–8 g Chloroquinphosphat (entspricht 2–5 g Chloroquin) kann in Folge der lähmenden Wirkung auf das Herz, den Kreislauf und die Atmung, der Tod innerhalb von 1–3 h nach der Einnahme eintreten.
Kleinkinder können schon nach 3–4 Tabletten sterben.
Sollte ein Kind akzidentell Chlorochin Lacktabletten geschluckt haben, so ist schnellstens ein Notarzt/Ambulanz zu benachrichtigen.
Massnahmen zur Behandlung der akuten Chloroquin-Vergiftung richten sich nach der jeweiligen Symptomatik und können bestehen in Magenspülung, künstliche Beatmung und Herzmassage sowie parenteraler Zufuhr von Natriumcarbonat, Isoprenalin, Dopamin, Kaliumchlorid oder Diazepam.
Die Hämodialyse ist zur Behandlung nicht geeignet.
Prospektive Untersuchungen haben belegt, dass eine frühestmögliche Beatmung sowie die Verabreichung von Diazepam (2 mg/kg KG) und Epinephrin bei Patienten mit akuter Chloroquin-Vergiftung lebensrettend ist (Riou B., Barriot P. et al.: «Treatment of severe chloroquine poisoning»; N. Engl. J. Med. Nr. 318 (1988), S. 1–6).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: P01BA01
Der genaue Wirkungsmechanismus von Chloroquin ist nicht bekannt.

Wirkung gegen Plasmodien
Chlorochin zeichnet sich durch eine starke Wirksamkeit gegenüber den asexuellen erythrocytären Formen aller Plasmodien und gegenüber den Gametocyten von Plasmodium ovale, P. vivax, P. malariae und unreifen Formen von P. falciparum aus.
Gegenüber den exoerythrocytären Phasen der Plasmodien ist es nicht aktiv.
Zum Mechanismus der Antimalariawirkung existieren folgende Überlegungen:
Chloroquin hemmt die Nucleinsäuresynthese durch Komplexbildung, was letztlich zur Hemmung der Zellteilung führt. Die Proteinsynthese wird vermindert.
Chloroquin hemmt auch die Reparatur künstlich induzierter DNS-Schäden.
Ferner scheint Chloroquin eine Verklumpung des Malariapigments zu bewirken, das aus dem Hämoglobin des Gasterythrocyten entsteht. Dadurch kann der Aminosäurenmetabolismus des Parasiten unterbunden werden, was zu dessen Abtötung führt.
Chlorochin ist kein Kausalprophylaktikum, da es die Infektion mit Plasmodien nicht verhindert. Es tötet jedoch die Plasmodien in der erythrocytären Phase ab und behebt die Symptome, in erster Linie das Fieber.
Grundsätzlich muss bei der Verordnung einer Malariaprophylaxe die aktuelle Resistenzsituation berücksichtigt werden. Der jeweils neueste Stand ist beim Schweiz. Tropeninstitut zu erfahren.

Antirheumatische Wirkung
Chlorochin weist neben seiner Antimalariawirkung entzündungshemmende sowie immunsuppressive Eigenschaften auf. Es werden folgende Wirkungsmechanismen diskutiert: Stabilisierung der Lysosomenmembran und damit eine Reduktion der Freisetzung lysosomaler Enzyme sowie Blockierung hydrolytischer Enzyme. Ferner konnte eine Hemmung der Prostaglandinsynthese und der Chemotaxis gezeigt werden.

Pharmakokinetik

Chlorochin wird relativ rasch resorbiert. Maximale Wirkstoffkonzentrationen finden sich in Plasma und Speichel etwa 2-6 Stunden nach der Einnahme.
Bei einer oralen Dosis von 300 mg Chloroquin-Base (= 500 mg Chloroquindiphosphat) pro Woche sind maximale Plasmaspiegel zwischen 150 und 250 µg/l und minimale Plasmaspiegel (vor der nächsten Dosis) zwischen 20 und 40 µg/l zu erwarten. Bei einer täglichen Einnahme von 300 mg Chloroquin-Base liegen die Fliessgleichgewichtskonzentrationen im Plasma um 125 µg/l.
Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 90%.

