Inhalationsanästhetikum 

Zusammensetzung

Ethrane ist reines Enfluran. Seine chemische Bezeichnung ist 2-Chlor-1,1,2-trifluoräthyl-difluormethyläther. Es enthält keine Zusätze oder chemische Stabilisatoren.

Eigenschaften/Wirkungen

Physikalische und chemische Eigenschaften
Ethrane ist eine farblose, stabile Flüssigkeit. Es hat einen angenehmen Äthergeruch. Sein Dampf, mit Sauerstoff, Luft oder Sauerstoff-Stickoxydul gemischt, ist über den ganzen anästhetischen Konzentrationsbereich bei normalem Atmosphärendruck und Temperaturen zwischen 22 °C und 45 °C weder explosiv noch brennbar. Bei Lagerung in Behältern aus klarem, farblosem Glas während 5 Jahren bei indirektem Sonnenlicht sowie bei direkter Bestrahlung während 30 Stunden mit einer 2 Amp. 115 Volt/60 Perioden Langwellen-U.V.-Lampe, traten keinerlei durch Gaschromatographie feststellbare Veränderungen der Zusammensetzung auf. Ethrane nahm während mehr als sechs Monaten in einer 1-n-Lösung von Methoxid-Methanol-Natrium, einer starken Base, kein Alkali auf, was seine starke Basenfestigkeit anzeigt. Auch trat bei 19stündiger Leitung von Ethrane-Dampf, Sauerstoff und Wasserdampf über Natronkalk bei 40 °C keine Zersetzung auf. Ethrane greift Aluminium, Zinn, Messing, Eisen und Kupfer nicht an.

Wichtige Daten sind:
Molekulargewicht: 184,5.
Siedepunkt bei 760 mmHg: 55,5-57,5 °C.
Brechungsindex nD20: 1,3028.
Relative Dichte zu H2O 25 °/25 °C: 1,517.
Dampfdruck in mmHg*: 20 °C 174,5, 25 °C 217,7, 36 °C 345,2.
* Die Gleichung zur Berechnung des Dampfdruckes lautet: log  10 P vap  = A + B : T wo: A = 7,967, B = -1678,4,
T = °C + 273,16 (Kelvin)

Verteilungskoeffizienten bei 37 °C
Wasser/Gas 0,82.
Blut/Gas 1,91.
Öl/Gas 98,50.

Verteilungskoeffizienten bei 25 °C
Gummi- und Plastikstoffe
Leitender Gummi/Gas: 74,0.
Butyl-Gummi/Gas: 90,0.
Polyvinylchlorid/Gas: 120,0.
Polyäthylen/Gas: 2,0.

Reinheit
Im Gaschromatogramm: > 99,9%.

Brennbarkeit
Brennbarkeit in Luft: keine.
Brennbarkeit in Sauerstoff: keine.
(Gesamter Konzentrationsbereich zur Sättigung zwischen 22 °C und 45 °C und bei 743 mmHg Druck).

