ZusammensetzungWirkstoff: Tretinoinum (Vitamin A-Säure).
Hilfsstoffe
Gel (0,025%): Antiox.: Butylhydroxytoluenum (E 321).
Crème (0,05%): Conserv.: Acidum sorbicum (E 200), Antiox.: Butylhydroxytoluenum (E 321).
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitGel (0,025%): 0,25 mg Tretinoin pro 1 g Gel.
Crème (0,05%): 0,5 mg Tretinoin pro 1 g Crème.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenAkne vulgaris (alle Formen).
Chronisch sonnengeschädigte Haut (nur Retin-A Crème 0,05%). Retin-A verhindert nicht das Auftreten von Epitheliomen.
Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung
In der Regel einmal täglich anwenden abends vor dem Zubettgehen in einer Menge anwenden, die für eine leichte Abdeckung der betroffenen Hautstellen gerade ausreicht.
Retin-A Crème oder Gel wird mit den Fingern aufgetragen.
Akne vulgaris
Vor der Behandlung mit Retin A sollten die zu behandelnden Hautstellen gründlich mit Wasser und einer milden nicht-medizinischen Seife gereinigt werden. Die behandelten Hautstellen sollten nicht öfter als zweimal täglich gewaschen werden. Nach dem Waschen sollte die Haut behutsam und vollständig ohne Reiben abgetrocknet werden. Die zu behandelnden Hautstellen mindestens 20 bis 30 Minuten vor dem Auftragen von Retin A trocknen lassen.
Chronisch sonnengeschädigte Haut
Befallene Körperpartien mit einer milden Seife reinigen und gut trocknen lassen. Anschliessend wird ein Strang von 1–2 cm Retin-A Crème 0,05% gleichmässig auf die befallenen Körperteile, z.B. das Gesicht, aufgetragen, am besten abends.
Therapiedauer
Akne vulgaris: 8–12 Wochen.
Chronisch sonnengeschädigte Haut: 8–10 Monate täglich, anschliessend 1- bis 3-mal wöchentlich.
Zwischen der 1.–5. Behandlungswoche kann sich die Haut etwas röten; bei zu starker Hautreizung sollten die Zeitabstände zwischen den Behandlungen verlängert oder eine tiefere Konzentration Tretinoin verwendet werden (siehe auch «Konkrete Art der Applikation»).
In den ersten Wochen kann eine Verschlechterung der bestehenden Hauterkrankung beobachtet werden. Dies beruht auf der Wirkung des Präparates auf tiefe, vorher unsichtbare Läsionen. Der Erfolg hängt weitgehend von der konsequenten Durchführung der Behandlung ab.
Korrekte Art der Applikation
Retin-A hat einen vorübergehend irritierenden Effekt, der nach 4–6 Wochen nachlässt. Um diese anfänglichen Irritationen möglichst gering zu halten, sollte Retin-A abends, mindestens 20 Minuten nach dem Waschen, auf die trockene Haut aufgetragen werden. Sollte die Irritation zu schmerzhaft werden, kann die Therapie für einige Tage unterbrochen oder die Crème nur jede zweite Nacht aufgetragen werden. Ebenso kann während der ersten 4–6 Wochen eine niedriger dosierte Formulierung von Retin-A verwendet werden, damit sich die Haut an die Behandlung gewöhnen kann.
Tagsüber ist die Applikation einer Pflegecrème mit Lichtschutz zur Minderung der Reizwirkung zu empfehlen.
Für die Anwendung in der Pädiatrie stehen keine Daten zur Verfügung. Für Jugendliche wird, falls indiziert, die gleiche Dosierung wie für Erwachsene empfohlen.
KontraindikationenAkutes Ekzem, Rosacea, akute Entzündungen der Haut.
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenLokale Hautirritation
Um das Potential einer zusätzlichen Hautirritation zu minimieren, sollte Retin A nicht mit den Augen, dem Mund, der Nasenöffnung sowie den Schleimhäuten oder anderen Arealen, die für eine Behandlung nicht vorgesehen sind, in Berührung kommen.
