Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen
Medikamente, die ein erhebliches myelosuppressives Potential haben, sollten nicht mit Leponex kombiniert werden (siehe «Spezielle Vorsichtsmassnahmen»).
Leponex kann die zentralen Wirkungen von Alkohol, MAO-Hemmern und die dämpfende Wirkung von Narkotika, Antihistaminika und Benzodiazepinen erhöhen. Fatale Fälle wurden bei Kombination von Clozapin mit diesen Substanzen inkl. Methadon beobachtet.
Besondere Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Leponex mit Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka und auch bei denjenigen Patienten, welche solche Medikamente bis vor wenigen Tagen erhalten haben, da in solchen Fällen ein erhöhtes Risiko eines Kreislaufkollapses besteht, der in seltenen Fällen tiefreichend sein und zu einem Herz- oder Atemstillstand führen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Lithium oder anderen zentral wirksamen Medikamenten kann das Risiko eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöhen.
Wegen der Möglichkeit additiver Wirkungen ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Medikamenten mit anticholinergen, blutdrucksenkenden oder respiratorisch dämpfenden Eigenschaften besondere Vorsicht geboten.
Dank seiner anti-alpha-adrenergen Eigenschaften kann Leponex die blutdrucksteigernde Wirkung von Noradrenalin oder anderer vorwiegend Alpha-adrenerger Mittel herabsetzen und die Druckwirkung von Adrenalin umkehren.
Da Leponex die Krampfschwelle absenken kann, ist gegebenenfalls eine Anpassung der anti-epileptischen Medikation nötig. Selten wurden schwere epileptische Anfälle, einschliesslich dem erstmaligen Auftreten von Krampfanfällen, und Einzelfälle von Delirium bei der Kombination von Leponex mit Valproinsäure berichtet. Dieser Effekt beruht möglicherweise auf einer pharmakodynamischen Interaktion, deren Mechanismus nicht bekannt ist.

Pharmakokinetische Interaktionen
Clozapin ist ein Substrat für viele CYP450 Isoenzyme; die wichtigsten sind 3A4, 1A2 und 2D6. Dies sollte das Risiko für metabolische Interaktionen, verursacht durch die Beeinflussung einer einzelnen Isoform, minimieren. Bei Patienten, welche gleichzeitig andere Medikamente einnehmen, die eine Affinität zu einem oder mehreren dieser Enzyme besitzen, sollte trotzdem der Clozapin-Plasmaspiegel eng kontrolliert werden.
Die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die diese Isoenzyme beeinflussen, kann zu einem Absinken oder einem Anstieg der Plasmaspiegel von Clozapin und/oder der gleichzeitig verabreichten Substanzen führen.
Theoretisch ist es möglich, dass die Plasmaspiegel von trizyklischen Antidepressiva, Phenothiazinen und Antiarrhythmika vom Typ lc, von denen bekannt ist, dass sie sich an Cytochrom P450 2D6 binden, durch Clozapin erhöht werden. Die Verordnung von niedrigeren Dosen kann angebracht sein. Allerdings ist bis jetzt nicht über klinisch relevante Interaktionen berichtet worden.
Die Kombination von Leponex mit Substanzen, die bekannterweise die Aktivität von CYP450-Isoenzymen beeinflussen, kann zu einem Anstieg oder Absinken der Plasmaspiegel von Clozapin führen:

Inhibitoren
Die Verabreichung von Enzym-Inhibitoren wie Cimetidin (Inhibitor von CYP1A2, 3A4 und 2D6) oder Erythromycin (Inhibitor von CYP3A4), Clarithromycin oder Azithromycin zusammen mit einer hochdosierten Leponex-Therapie wurde mit erhöhten Plasma-Clozapin-Spiegeln und dem Auftreten von Nebenwirkungen verbunden.
Über erhöhte Plasma-Clozapin-Spiegel wurde bei Patienten berichtet, die das Mittel in Kombination mit Fluvoxamin (Inhibitor von CYP3A4 und CYP1A2; bis zu zehnfach erhöht) oder andern selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs) wie Paroxetin (Inhibitor von CYP1A2, 2D6), Sertralin (Inhibitor von CYP2C8/9, 2D6) oder Fluoxetin (Inhibitor von CYP2D6; bis zu zweifach erhöht) erhielten. Erhöhungen der Clozapinspiegel wurden auch bei Kombination mit Venlafaxin beobachtet.
Azolantimykotika und Proteasehemmer sind starke Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4. Es ist zu erwarten, dass auch diese zu klinisch relevanten Interaktionen mit Clozapin führen können. Jedoch wurden bis heute keine Interaktionen berichtet.

Substrate
Coffein (Substrat von CYP1A2) kann die Clozapin-Plasmaspiegel erhöhen. Nach 5 Tagen ohne Coffein-Aufnahme sinken die Clozapin-Plasmaspiegel um ca. 50%. Dies sollte bei Änderungen des Kaffee/Tee-Konsums berücksichtigt werden. Unter gleichzeitiger Therapie mit 2× 250 mg Ciprofloxacin wurde ein signifikanter Anstieg von Clozapin und N-Desmethyl-Clozapin beobachtet. Ebenfalls wurden Fälle von Interaktionen mit Norfloxacin und Enoxacin berichtet.

Induktoren
Medikamente, welche P450 CYP3A induzieren (wie z.B. Carbamazepin und Rifampicin), können die Plasma-Clozapin-Spiegel senken. Das Absetzen von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepin führte zu einem Anstieg der Plasma-Clozapin-Spiegel.
Aus der gleichzeitigen Anwendung von Phenytoin erfolgte eine Senkung des Plasma-Clozapin-Spiegels, was zu einer verminderten Wirksamkeit einer zuvor wirksamen Leponex-Dosis führte.
Da Tabakrauch CYP1A2 induziert, kann eine plötzliche Tabakabstinenz bei starken Rauchern zu erhöhten Plasmaspiegeln von Clozapin und damit zu vermehrten Nebenwirkungen führen.
Omeprazol ist ein Induktor von CYP1A2 und CYP3A4 und ein Hemmer von CYP2C19. Vereinzelt wurden über Interaktionen mit Protonenpumpeninhibitoren berichtet (erhöhte Clozapin-Konzentrationen unter Omeprazol und Pantoprazol bzw. unter Kombination von Lanzoprazol mit Paroxetin).