Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Warnhinweis

Potentiell schwere Nebenwirkungen, die durch die Leponex-Therapie verursacht werden, sind Granulozytopenie und Agranulozytose, die mit einer geschätzten Häufigkeit von 3% bzw. 0,7% auftreten. Im Falle der Agranulozytose kann der Verlauf lebensbedrohlich sein.

Die Anwendung von Leponex darf daher nur bei schizophrenen Patienten erfolgen,

- welche nachweislich auf andere Neuroleptika nicht oder nicht befriedigend ansprechen oder auf andere Neuroleptika mit schweren extrapyramidalen Nebenwirkungen, insbesondere Spätdyskinesien, reagieren.

Ausserdem darf Leponex bei schizophrenen und schizoaffektiven Patienten angewandt werden, bei denen längerfristig ein Risiko wiederholten suizidalen Verhaltens aufgrund der Krankheitsgeschichte oder des gegenwärtigen klinischen Bildes vorliegt.

Voraussetzung für die Anwendung von Leponex bei allen genannten Patientengruppen ist,

- dass der Beginn der Behandlung eine normale Gesamtleukozytenzahl (Leukozytenzahlen Â≥3500/mm³) und ein normales Differentialblutbild vorliegen und

- dass während der ganzen Behandlungsdauer und noch während eines Monats nach dem vollständigen Absetzen von Leponex regelmässige Kontrollen der Gesamtleukozytenzahl und wenn möglich der absoluten Zahl der neutrophilen Granulozyten durchgeführt werden (wöchentlich während der ersten 18 Behandlungswochen, danach mindestens einmal monatlich).

Patienten mit einer arzneimittelinduzierten Blutbildungsstörung in der Anamnese dürfen in keinem Fall mit Leponex behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Ärzte die Leponex verordnen, müssen sich strikt an die vorgeschriebenen Sicherheitsmassnahmen halten.

Ein Patient, der mit Leponex behandelt wird, sollte bei jeder Konsultation daran erinnert werden, sofort den behandelnden Arzt aufzusuchen, sobald er Anzeichen einer beginnenden Infektion feststellt. Besonderes Augenmerk ist grippeähnlichen Beschwerden sowie sonstigen Symptomen wie Fieber oder Halsschmerzen (Angina) zu schenken, die auf eine Infektion hindeuten. In solchen Fällen sollte eine sofortige Blutbildkontrolle durchgeführt werden.

Spezielle Vorsichtsmassnahmen

Hämatologie
Im Hinblick auf das Agranulozytoserisiko müssen die folgenden Vorsichtsmassnahmen unbedingt eingehalten werden:
Gleichzeitig mit Leponex dürfen keine Medikamente verwendet werden, die selbst ein erhebliches myelosuppressives Potential besitzen. Zu vermeiden ist auch die Kombination von Leponex mit Depot-Neuroleptika, da diese potentiell myelotoxischen Präparate in dringlichen Situationen, wie z.B. im Falle einer Granulozytopenie, nur langsam aus dem Organismus eliminiert werden.
Patienten mit primären Knochenmarkstörungen in der Anamnese dürfen mit Leponex nur behandelt werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Sie sollten vor der Behandlung von einem Hämatologen untersucht werden.
Bei Patienten mit niedriger Leukozytenzahl aufgrund einer gutartigen, ethnisch-bedingten Neutropenie sollte die Behandlung mit Leponex erst nach dem Einverständnis eines Hämatologen erfolgen.

Leukozyten- und neutrophile Granulozyten-Monitoring: Um sicher zu stellen, dass nur Patienten mit normalen Leukozytenbefunden (Leukozytenzahl Â≥3500/mm³ und absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten Â≥2000/mm³) einer Leponex-Therapie zugeführt werden, müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Behandlung die Leukozytenzahl ermittelt und das Differentialblutbild erstellt werden. Während den ersten 18 Behandlungswochen muss die Leukozytenzahl und wenn möglich die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten wöchentlich und danach, über die ganze Dauer der Therapie, mindestens einmal im Monat und nach dem vollständigen Absetzen von Leponex noch während 1 Monats kontrolliert werden. Bei jeder Konsultation soll der Patient daran erinnert werden, dass er bei den ersten Anzeichen einer Infektion, von Fieber, Halsweh oder andern grippeähnlichen Symptomen unverzüglich den behandelnden Arzt aufsuchen muss. Es muss sofort ein Differentialblutbild gemacht werden.

Im Falle einer Unterbrechung der Therapie aus nicht hämatologisch bedingten Gründen: Bei seit mehr als 18 Wochen mit Leponex behandelten Patienten, deren Behandlung mehr als 3 Tage, aber weniger als 4 Wochen unterbrochen werden musste, soll die Leukozytenzahl während weiterer 6 Wochen wöchentlich kontrolliert werden. Tritt kein abnormes Blutbild auf, so können die Kontrollen weiterhin in Abständen von höchstens 4 Wochen durchgeführt werden. Wurde die Leponex-Behandlung während 4 Wochen oder länger unterbrochen, sind während der folgenden 18 Behandlungswochen wöchentliche Kontrollen erforderlich.