Extreme Wetterbedingungen wie Wind, Kälte und geringe Luftfeuchtigkeit können die mit Retin A behandelte Haut reizen und ihre Trockenheit verstärken.
Die Patienten können ihre Haare wie gewohnt entfernen (z.B. Auszupfen, Elektrolyse, Depilation), jedoch sollten diese Verfahren jedoch vor dem Auftragen von Retin A vermieden werden, da sie eine Hautirritation hervorrufen könnten.
Dauerwellenlösungen, Wachspräparate, medizinische Seifen und Shampoos können gelegentlich sogar normale Haut reizen. Vorsicht ist geboten, damit diese Präparate nicht mit Haut in Berührung kommen, die mit Retin A behandelt wurde.
Exposition bei Sonnenlicht
Patienten mit Sonnenbrand sollten diesen vor Beginn der Behandlung mit Retin-A – aufgrund der potentiellen schwerwiegenden Hautirritation – abheilen lassen.
Exposition der behandelten Körperstellen gegenüber Sonnen- bzw. künstlicher Ultraviolett-Bestrahlung (z.B. Höhensonne, Solarien) ist während der Behandlung möglichst zu vermeiden, um einer weiteren Schädigung der Haut vorzubeugen. Dieser Hinweis gilt besonders für jenen Personenkreis, der berufsmässig langdauernder Sonneneinwirkung ausgesetzt ist, sowie für Patientinnen und Patienten, die aufgrund familiärer Veranlagung eine grosse Lichtempfindlichkeit aufweisen und zur Entwicklung von Sonnenlicht-induzierten Hautschäden neigen.
Während der Behandlung der chronisch sonnengeschädigten Haut sollte den Patientinnen und Patienten tagsüber eine feuchthaltende Crème mit möglichst hohem Lichtschutzfaktor (mindestens 8) empfohlen werden, um die Sonneneinwirkung gering zu halten.
InteraktionenDie folgenden Präparate oder Arzneimittel sollten wegen einer möglichen Interaktion mit Tretinoin mit Vorsicht angewendet werden. Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Retin A zu warten, bis die Wirkungen dieser Präparate abgeklungen sind:
– topische Begleitbehandlung;
– Präparate, die Benzoylperoxid, Schwefel, Resorcinol oder Salicylsäure enthalten (Keratolytische Präparate [Schälmittel]);
– Körperpflegemittel mit abrasiver, austrocknender oder abschuppender Wirkung, einschliesslich Seifen, Shampoos, Kosmetika, sowie Präparate mit hohen Konzentrationen an Alkohol, Adstringentien, Gewürzen oder Limone/Limette.
Schwangerschaft/StillzeitTierversuche haben bei topischer Applikation bei sehr hohen Dosen geringfügige Effekte (verzögerte Verknöcherung, überzählige Rippen), aber keine Teratogenität gezeigt, während Tretinoin bei systemischer Exposition in hohen Dosen teratogene Aktivität aufweist (s. «Präklinische Daten»).
Es sind keine adäquaten, kontrollierten prospektiven Studien bei Schwangeren verfügbar. Eine retrospektive Kohortenstudie an Kindern, deren Mütter im ersten Trimenon der Schwangerschaft mit topisch verabreichtem Tretinoin behandelt worden waren, zeigte keine erhöhte Häufigkeit von Geburtsdefekten verglichen mit Kindern von unbehandelten Müttern dieser Kohorte.
Da einerseits der teratogen wirksame Blutspiegel von Tretinoin nicht bekannt ist, andererseits aber die topische Behandlung nicht zu einem Anstieg des endogenen Tretinoinspiegels führt, ist die Relevanz der Tierbefunde für den Menschen nicht klar und das potenzielle Risiko nicht bekannt.
