Pharmakokinetik

Nach einer Einzeldosis von 25 mg/kg Körpergewicht Myambutol werden Serumspitzenkonzentrationen (C max ) von 2-5 µg/ml in 2-4 Std. (T max ) erreicht. Wird das Medikament täglich über eine längere Zeitperiode in dieser Dosierung verabreicht, werden ähnliche Serumspiegel beobachtet. Diese Serumspiegel sind, mit Ausnahme von einigen Patienten mit abnormaler Nierenfunktion, 24 Std. nach der letzten Dosierung nicht mehr nachweisbar.
Ethambutol wird in den meisten Körpergeweben verteilt, einschliesslich Lunge und wurde auch in den Lungenalveolen nachgewiesen. Wie in der Literatur beschrieben wird, beträgt das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht 0,8 bis 1,6 l/kg. In den Erythrozyten wird ein- bis zweimal soviel Ethambutol nachgewiesen wie im Plasma. Die roten Blutkörperchen können als Depot dienen, von wo aus die Substanz langsam ins Plasma übergeht. Ethambutol passiert die Blut-Hirnschranke bei normalen Individuen nicht ohne weiteres, aber dosisbezogene CSF-Spiegel bis zu 2,0 µg/ml sind bei Patienten mit Meningitis erhältlich. Ethambutol kann die Plazenta passieren. Die Konzentration in der Muttermilch entspricht der aktuellen, mütterlichen Serumkonzentration.
Gestillte Säuglinge erhalten 3,5 bis 6% einer mütterlichen Tagesdosis von 15 mg/kg/KG.
Die Plasmahalbwertszeit beträgt nach einer Einzeldosis von 15 mg/kg 3,5-4,6 Stunden. Die Nierenclearance beträgt ca. 6 ml/min/kg. Während der 24-Stunden-Periode nach der Myambutol-Verabreichung werden ca. 50% der Initialdosis unverändert im Urin ausgeschieden, während zusätzlich 8-15% in Form von zwei Metaboliten erscheinen, ein Dicarboxylsäurederivat und ein Aldehyd-Zwischenprodukt, welche die Oxidationsprodukte von Ethambutol darstellen. Beide Metaboliten haben keine antituberkulöse Wirkung und werden vermutlich in der Leber metabolisiert. Weder verlängerte Verabreichung noch erhöhte Plasmakonzentrationen führen zu einer Veränderung der Metabolitenproduktion. Ca. 20-30% des Ethambutols werden über einen Plasmakonzentrationsbereich von 0,5 bis 2,0 µg/ml an Plasmaproteine gebunden. Ca. 20-22% der Initialdosis werden unverändert mit den Faeces ausgeschieden. Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 80%.
Nach einer einzelnen Tagesdosis von 25 mg/kg wurde bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Akkumulation des Medikamentes beobachtet, während Patienten mit Niereninsuffizienz eine beträchtliche Akkumulation aufweisen.
Nach oraler Applikation wird Isoniazid beinahe vollständig resorbiert. Nach einer oralen Dosis von 300 mg werden Plasmaspitzenkonzentrationen von 3 bis 5 µg/ml in ca. 2 h erreicht. Plasmakonzentrationen und Clearance von Isoniazid sind abhängig von genetisch bedingten Unterschieden der Acetylierungsrate. Die Plasmahalbwertszeit für Schnellacetylierer ist ca. 70 Minuten und für Langsamacetylierer ungefähr 3 Stunden.
Isoniazid wird kaum an Plasmaproteine gebunden und diffundiert rasch ins Gewebe und in die Pleura- resp. Aszitesflüssigkeit. Die Konzentration der Cerebrospinalflüssigkeit beträgt etwa 20% der Plasmakonzentration. Isoniazid passiert die Placenta, und die Konzentrationen in der Muttermilch sind ähnlich wie im Plasma. Es tritt ebenfalls gut in die Kavernenwand und ins Caseum über.
Innerhalb von 24 Stunden werden 75 bis 95% einer Dosis als inaktive Metaboliten ausgeschieden (meist Acetylisoniazid, Isonikotinsäure und seine Konjugate sowie Isonikotinylhydrazone).
Da Isoniazid v.a. in Form von Metaboliten ausgeschieden wird, kann eine beeinträchtigte Leberfunktion die Halbwertszeit verlängern (ca. 25%). Die Nierenclearance von Isoniazid und seiner Metaboliten ist schnell und wird nicht wesentlich beeinflusst durch die Nierenfunktion.
Bei langsamen Acetylierern mit stark eingeschränkter Nierenfunktion kann INH kumulieren. Bei Leberinsuffizienz und Niereninsuffizienz sollten INH-Serumspiegel kontrolliert und gegebenenfalls sollte die Dosis reduziert werden.