Pharmakologische Eigenschaften
Ethrane (Enfluran) ist ein Inhalationsanästhetikum. Die Einleitung und die Ausleitung der Narkose mit Enfluran erfolgen rasch. Ethrane stimuliert die Salivation und die tracheobronchiale Sekretion nur leicht.
Die Pharynx- und Larynxreflexe werden schnell und mühelos gedämpft.
Die minimalen alveolären Konzentrationen (MAC) beim Menschen sind:
MAC (minimale alveoläre Konzentration):
mit reinem Sauerstoff 1,68,
mit 30% Stickoxydul und Sauerstoff 1,17,
mit 70% Stickoxydul und Sauerstoff 0,57.
Mit Enfluran kann die Narkosetiefe rasch verändert werden. Wie bei anderen Inhalationsanästhetika geht das Atemvolumen bei grösserer Narkosetiefe zurück. Hingegen bleibt die Atemfrequenz, im Gegensatz zu anderen Anästhetika, im wesentlichen konstant oder sinkt nur sehr leicht ab. Im Unterschied zu anderen halogenierten Verbindungen bewirkt Ethrane eine Seufzer-Reaktion. Der Blutdruck fällt während der Einleitung der Narkose ab, normalisiert sich jedoch bei chirurgischer Stimulierung wieder. Fortschreitende Narkosetiefe ruft einen entsprechenden Abfall des Blutdrucks hervor. Die Herzfrequenz bleibt konstant ohne nennenswerte Bradykardie und erfährt auch bei ansteigendem arteriellem CO2-Druck keine Veränderung. Die elektrokardiographische Überwachung zeigt, dass der Herzrhythmus stabil ist.
Ethrane sensibilisiert beim Hund den Herzmuskel für Adrenalin und Noradrenalin. Bei gleichzeitiger Anwendung einer dieser Substanzen mit Ethrane können Arrhythmien auftreten. Man verfügt jetzt über Erfahrungen beim Menschen, die beweisen, dass Ethrane zugleich mit Adrenalin angewendet werden kann. Dabei sind folgende Einschränkungen zu beachten:
1. Der Patient muss adäquat ventiliert sein.
2. Adrenalin darf höchstens in einer Konzentration von 1:100 000 verwendet werden.
3. Die Gesamtmenge der 1:100 000 Adrenalin-Lösung darf 10 ml/10 min und 30 ml/h nicht überschreiten.
Ethrane beeinträchtigt weder die Blutgerinnung noch das Blutbild. Auch das Blutvolumen wird durch Ethrane nicht verändert. Es wurde ferner keine wesentliche, auf Ethrane zurückzuführende Beeinflussung der Blutchemie festgestellt.
Die bei der Erhaltungsdosis der Narkose erzielte Muskelrelaxation ist für intra-abdominale Operationen ausreichend. Falls eine stärkere Muskelrelaxation gewünscht wird, können zusätzlich geringe Mengen eines Muskelrelaxans verabreicht werden. Alle üblichen Muskelrelaxantien sind mit Ethrane kompatibel, doch wird der Effekt von nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien durch Ethrane wesentlich verstärkt; die Verminderung der Normaldosis solcher Relaxantien auf die Hälfte ist daher in diesem Falle angezeigt.
Neostigmin ist kein Antidot für die durch Ethrane bewirkte Muskelrelaxation.

Pharmakokinetik

Absorption
Ethrane wird im Vergleich zu Halothan schneller, jedoch langsamer als Isofluran, aufgenommen und eliminiert. Faktoren, welche die An- und Abflutungsgeschwindigkeit ebenfalls beeinflussen, sind die alveoläre Ventilation, das Herzzeitvolumen und die inspiratorische Konzentration.

Distribution
Die Verteilung von Enfluran in den Körpergeweben hängt von deren Durchblutungsgrad und dem entsprechenden Verteilungskoeffizienten ab. Gut perfundierte Organe wie Gehirn, Leber, Herz und Nieren werden im Verlauf einer längeren Anästhesie gesättigt, schlechter perfundierte Gewebe wie das Fettgewebe und die Muskulatur nicht.

Metabolismus
Ethrane wird nur in geringem Masse metabolisiert. 82,7%±18,8% der zugeführten Menge von Ethrane werden unverändert wieder ausgeatmet. Die Biotransformation von Enfluran resultiert im Mittel in maximalen Serum-Fluoridkonzentrationen von 15-25 µmol/l.

Elimination
Die Elimination aus den Geweben hängt v.a. von der Perfusionsrate und der Partialdruckdifferenz zwischen dem entsprechenden Gewebe und dem arteriellen Blut ab. Aufgrund der niedrigen Blutlöslichkeit von Enfluran erfolgt auch die Ausleitung rasch. Die Elimination aus den verschiedenen Kompartimenten erfolgt je nach Löslichkeitsquotient in mehreren Phasen.
2,4% der verabreichten Menge werden als nichtflüchtige fluorierte Stoffwechselprodukte mit dem Urin ausgeschieden, davon 0,5% als Fluorid und 1,9% als organische Fluorverbindung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ethrane ist indiziert zur Einleitung und Erhaltung allgemeiner Anästhesie bei Kindern und Erwachsenen. Ethrane ist auch bei Kaiserschnitt anwendbar, ebenfalls zur Analgesie bei der normalen Entbindung (Inhalations-Analgesie).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Prämedikation
Die Prämedikation sollte entsprechend dem individuellen Bedarf des Patienten unter Berücksichtigung der Tatsachen ausgewählt werden, dass Ethrane die Sekretion leicht fördert und keinen Einfluss auf die Herzfrequenz hat. Anticholinergika, wie Atropin, können gegeben werden.

