Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jeder HRT sollen eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
Auf die Verabreichung weiterer Injektionen von Gynodian Depot muss verzichtet werden, falls während der Therapie eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt sowie bei Eintreten einer der folgenden Situationen:
·Symptome einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung bzw. bei Verdacht darauf; hierzu gehören auch:
·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust;
·plötzliche Hörstörungen;
·klinisch relevanter Blutdruckanstieg;
·Verschlechterung der Leberfunktion oder Auftreten von Hepatitis, Ikterus oder cholestatischem Pruritus;
·erkennbares Wachstum von Myomen;
·Zunahme epileptischer Anfälle;
·Schwangerschaft.
Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern
Wenn folgende Beschwerden bestehen, vor kurzem aufgetreten sind und/oder sich während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert haben, sollte die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Beschwerden während der Behandlung mit Gynodian Depot wieder auftreten bzw. sich verschlechtern können:
·benigne Brustveränderungen;
·Endometriumhyperplasie (auch in der Anamnese);
·Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades);
·Leiomyome oder Endometriose;
·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt «thromboembolische Erkrankungen»);
·Hypertonie;
·Migräne;
·Diabetes mellitus;
·Hypertriglyzeridämie
·Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase;
·Asthma;
·Epilepsie;
·Chorea minor;
·systemischer Lupus erythematodes;
·Otosklerose.
Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Bedingungen oder Risikofaktoren sollte die individuelle Nutzen-Risiko-Analyse überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden.
Tumorerkrankungen
Brustkrebs
Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwendeten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten daher vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt/ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.
Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko (RR), an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% Konfidenz-Intervall (Cl) 1,21-1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.
Die Women's Health Initiative (WHI)-Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (RR 1,24 [95% Cl 1,02-1,50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT-Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0,77 [95% Cl 0,59-1,01]).
Die Million Women Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten, ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (RR 1,66 [95% Cl 1,58-1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (RR 1,22 [95% Cl 1,00-1,48]). Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (RR 2,00 [95% Cl 1,88-2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% Cl 1,21-1,40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko rückläufig (letzte Anwendung vor >5 Jahren: RR 1,04 [95% Cl 0,95-1,12]).
Endometriumkarzinom
Die länger dauernde Einnahme von Östrogen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer endometrialen Hyperplasie oder eines Karzinoms. Das Risiko scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogendosis abhängig zu sein, das grösste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Studien deuten darauf hin, dass der Anstieg dieses Risikos durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens weitgehend reduziert wird.
Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist erforderlich. Alle Fälle abnormaler Blutungen (unregelmässige, starke oder persistierende Blutungen, einschliesslich Schmierblutungen) müssen mittels geeigneter diagnostischer Massnahmen (ggf. einschliesslich einer histologischen Untersuchung des Endometriums) abgeklärt werden, um eine organische Ursache bzw. einen malignen Befund auszuschliessen.
Ovarialkarzinom
Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHl-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0. 75-2.66).
Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
Lebertumoren
In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie Gynodian Depot enthält, gutartige, noch seltener bösartige Lebertumore beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und gegebenenfalls das Präparat abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Thromboembolische Erkrankungen
Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall
Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.
Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
Die WHI-Studie zeigte bei postmenopausalen Frauen, welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (RR 1,24 [95% Cl 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% Cl 1,09-3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10-19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71).
Im Östrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0,91 [95% Cl 0,75-1,12]).
Das zerebrovaskuläre Risiko war in der WHI-Studie sowohl unter Östrogen-Monotherapie (RR 1,39 [95% Cl 1,10-1,77]) als auch unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie (RR 1,31 [95% Cl 1,02-1,68]) erhöht.
Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% Cl 0,84-1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,52 [95% Cl 1,01-2,29]).
Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o. g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population. Dies gilt jedoch nicht für zerebrovaskuläre Ereignisse.
Das relative Risiko für zerebrovaskuläre Insulte ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.
Venöse Thromboembolie (VTE)
Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für VTE (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) verbunden. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2-3fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten. Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte lnzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2,13 (95% Cl 1,39-3,25).
Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
Auch im Östrogen-Monotherapiearm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose betrug 1,47 (95% Cl 0,87-2,47), jenes einer Lungenembolie 1,34 (95% Cl 0,70-2,55).
Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren für die Altersgruppe 50-59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60-69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen 2-6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50-59 Jahre und 5-15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60-69 Jahre auf.