Während der Schwangerschaft sollte Retin-A deshalb nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
Es ist nicht bekannt, ob Tretinoin in die Muttermilch übertritt. Das Präparat sollte daher bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenDie Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.
Unerwünschte WirkungenIn Zusammenhang mit Retin-A sind folgenden Nebenwirkungen beobachtet worden:
Die Häufigkeiten werden wie folgt angegeben:
Sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100 und <1/10; gelegentlich ≥1/1’000 und <1/100; selten ≥1/10’000 und <1/1’000; sehr selten <1/10’000, einschliesslich einzelner Meldungen.
Nervensystem
Gelegentlich: Kopfschmerzen.
Augen
Selten: Augenreizung.
Haut
Gelegentlich: Hyperkeratose, Hautreizung, schmerzende Haut, Erythema, Juckreiz, papulöser Hautauschlag, Hautauschlag, Dermatitis, trockene Haut, Exfoliation der Haut.
Selten: Schwellung des Gesichts, Bläschenbildung, Verfärbung der Haut, Hyperpigmentierung der Haut, Hypopigmentierung der Haut, brennendes Gefühl der Haut, Photosensibilität.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Selten: Wärmegefühl.
Post-Marketing Erfahrungen
Es wurden Fällen von Schorfbildung beobachtet.
ÜberdosierungWegen der geringen perkutanen Absorption sind keine systemischen Überdosierungen bekannt. Die übermässige Anwendung von Retin A verbessert nicht die Behandlungsergebnisse und kann merkliche Irritationen, z.B. Erythem, Peeling, Pruritus etc., hervorrufen.
Die orale Aufnahme grosser Mengen des Arzneimittels kann zu den gleichen Nebenwirkungen wie nach übermässiger oraler Aufnahme von Vitamin A (z.B. Pruritus, trockene Haut, Arthralgie, Anorexie, Erbrechen) führen. Im Fall einer versehentlichen Aufnahme sollte, falls die Aufnahme kürzlich erfolgt ist, der Magen unverzüglich mittels Magenspülung oder induziertem Erbrechen entleert werden. Die weitere Behandlung sollte aus geeigneten supportiven Massnahmen bestehen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: D10AD01
Wirkungsmechanismus
Retin-A hat einen modulierenden und regulierenden Einfluss auf die Haut. Bei kurzfristigem Gebrauch (einige Monate) äussert sich dies in einer Normalisierung der Zellerneuerungsrate, einer gleichmässigeren Abschilferung des Stratum corneum und einer gleichmässigeren Verteilung der Melanozyten. In der Dermis bewirkt es eine Aktivierung der Fibrozyten und eine bessere Durchblutung.
Komedonen entwickeln sich durch vermehrte Produktion von festhaftenden Hornzellen im oberen Follikelabschnitt. Retin-A greift in diese Verhornungsstörung ein, indem es eine gesteigerte Proliferation und eine verminderte zelluläre Haftung bewirkt: Offene Komedonen werden unter Retin-A in der Regel ohne entzündliche Erscheinungen durch den vermehrten Zellnachschub aus der Tiefe emporgehoben; geschlossene Komedonen wandeln sich entweder in offene um oder gehen vorübergehend in Papeln bzw. Pusteln über, welche nach Abstossung des Hornpfropfes narbenlos abheilen. Die Neubildung von Komedonen wird verhindert.
Die Epidermis der sonnengeschädigten Haut ist atrophisch und enthält viele Zellatypien. Das Stratum basale ist voller unregelmässig verteilter Melaninkörner. Das Stratum corneum ist unregelmässig aufgerauht. Die Dermis ist schlecht durchblutet und voll von degenerierten elastischen Fasern (Elastose). Diese Veränderungen werden durch Retin-A vermindert: Die Epidermis verdickt sich, die Melaninkörner verteilen sich gleichmässiger (Altersflecken werden undeutlicher) und das Stratum corneum wird kompakter, was zu einem normaleren Aussehen der Hautoberfläche führt. Die Dermis wird besser durchblutet und es wird neues Kollagen in die papilläre Dermis eingelagert, was zu einer Abnahme von feinen Runzeln und zu einem rosigeren Aussehen führt. Zum heutigen Zeitpunkt liegt der Nachweis der Wirksamkeit bei einer Behandlungsdauer von bis zu einem Jahr vor. Die Effekte nach einer längeren Therapie sind zur Zeit nicht bekannt.