Einleitung und Erhaltung
Die Einleitung kann mit allen gebräuchlichen Methoden erfolgen. Für die Einleitung wird eine Anfangskonzentration von 0,5 Vol.% empfohlen, die nach einigen Atemzügen allmählich um jeweils 0,5 Vol.% erhöht wird, bis eine für die Durchführung des operativen Eingriffs ausreichende Narkosetiefe vorliegt. Die Konzentration von 4 Vol.% darf unter keinen Umständen überschritten werden.
Die ausreichende Narkosetiefe kann mit 0,5 bis 2,0 Vol.% Ethrane aufrechterhalten werden. Die Beatmung sollte so gewählt werden, dass die arterielle Kohlendioxidspannung im Bereich von 35 mmHg bis 45 mmHg verbleibt.
Hyper- und Hypoventilation sollten vermieden werden, um die Möglichkeit einer zentralnervösen Erregung auf ein Minimum zu reduzieren. In Abwesenheit anderer komplizierender Faktoren verhält sich der arterielle Blutdruck während der Erhaltung reziprok zur applizierten Ethrane-Konzentration.
Ein aussergewöhnlicher Blutdruckabfall kann mit einer zu grossen Narkosetiefe zusammenhängen (soweit er nicht auf Hypovolämie beruht) und sollte durch Verringerung der Narkosetiefe korrigiert werden.

Ausleitung
Kurz vor Beendigung des chirurgischen Eingriffes sollte die Ethrane-Konzentration auf 0,5 Vol.% gesenkt oder die Zufuhr 5 min bis 10 min vor Beendigung der Hautnaht unterbrochen werden. Vor dem Übergang auf die Luftatmung ist es wichtig, die Atemwege des Patienten mit 100 Vol.% Sauerstoff zu spülen, bis der Patient wieder voll ansprechbar ist.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Inhalations-Analgesie bei der normalen Entbindung
Ethrane-Konzentrationen von 0,25 Vol.% bis 1,0 Vol.% führen zur gleichen Analgesie wie Lachgas 30 Vol.%-60 Vol.%. Mit diesen Konzentrationen bleibt die Patientin bei Bewusstsein. Als Trägergas dient 100% Sauerstoff.

Als Inhalationsanästhetikum bei Kaiserschnitt
Ethrane soll in Konzentrationen von 0,5 Vol.% bis 1,0 Vol.% eingesetzt werden. Als Trägergas: Stickoxydul/Sauerstoff.

Als Inhalationsanästhetikum bei der Uterus-Kürettage
Ethrane 1% in der Mischung Stickoxydul/Sauerstoff 70:30 bis zur vollständigen Dilatation des Collum uteri.

Applikationsart
Ethrane kann mit einem Durchflussverdampfer verabreicht werden, der speziell für Ethrane hergestellt und kalibriert wurde. Wenn andere Verdampfer für Ethrane kalibriert werden, ist ihre Verwendung zulässig.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Enfluran oder anderen halogenierten Kohlenwasserstoff-Verbindungen.
Bekannte oder vermutete maligne Hyperthermie.
Durch eine Enfluran-Narkose kann bei überempfindlichen Individuen ein hypermetabolischer Zustand der Skelettmuskulatur ausgelöst werden, der zu einem erhöhten Sauerstoffverbrauch und dem klinischen Syndrom, bekannt als maligne Hyperthermie, führen kann.
Im Symptomenkomplex sind nichtspezifische Zeichen wie allgemeine Muskelrigidität, Tachykardie, Tachypnoe, Cyanose, Arrhythmie und Blutdruckschwankungen inbegriffen.
Viele dieser nichtspezifischen Zeichen können auch bei flacher Anästhesie, ausgeprägter Hypoxie usw. auftreten. Eine Steigerung des Gesamtstoffwechsels kann durch eine erhöhte Körpertemperatur (diese Temperatursteigerung kann rasch, früh oder spät, im Operationsverlauf auftreten und ist gewöhnlich nicht das erste Warnzeichen eines erhöhten Metabolismus) und einen erhöhten CO 2 -Absorberverbrauch (stark erwärmte Atemkalkkanister) widerspiegelt werden. Der P a O 2  sowie der pH-Wert können absinken, und es können eine Hyperkaliämie und ein Basendefizit auftreten. Die Behandlung besteht im Absetzen der Triggersubstanz, Infusion von Dantrolen-Natrium i.v. und einer unterstützenden Therapie. Dazu gehören intensive Massnahmen zur Abkühlung der Körpertemperatur, zur Unterstützung von Kreislauf und Atmung sowie Bilanzierung des Säure-Basen-, Flüssigkeit- und Elektrolythaushaltes. Da später eine renale Insuffizienz auftreten könnte, sollte der Harnfluss möglichst aufrechterhalten werden.