Distribution
Chloroquin verteilt sich in unterschiedlicher Konzentration in den Geweben.
Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 800 l/kg.
Die Plasmaproteinbindung ist etwa 50–60%.
Die Substanz wird in Erythrocyten und anderen Blutzellen etwa 2–5-fach angereichert, in Leber, Lunge, Niere und Herz mehr als 10-fach. Auch im Zentralnervensystem, in der Netzhaut und im Darm findet eine Anreicherung statt.
Die Konzentration von Chloroquin in den parenchymatoesen Zellen liegt 100–500-fach höher als im Plasma, in pigmentierten Zellen sogar bis zu 1000-fach höher als im Plasma.
Chloroquin passiert die Placenta und geht in geringen Mengen auch in die Muttermilch über.
Nach derzeitigen Erkenntnissen liegen wirksame Chloroquinkonzentrationen für die Malariaprophylaxe oberhalb von 9,6 µg/l, in der Regel zwischen 12,8 und 32 µg/l und für die Malaria-Therapie zwischen 96 und 192 µg/l. Oberhalb der letzten Konzentration kommt es häufig zu unerwünschten Wirkungen.
Therapeutische Chloroquin-Plasmakonzentrationen im Rahmen der Basistherapie entzündlich-rheumatischer Prozesse werden mit etwa 65 µg/l angegeben.

Metabolismus
Ein Teil des Chloroquins wird in der Leber metabolisiert und zwar zu Monodesethylchloroquin als noch antimalariawirksamen Hauptmetaboliten mit 23%. Monodesethylchloroquin erreicht im Plasma maximale Konzentrationen von einem Drittel der Chloroquinkonzentration.
Der zweite Metabolit, das Bisethylchloroquin erreicht etwa 1/50 der Chloroquinplasmakonzentration. Weitere Metaboliten konnten identifiziert werden, sind aber quantitativ unerheblich.

Elimination
Chloroquin wird nur sehr langsam eliminiert. Die Ausscheidung erfolgt zu 40–70% unverändert renal (bei saurem pH liegt dieser Anteil höher als bei alkalischem Urin). Der Rest wird zum Teil als Metaboliten über die Gallenwege und Fäzes (8%) oder renal als Monodesethylchloroquin ausgeschieden.
Die Eliminationshalbwertszeit für Chloroquin beträgt zwischen 30 und 60 Tagen. Für den Hauptmetaboliten Monodesethylchloroquin liegt sie etwa bei einem Viertel dieser Zeit. Qvon Chloroquin ist 0,3.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/Min. wird bei einer hochdosierten Langzeitbehandlung mit Chlorochin die Substanz noch langsamer eliminiert. Daher wird unter diesen Bedingungen eine Dosisreduktion empfohlen.

Präklinische Daten

Chloroquin wurde bisher nur unzureichend auf mutagene Wirkungen geprüft. Die Relevanz der widersprüchlichen Befunde für den Menschen ist nicht klar.
Eine Langzeituntersuchung an Ratten ergab keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial.

Reproduktionstoxizität
Chloroquin geht sehr schnell vom mütterlichen Blut in den Fetus über und akkumuliert in fetalen Geweben, u.a. in der Uvea. Die Konzentrationen im arteriellen wie venösen Nabelschnurblut waren zwei bis elf Stunden post applikationem gleich denen im maternalen Blut.
Eine Studie an 169 mit Chloroquin chemosuppressiv gegen Malaria behandelten schwangeren Frauen zeigt, dass die Inzidenz von kongenitalen Defekten bei Kindern, die in utero Chloroquin-exponiert waren, nicht signifikant grösser war als die der nicht Chloroquin-behandelten Kontrollgruppe (CQ: 1,2% = 2 Kinder, K: 0,9%).
Es liegt ein Fallbericht vor, der spezifische Missbildungen von in der Schwangerschaft Chloroquin-exponierten Kindern beschreibt; ein Kind zeigte zusätzlich eine retardierte geistige Entwicklung. Die Schwangeren hatten Chloroquin zur Behandlung eines Lupus erythematodes in Dosen von 250 mg bzw. 500 mg/d eingenommen.
Chloroquin ist bei der Ratte teratogen (verschiedene Missbildungen). In einer weiteren Studie induzierte Chloroquin Augendefekte bei 47% der pränatal exponierten Ratten.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

34254 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Streuli Pharma AG, 8730 Uznach.

Stand der Information

Mai 2006.