Niedrige Leukozyten- und neutrophile Granulozyten-Werte: Fällt während der ersten 18 Wochen einer Leponex-Therapie die Leukozytenzahl auf 3500-3000/mm³ und/oder die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten auf 2000-1500/mm³ ab, sind mindestens 2× wöchentlich hämatologische Kontrollen nötig, ebenso, wenn nach den 18 Wochen die Werte auf 3000-2500/mm³ resp. 1500-1000/mm³ abfallen. Zusätzlich muss eine erneute Leukozytenbestimmung und ein Differentialblutbild gemacht werden, wenn die Leukozytenzahl wesentlich unter den Ausgangspunkt absinkt. Eine wesentliche Abnahme wird definiert als ein einmaliger Rückgang der Leukozytenzahl von 3000/mm³ oder mehr oder als ein Rückgang von insgesamt 3000/mm³ oder mehr innerhalb von 3 Wochen.

Sofortiger Abbruch der Leponex-Behandlung: Ist zwingend, wenn die Leukozyten während der ersten 18 Wochen unter 3000/mm³ und die neutrophilen Granulozyten unter 1500/mm³ absinken, ebenso bei Werten unter 2500/mm³ resp. 1000/mm³ nach 18 Wochen. Die Leukozytenzahl und das Differentialblutbild müssen dann täglich ermittelt und die Patienten hinsichtlich grippeähnlicher Beschwerden oder anderer Symptome, die auf einen Infekt hindeuten, sorgfältig überwacht werden. Nach dem Absetzen von Leponex sind hämatologische Kontrollen durchzuführen, bis die Ausgangswerte wieder erreicht sind.
Wenn trotz Absetzen der Leponex-Behandlung die Leukozytenzahl unter 2000/mm³ und/oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 1000/mm³ fällt, soll für die weitere Behandlung ein erfahrener Hämatologe hinzugezogen werden.
Der Patient soll wenn möglich in eine hämatologische Spezialklinik eingewiesen werden, wo eine Isolierung zum Schutze des Patienten und die Verabreichung von GM-CSF (Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie stimulierender Faktor) oder von G-CSF (Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor) indiziert sein kann. Es empfiehlt sich, die Therapie mit dem Kolonie stimulierenden Faktor abzubrechen, wenn die Zahl der neutrophilen Granulozyten wieder auf über 1000/mm³ angestiegen ist.
Beim Vorliegen eines Infekts ist eine frühzeitige Antibiotikatherapie wegen des drohenden septischen Schocks dringend angezeigt.
Patienten, bei denen Leponex wegen schlechter Leukozytenbefunde (siehe oben) abgebrochen werden musste, dürfen später nicht mehr mit Leponex behandelt werden. Eine Bestätigung der hämatologischen Laborwerte wird empfohlen, indem sie an 2 aufeinanderfolgenden Tagen geprüft werden; Leponex soll aber nach dem ersten Test abgesetzt werden.
Die Rezepte für Leponex müssen vom Arzt mit dem Vermerk «BBK sic» (BBK = Blutbildkontrolle) versehen werden.
Wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten über 3000/mm³ (siehe «Unerwünschte Wirkungen») ansteigt, ist Leponex abzusetzen; die Therapie mit Leponex soll erst wieder aufgenommen werden, wenn Werte unter 1000/mm³ gemessen werden.
Tritt eine Thrombozytopenie (siehe «Unerwünschte Wirkungen») auf, soll Leponex bei Werten unter 50000/mm³ abgesetzt werden.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