Vorsichtsmassnahmen
Wie alle anderen potenten Allgemeinanästhetika sollte auch Ethrane nur durch entsprechend ausgebildetes Personal in entsprechend eingerichteten Räumlichkeiten zur Anästhesie verwendet werden.
Ethrane darf wegen des Risikos einer Lebernekrose nicht gebraucht werden, wenn eine frühere Anwendung dieses Präparates oder eines anderen halogenierten Anästhetikums, einen Ikterus hervorgerufen hat. Eine gekreuzte Überempfindlichkeit gegenüber Ethrane und anderen halogenierten Anästhetika ist nicht ausgeschlossen. (Zirrhose bzw. andere Anomalien mit Leberfunktionsstörungen, einschliesslich Fällen von viraler Hepatitis, können als Grund angesehen werden, um bei der Wahl eines Anästhetikums zu einem nicht halogenierten Präparat zu greifen.)
Über erhöhten Blutverlust wurde in Patientinnen, welche einer Uteruskürettage unterzogen wurden, berichtet.
Wie andere Allgemeinanästhetika kann auch Enfluran eine leichte Einschränkung der intellektuellen Fähigkeiten während 2-3 Tagen nach der Anästhesie bewirken. Ebenfalls können Veränderungen der Gemütslage bis zu 6 Tagen nach Verabreichung andauern.

Bei der Geburtshilfe
Ethrane kann als Inhalationsanästhetikum bei Kaiserschnitt angewendet werden. Höhere Dosen als 0,5 Vol.% bis 1 Vol.% sollten nicht angewendet werden, damit die Uterusblutung nicht verstärkt wird. Bei Uterus-Kürettagen beträgt der Blutverlust mit Ethrane-Konzentrationen von 1,0 Vol.% und 70% Stickoxydul in Sauerstoff 40 ml. Aus diesem Grund sollten keine höheren Ethrane-Konzentrationen verwendet werden. Ethrane kann als Inhalations-Analgetikum für die normale Entbindung bis zu 1,0 Vol.% verwendet werden. Bis zu dieser Dosierung wird die Anzahl und die Stärke der Uteruskontraktionen während den Wehen und der Geburt wenig beeinträchtigt. Mit Dosen von 1 Vol.% bis 2 Vol.% werden diese stark beeinträchtigt.
Wird Ethrane in Rückatmungssystemen mit Kohlendioxidabsorbern verwendet, kann es, wie bei anderen halogenierten Anästhetika auch, in Ausnahmesituationen durch Interaktion mit trockenem Kohlendioxid-Absorber zur Bildung von Kohlenmonoxid kommen. Das entstehende Carboxihämoglobin und die verminderte Sauerstofftransportkapazität des Blutes wird durch das Routinemonitoring wie z.B. die Pulsoximetrie nicht erkannt.

Um das Risiko einer Kohlenmonoxid-Bildung im Rückatmungssystem möglichst gering zu halten, sollen nur feuchte Kohlendioxid-Absorber gebraucht werden.
Um dessen Austrocknung zu vermeiden, soll der Absorberkalk nach Gebrauch des Narkoseapparats nicht langdauernd zur «Spülung» einem hohen Fluss von O 2  oder von Pressluft ausgesetzt werden. Stattdessen kann Raumluft verwendet werden.

Bei Diabetes
In einigen Fällen wurde ein leichter Anstieg des Glukosespiegels im Serum beobachtet, was bei der Verwendung von Ethrane bei Diabetikern in Betracht zu ziehen ist.

Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaftskategorie B.
Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.
Bei Anwendung in Schwangerschaftsunterbrüchen waren die Blutverluste vergleichbar wie mit anderen Inhalationsanästhetika.
Ethrane wurde bei Kaiserschnitt zur Unterstützung anderer Allgemeinanästhetika in Konzentrationen bis 1,0% eingesetzt ohne unerwünschte Wirkungen bei Mutter und Kind zu zeigen.
Es ist nicht bekannt, ob Enfluran mit der Muttermilch ausgeschieden wird und es sollte deshalb bei stillenden Müttern nur mit Vorsicht angewendet werden.

Unerwünschte Wirkungen

Eine übermässige Narkosetiefe kann lokalisierte Muskelzuckungen hervorrufen. Hypotonie und Atemdepression wurden während der Narkoseeinleitung beobachtet; sie normalisierten sich bei chirurgischen Stimulierungen. Die Häufigkeit von Übelkeit und Erbrechen während der Erholungsphase ist geringer als bei den meisten anderen Inhalationsanästhetika.
Während der Narkoseeinleitung können Singultus und vorübergehende Arrhythmien auftreten. Nicht selten kommt es auch zu Kältezittern beim Erwachen.
Es traten Fälle von Leberfunktionsstörungen, Ikterus und Lebernekrosen mit letalem Ausgang nach Narkosen mit halogenierten Anästhetika auf. Diese Reaktionen dürften auf eine Überempfindlichkeit gegenüber solchen Anästhetika zurückzuführen sein.
Die BSP-Retention kann postoperativ in einigen Fällen leicht erhöht sein. Diese Erhöhung dürfte auf chirurgische Einflüsse zurückzuführen sein, da nur durch Anästhesie während 5-7 h ohne chirurgischen Eingriff keine Erhöhung festgestellt werden konnte.
Betreffend Kohlenmonoxidproduktion bei Verwendung von trockenem Atemkalk siehe unter «Vorsichtsmassnahmen».