PharmakokinetikAbsorption
Tretinoin ist ein endogener Metabolit des Vitamin-A-Stoffwechsels beim Menschen. Nach topischer Anwendung wird Tretinoin minimal absorbiert und penetriert in die Epidermis und die Dermis.
Die perkutane Absorption von Tretinoin, bestimmt anhand der kumulativen Exkretion von radioaktiv markiertem Wirkstoff in den Urin und die Fäzes, wurde bei gesunden Männern und Frauen nach einmaliger und/oder wiederholten täglichen Applikationen einer Crème mit 0,05%, 0,1% oder 0,5% Tretinoin oder eines Gels mit 0,01% Tretinoin in Dosen von 100, 150 oder 500 mg beurteilt. Die mittlere perkutane Absorption betrug zwischen 1,0 und 4,3%. Die endogenen Plasmakonzentrationen von Tretinoin und seinen Metaboliten 13-cis-Retinsäure, all-trans-4-oxo-Retinsäure und 13-cis-4-oxo-Retinsäure blieben sowohl nach einer einzelnen als auch nach mehrfachen täglichen Applikationen gegenüber den Baseline-Konzentrationen im Wesentlichen unverändert.
Distribution
Etwa 80% des applizierten Tretinoins verbleibt auf der Hautoberfläche, während die Penetration durch das Stratum corneum und die Haarfollikel vom Vehikel abhängig ist. Nach der initialen Diffusion in das Stratum corneum, die innerhalb weniger Minuten erfolgt, läuft die weitere Diffusion in die Epidermis und die Dermis langsamer ab.
Metabolismus
Topisch appliziertes Tretinoin wird durch CYP2S1 und CYP26 metabolisiert. Aktive Metaboliten sind 13-cis-Retinsäure, all-trans-4-oxo-Retinsäure und 13-cis-4-oxo-Retinsäure.
Elimination
Nach Applikation einer Crème mit radioaktiv markiertem Tretinoin erfolgte die Exkretion in den Urin hauptsächlich in den ersten 48 Stunden. Bis 7 Tage nach der Verabreichung war die Radioaktivität in den Fäzes nachweisbar. Im Durchschnitt wurde 1–1,5% des radioaktiv markierten Tretinoins im Urin und weniger als 1% in den Fäzes wiedergefunden.
Pädiatrische Population
Es wird erwartet, dass die Pharmakokinetik topischer tretinoidhaltiger Zubereitungen sowie die Arzneimittelinteraktionen mit topischen tretinoidhaltigen Zubereitungen ähnlich wie bei Erwachsenen sind. In einer Studie bei 20 jugendlichen Patienten mit mässiger bis schwerer Akne, die während 12 Wochen mit Tretinoin Gel behandelt wurden, enthielt keine der in Woche 12 der Behandlungsperiode entnommenen Blutproben quantifizierbare Konzentrationen an Tretinoin.
Präklinische DatenAllgemeine Toxizität
Präklinische Sicherheitsstudien bei Ratten ergaben keine Anzeichen einer akuten Toxizität nach Aufnahme einer oralen Einzeldosis von 2500 mg/kg.
Eine subchronische Studie (28 Tage) bei Kaninchen und eine chronische Studie (91 Wochen) bei Mäusen, die mit topisch appliziertem Tretinoin behandelt wurden, ergab typische mit der Anwendung von Retinoiden assoziierte Veränderungen einschliesslich Alopezie, Schuppung, Ödem, schlaffem Hauttonus, Erythem, Schorfbildung, Ulzeration, epidermaler Hyperplasie und Akanthose.
