Eigenschaften/Wirkungen

ATC Code: N05AH02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Leponex, ein trizyklisches Dibenzodiazepinderivat, ist ein antipsychotisch wirkendes Mittel, das sich in pharmakologischer und klinisch-therapeutischer Hinsicht von den herkömmlichen Neuroleptika unterscheidet.
In pharmakologischen Versuchen löst Clozapin keine Katalepsie aus und bewirkt keine Hemmung des durch Apomorphin oder Amphetamin induzierten stereotypen Verhaltens. Die Substanz besitzt eine schwache Dopaminrezeptoren blockierende Aktivität an den D1-, D2-, D3- und D5-Rezeptoren, zeigt aber zusätzlich zu potenten anti-alpha-adrenergen, anticholinergen, antihistaminen und die Arousalreaktion hemmenden Wirkungen eine starke Wirksamkeit gegenüber dem D4-Rezeptor. Zudem besitzt Clozapin antiserotoninerge Eigenschaften.

Klinische Wirksamkeit
In der klinischen Anwendung führt Leponex zu einer rasch einsetzenden, ausgeprägten Sedierung und wirkt stark antipsychotisch, insbesondere auch bei Patienten, die auf andere Medikamente nicht ansprechen. In solchen Fällen vermag Leponex die positiven (produktiven) wie auch die negativen Symptome der Schizophrenie zu bessern. Eine klinisch relevante Besserung wurde bei etwa einem Drittel der Patienten innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen beobachtet und bei ungefähr 60% der Fälle, bei welchen die Behandlung bis zu 12 Monaten fortgesetzt wurde. Zudem wurde bei einigen Arten von Wahrnehmungsstörungen eine Besserung beschrieben.
Eine Studie über 2 Jahre hat gezeigt, dass Leponex im direkten Vergleich mit einem anderen atypischen Neuroleptikum in der chronischen Anwendung das Risiko suizidalen Verhaltens bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung signifikant verringert. Eine akute Wirkung auf Suizidalität in der kurzfristigen Anwendung oder eine antisuizidale Wirkung bei anderen psychiatrischen Erkrankungen wurde nicht untersucht, von einer Anwendung bei diesen Indikationen wird deshalb abgeraten. Leponex darf nicht bei Depressionen mit psychotischen Symptomen eingesetzt werden.
In dieser Studie wurden 980 Patienten in randomisierter Weise der Behandlung mit Leponex oder der Behandlung mit der aktiven Kontrollsubstanz zugeordnet; 62% der Patienten litten an einer Schizophrenie und 38 % an einer schizoaffektiven Störung. Aus statistischen Gründen wurde die Suizidalität mit zwei Ereignismessungen erfasst (Typ 1- und Typ 2-Ereignisse). Nach 2 Jahren war die kumulative Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines Typ 1 Ereignisses (d.h. eindeutige Suizidversuche, vollendete Suizide oder Spitaleinweisungen, um einen Suizid zu verhindern), bei den mit Leponex behandelten Patienten geringer (24%), als bei den mit dem anderen atypischen Neuroleptikum behandelten Patienten (32%):

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Abb.: Kaplan-Meier Schätzung der kumulativen Wahrscheinlichkeit eines eindeutigen Suizidversuchs, eines vollendeten Suizides oder Spitaleinweisungen, um einen Suizid zu verhindern (Typ 1-Ereignis).
Typ 2-Ereignisse (es wurde die Suizidalität zusätzlich zu den Typ 1-Ereignissen mit mehreren Scores gemessen) traten zu 28% unter Clozapin und zu 37% unter dem anderen atypischen Neuroleptikum auf. Erfolgreiche Suizide wurden bei 5 Patienten unter Clozapin und bei 3 Patienten unter der aktiven Kontrolle beobachtet, dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant.
Ferner ergaben epidemiologische Studien bei mit Leponex behandelten Patienten einen ungefähr siebenfachen Rückgang der Selbstmordrate und der Suizidversuche im Vergleich zu Schizophrenen, die kein Leponex erhielten.
Leponex erzeugt praktisch keine ernsthaften extrapyramidalen Störungen wie akute Dystonie oder ein voll ausgebildetes Parkinson-Syndrom; parkinsonähnliche Nebenwirkungen und Akathisie sind selten. Im Gegensatz zu herkömmlichen Neuroleptika erhöht die Leponex-Behandlung auch kaum oder nicht den Prolaktin-Spiegel, so dass Nebenwirkungen wie Gynäkomastie, Amenorrhoe, Galaktorrhoe oder Impotenz weniger häufig zu erwarten sind.