Maligne Hyperthermie
Selten kann Ethrane bei überempfindlichen Individuen einen hypermetabolischen Zustand der Skelettmuskulatur auslösen, der zu erhöhtem Sauerstoffverbrauch führt und als klinisches Syndrom Maligne Hyperthermie bekannt ist. (Siehe auch unter «Kontraindikationen»).

Wirkung auf das ZNS
Wie alle anderen Inhalationsanästhetika kann auch Ethrane EEG-Veränderungen hervorrufen. Bei übermässiger Narkosetiefe können EEG-Veränderungen entstehen, die sich durch hohe Spannung und beschleunigte Frequenz auszeichnen, welche in Form von «spike-dome»-Komplexen mit Perioden elektrischer Stille verlaufen. Dieser Verlauf wurde gelegentlich mit motorischer Aktivität in Zusammenhang gebracht, die meistens in Zuckungen oder brüsken Bewegungen verschiedener Muskelgruppen bestehen. Diese motorische Aktivität geht von selbst zurück, sobald die Dosierung von Ethrane verringert wird. Der mit der Narkosetiefe korrelierende EEG-Verlauf wird durch Hyperventilation und die dadurch bedingte erniedrigte arterielle CO 2 -Spannung verschärft. Ein solcher Verlauf ist ein Warnzeichen dafür, dass die Narkose zu tief ist. Richtige Steuerung des Narkoseverlaufs im Sinne einer Dosisreduktion und/oder künstlicher Beatmung bringt die motorische Aktivität zum Verschwinden. Eine sofortige Wirkung kann durch Verabreichung einer geringen Einzeldosis eines Muskelrelaxans erreicht werden. Bei gesunden Probanden konnte im EEG keine zerebrale Hypoxie festgestellt werden. Auch das Aufwachen erfolgt ohne Komplikationen. Patienten, bei denen aufgrund der medizinischen und der medikamentösen Anamnese eine kortikale Stimulierung mit Ethrane zu erwarten ist, sollten dieses nur mit der entsprechenden Vorsicht erhalten.

Interaktionen

Ethrane ist zusammen mit anderen Präparaten, die während einer Narkose appliziert werden, gut verträglich. Bei der Anwendung von Adrenalin dürfen die folgenden Maximaldosen nicht überschritten werden:
10 ml Adrenalin 1:100 000 bis 1:200 000 (entspricht ca. 2 µg/kg) in 10 min.
30 ml Adrenalin 1:100 000 bis 1:200 000 in 60 min.
Ethrane potenziert den Effekt und die Wirkungsdauer nicht depolarisierender Muskelrelaxantien. Nur etwa ein Drittel bis die Hälfte dieser Präparate muss bei der Anwendung von Ethrane und Stickoxydul appliziert werden.
Unter niedrigen Ethrane-Konzentrationen fördert Oxytocin die Uteruskontraktionen; mit Dosen zwischen 1,5 Vol.% bis 3,0 Vol.% wird die Oxytocinwirkung reduziert bis aufgehoben (siehe auch unter «Unerwünschte Wirkungen»).

Überdosierung

Bei sehr tiefer Narkose (inspiratorische Ethrane-Konzentrationen von 4 Vol.% und mehr) können Zeichen einer gesteigerten ZNS-motorischen Erregbarkeit auftreten. Diese manifestieren sich in Muskelzuckungen im Bereich des Kiefers, Nackens, der Extremitäten oder des Körpers.
Bei einer existierenden Hyperventilation können diese Symptome bereits mit 3 Vol.% auftreten. Im Falle einer Überdosierung muss die Ethrane-Zufuhr sofort unterbrochen, die Luftwege freigehalten und mit reinem Sauerstoff beatmet werden.

Sonstige Hinweise

Das Produkt ist bis zu dem auf der Verpackung mit «Verf./éch.» angegebenen Verfalldatum verwendbar.
Ethrane ist bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufzubewahren.

IKS-Nummern

37832.

Stand der Information

Oktober 1993.
RL88