Die meisten tretinoinhaltigen Zubereitungen erwiesen sich als milde bis mässige Irritantien der Haut von Mäusen und Kaninchen. Am Kaninchenauge erwiesen sie sich als minimal oder nicht reizend. Bei Meerschweinchen waren sie nicht sensibilisierend.
Karzinogenität
Eine Lebenszeitstudie mit topischem Tretinoin bei CD-1-Mäusen ergab keine Hinweise auf ein karzinogenes Potential.
Studien bei haarlosen Albinomäusen deuten darauf hin, dass Tretinoin das tumorigene Potential von karzinogenem Licht aus einem Sonnensimulator verstärken kann. In anderen Studien, in denen mit Tretinoin behandelte schwach pigmentierte haarlose Mäuse karzinogenen Dosen von UVB-Licht ausgesetzt wurden, waren die Inzidenz und die Entwicklungsrate von Hauttumoren vermindert. Aufgrund signifikanter Unterschiede zwischen den experimentellen Bedingungen ist kein strenger Vergleich dieser Daten möglich. Auch wenn die Bedeutung dieser Studien für den Menschen nicht klar ist, sollten Patienten die Exposition gegenüber Sonnenlicht vermeiden oder minimieren.
Mutagenität
Tretinoin zeigte in einem Maus-Mikronukleus-Assay in vivo (max. 210 mg/kg) keine mutagenen Wirkungen. Das mutagene Potential von Tretinoin wurde auch im Ames-Test beurteilt (max. 250 µg/Platte mit und ohne metabolischer Aktivierung), der ebenfalls negativ ausfiel.
Reproduktionstoxizität/Teratologie
Während der Trächtigkeit verursacht oral verabreichtes Tretinoin bei verschiedenen Tierarten dosisabhängig und abhängig vom Stadium der Trächtigkeit fetale Anomalien. In oralen und dermalen teratologischen Segment II-Studien bei Wistar-Ratten wurden offensichtliche Fehlbildungen nur nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg Tretinoin beobachtet, wobei ein Fetus aus jeweils drei Würfen eine Gaumenspalte aufwies. Nach oraler oder dermaler Verabreichung von Tretinoin in Dosen von 1, 2,5 oder 5 mg/kg traten keine fetalen Fehlbildungen auf. Orale und dermale Dosen von >2,5 mg/kg Tretinoin verursachten eine erhöhte Inzidenz von Feten mit skelettalen Abweichungen (häufiger nach oraler Verabreichung), z.B. überzählige Rippen. Auch wenn die skelettalen Abweichungen behandlungsbedingt sind, werden sie nicht als teratogene Schädigungen, sondern als segmentale Variationen der embryonalen Musterbildung eingestuft und sind als solche mit einer normalen Entwicklung vereinbar. Obwohl orales Tretinoin eine höhere Inzidenz fetaler Effekte als dermales Tretinoin hervorrief, betrug der No-observable-Effect-Level in Bezug auf fetale Effekte insgesamt bei beiden Verabreichungswegen 1 mg/kg. Die Ergebnisse der beiden oben genannten Studien stimmen mit den berichteten Ergebnissen aus zahlreichen früheren Studien überein.
Sonstige HinweiseNicht einnehmen! Nicht in Berührung mit Augen, Mund, Nasenöffnung und Schleimhaut bringen. Sollte dies trotzdem vorkommen, so empfiehlt sich eine gründliche Spülung mit Wasser.
Haltbarkeit
Bitte aufgedrucktes Verfalldatum «EXP» beachten.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.
Zulassungsnummer37961, 39380 (Swissmedic).
PackungenRetin-A Gel 0,025% 30 g. (B)
Retin-A Crème 0,05% 30 g. (B)
ZulassungsinhaberinJanssen-Cilag AG, Zug, ZG.
Stand der InformationSeptember 2011.
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