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss die Behandlung sofort abgebrochen werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- und Familienanamnese (d.h. Auftreten von VTE bei einem nahen Verwandten in relativ frühem Alter), Rauchen, Adipositas, systemischer Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Darüber hinaus nimmt das Risiko für VTE mit dem Alter zu.
Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine HRT ergeben.
Das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT erwogen werden, im Falle elektiver Eingriffe möglichst einige Wochen (4-6 Wochen) vor dem Eingriff. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.
Virilisierungserscheinungen
Vermehrter Haarwuchs im Gesicht und an den Beinen oder Stimmveränderungen können auftreten. Erfahrungsgemäss können derartige Virilisierungserscheinungen im Klimakterium auch spontan auftreten. Auf die androgenen Wirkungen des DHEA als Wirkstoff von Gynodian Depot muss aber hingewiesen werden. Patientinnen, die durch eine Beeinträchtigung der Sprech- oder Singstimme in ihrer Berufsausübung behindert würden, sollten während der Therapie besonders kontrolliert werden. Treten erste Anzeichen von Stimmveränderungen (leichte Ermüdbarkeit der Stimme, Rauhigkeit, Heiserkeit) auf, empfiehlt es sich, die Therapie abzubrechen.
Demenz
ln der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden 2229 Frauen im Alter von >65 Jahren (Altersverteilung: 65-69 Jahre: 47%; 70-74 Jahre: 35%; >75 Jahre: 18%) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.
Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer Hirnleistungsstörung war für die kombinierte HRT erhöht (RR 2,05 [95% Cl 1,21-3,48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen. Eine ähnliche Tendenz zeigte sich auch im CEE-Monotherapiearm (RR 1,49 [95% Cl: 0,83-2,66]).
Obschon unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
Sonstige Vorsichtsmassnahmen
Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Patientinnen mit Erkrankungen, welche sich dadurch verschlechtern könnten (wie Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, Epilepsie oder Migräne) sollten daher entsprechend überwacht werden.
Frauen mit Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer Hyperbilirubinämie wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom, müssen engmaschig überwacht werden. Die Leberfunktion sollte regelmässig überprüft werden. Falls sich die Leberwerte verschlechtern, sollte die HRT abgebrochen werden.
Bei Frauen mit Lebererkrankungen in der Anamnese sollte eine HRT nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Nach Abklingen einer Virushepatitis (d.h. Normalisierung der Leberparameter) sollten etwa sechs Monate vergehen, bevor man Präparate wie Gynodian Depot anwendet.
Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapie erhöht.
Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.
Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der HRT in Erwägung gezogen werden.
Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.
Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer HRT engmaschig überwacht werden, da im Zusammenhang mit einer Östrogentherapie in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Triglyzeride berichtet wurde, welcher mit einem erhöhten Risiko für eine Pankreatitis einhergeht.
Während einer HRT können bei einigen Patientinnen infolge der Östrogenstimulation unerwünschte Wirkungen auftreten, wie ungewöhnlich starke Blutungen. Häufige oder anhaltende irreguläre Blutungen sind Zeichen einer endometrialen Aktivität und müssen durch geeignete diagnostische Massnahmen abgeklärt werden, um organische Erkrankungen auszuschliessen.
Myome des Uterus können unter einer Östrogentherapie an Grösse zunehmen. Wenn dies beobachtet wird, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Sollte unter einer HRT eine Endometriose reaktiviert werden, wird der Abbruch der Therapie empfohlen. Eine Exposition gegenüber einer Östrogen-Monotherapie kann in Restherden einer Endometriose zur prämalignen oder malignen Veränderungen führen. Bei Patientinnen, bei welchen eine Hysterektomie aufgrund einer Endometriose erfolgte und bei denen Restherde der Endometriose vermutet werden, sollte daher die Kombination der östrogentherapie mit einem Gestagen erwogen werden.
Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlimmern.
Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Bei Chloasma-Neigung sind daher während der Behandlung mit Gynodian Depot Sonnenlicht und andere UV-Strahlung zu meiden.
Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung in der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.
Gynodian Depot hat keine kontrazeptive Wirkung. Ggf. sind nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden einzusetzen.
Sportlerinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass dieses Arzneimittel einen Wirkstoff (Prasteron) enthält, der bei Dopingkontrollen eine positive Reaktion hervorrufen kann.