Kardiale Toxizität
Eine orthostatische Hypotonie mit oder ohne Synkope kann mit Leponex auftreten. In seltenen Fällen (ungefähr 1 Fall auf 3000 mit Leponex behandelten Patienten) kann der Kollaps tiefreichend und von einem Herz- und/oder Atemstillstand mit tödlichem Ausgang begleitet sein. Zu derartigen Vorfällen kann es am ehesten während der anfänglichen Dosiseinstellung kommen, wenn die Dosis rasch angehoben wird; in sehr seltenen Fällen traten sie sogar nach der ersten Dosis auf. Deshalb benötigen Patienten, die mit einer Leponex-Therapie beginnen, eine sorgfältige ärztliche Überwachung.
Eine Ruhetachykardie, die mit Arrhythmie, Dyspnoe oder Symptomen einer Herzinsuffizienz einhergeht, kann selten während des ersten Behandlungsmonats und sehr selten danach auftreten. Bei Auftreten dieser Symptome sind schnellstmöglich diagnostische Massnahmen einzuleiten, um eine Myokarditis auszuschliessen. Dies gilt insbesondere dann, wenn diese Symptome während der Titrationsphase von Leponex auftreten. Nach der Diagnosesicherung einer Myokarditis wird empfohlen, Leponex sofort abzusetzen.
Auch in den späteren Phasen der Behandlung können sehr selten die gleichen Anzeichen und Symptome auftreten, und sie können auch dann in Verbindung mit einer Kardiomyopathie stehen. Es sollten dann weitere Abklärungen durchgeführt werden; wenn die Diagnose einer Kardiomyopathie bestätigt wird, sollte die Behandlung abgebrochen werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiege das Risiko für den Patienten eindeutig.
Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder mit Herz-Kreislauf- oder Nierenkrankheiten (Hinweis: schwere Leber-, Nieren- oder Herz-Kreislauf-Störungen sind Kontraindikationen) sollte die Initialdosis 1× 12,5 mg am ersten Tag betragen, und die Dosissteigerung ist langsam und in kleinen Schritten vorzunehmen.
Patienten mit stabilen vorbestehenden Lebererkrankungen dürfen Leponex erhalten, die Leberfunktion muss aber regelmässig überprüft werden. Bei Patienten, welche während der Leponex-Behandlung Symptome möglicher Leberfunktionsstörungen entwickeln wie Nausea, Erbrechen oder Anorexie, müssen unverzüglich Leberfunktionstests gemacht werden. Wenn die Erhöhung der Werte klinisch signifikant ist oder Zeichen einer Gelbsucht auftreten, muss Leponex abgesetzt werden. Erst wenn die Werte wieder normal sind, darf die Leponex-Therapie wieder aufgenommen werden. In solchen Fällen ist eine engmaschige Kontrolle angezeigt.
Es wurden Fälle von Diabetes mellitus, schwerer Hyperglykämie bis hin zur Ketoacidose bzw. zum hyperosmolaren Koma berichtet, auch bei Patienten, die in ihrer Anamnese keine Hyperglykämie bzw. keinen Diabetes mellitus aufwiesen. Der Zusammenhang mit Leponex ist nicht gesichert, allerdings kam es bei den meisten Patienten nach Absetzen von Leponex zu einer Normalisierung der Blutzuckerwerte. In wenigen Fällen war die Reexposition positiv. Studien über den Einfluss von Leponex auf den Glukosestoffwechsel bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes mellitus liegen nicht vor. Bei Patienten, die mit Leponex behandelt werden und bei denen eine Hyperglykämie mit Symptomen wie z.B. Polydipsie, Polyurie, Polyphagie oder Schwächezustand auftritt, sollte eine mögliche Verschlechterung der Glukosetoleranz in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit signifikanter behandlungsbedingter Hyperglykämie sollte das Absetzen von Leponex erwogen werden.
Während einer Leponex-Therapie kann es zu vorübergehenden Temperaturanstiegen über 38 °C mit Häufigkeitsspitzen in den ersten 3 Behandlungswochen kommen. Dieses Fieber ist im Allgemeinen gutartig. Gelegentlich kann es in Verbindung mit einer Zu- oder Abnahme der Leukozytenzahl auftreten. Bei Patienten mit Fieber ist dessen Ursache sorgfältig abzuklären, um die Möglichkeit eines zugrundeliegenden Infektes oder einer entstehenden Agranulozytose auszuschliessen. Bei hohem Fieber muss die Möglichkeit eines malignen neuroleptischen Syndroms in Betracht gezogen werden.
Da Leponex eine Sedierung und Gewichtszunahme bewirken kann, wodurch das Thromboembolierisiko erhöht wird, ist eine Immobilisierung der Patienten zu vermeiden.
Leponex wirkt anticholinerg, was zu unerwünschten Wirkungen auf den Gesamtkörper führen kann. Deshalb ist bei Prostatahypertrophie, Engwinkelglaukom und paralytischem Ileus eine sorgfältige Überwachung des Patienten notwendig. Wahrscheinlich aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften kann Leponex in unterschiedlichem Ausmass zu einer Abnahme der Darmperistaltik führen, deren Symptome von Obstipation, Koprostase und Darmverschluss bis hin zum paralytischen Ileus reichen. In seltenen Fällen führten solche Ereignisse zu einem letalen Ausgang (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Wenn die gleichzeitige Gabe von Benzodiazepinen (und anderer zentralwirksamer Substanzen) erwogen wird, sind besondere Vorsichtsmassnahmen zu beachten (siehe «Interaktionen»).
Unter der Behandlung mit Leponex kann es zu orthostatischer Hypotonie kommen. Seltene Fälle von Tachykardie, welche längere Zeit bestehen bleiben kann, wurden berichtet. Ältere Patienten, insbesondere solche mit einer eingeschränkten Herzfunktion, können auf diese Wirkungen empfindlicher reagieren.
Ältere Patienten können auch teilweise besonders empfindlich auf die anticholinergen Effekte von Leponex (z.B. Harnretention und Obstipation) reagieren.