Präklinische Daten

Allgemeine Toxizität
Präklinische Sicherheitsstudien bei Ratten ergaben keine Anzeichen einer akuten Toxizität nach Aufnahme einer oralen Einzeldosis von 2500 mg/kg.
Eine subchronische Studie (28 Tage) bei Kaninchen und eine chronische Studie (91 Wochen) bei Mäusen, die mit topisch appliziertem Tretinoin behandelt wurden, ergab typische mit der Anwendung von Retinoiden assoziierte Veränderungen einschliesslich Alopezie, Schuppung, Ödem, schlaffem Hauttonus, Erythem, Schorfbildung, Ulzeration, epidermaler Hyperplasie und Akanthose.
Die meisten tretinoinhaltigen Zubereitungen erwiesen sich als milde bis mässige Irritantien der Haut von Mäusen und Kaninchen. Am Kaninchenauge erwiesen sie sich als minimal oder nicht reizend. Bei Meerschweinchen waren sie nicht sensibilisierend.
Karzinogenität
Eine Lebenszeitstudie mit topischem Tretinoin bei CD-1-Mäusen ergab keine Hinweise auf ein karzinogenes Potential.
Studien bei haarlosen Albinomäusen deuten darauf hin, dass Tretinoin das tumorigene Potential von karzinogenem Licht aus einem Sonnensimulator verstärken kann. In anderen Studien, in denen mit Tretinoin behandelte schwach pigmentierte haarlose Mäuse karzinogenen Dosen von UVB-Licht ausgesetzt wurden, waren die Inzidenz und die Entwicklungsrate von Hauttumoren vermindert. Aufgrund signifikanter Unterschiede zwischen den experimentellen Bedingungen ist kein strenger Vergleich dieser Daten möglich. Auch wenn die Bedeutung dieser Studien für den Menschen nicht klar ist, sollten Patienten die Exposition gegenüber Sonnenlicht vermeiden oder minimieren.
Mutagenität
Tretinoin zeigte in einem Maus-Mikronukleus-Assay in vivo (max. 210 mg/kg) keine mutagenen Wirkungen. Das mutagene Potential von Tretinoin wurde auch im Ames-Test beurteilt (max. 250 µg/Platte mit und ohne metabolischer Aktivierung), der ebenfalls negativ ausfiel.
Reproduktionstoxizität/Teratologie
Während der Trächtigkeit verursacht oral verabreichtes Tretinoin bei verschiedenen Tierarten dosisabhängig und abhängig vom Stadium der Trächtigkeit fetale Anomalien. In oralen und dermalen teratologischen Segment II-Studien bei Wistar-Ratten wurden offensichtliche Fehlbildungen nur nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg Tretinoin beobachtet, wobei ein Fetus aus jeweils drei Würfen eine Gaumenspalte aufwies. Nach oraler oder dermaler Verabreichung von Tretinoin in Dosen von 1, 2,5 oder 5 mg/kg traten keine fetalen Fehlbildungen auf. Orale und dermale Dosen von >2,5 mg/kg Tretinoin verursachten eine erhöhte Inzidenz von Feten mit skelettalen Abweichungen (häufiger nach oraler Verabreichung), z.B. überzählige Rippen. Auch wenn die skelettalen Abweichungen behandlungsbedingt sind, werden sie nicht als teratogene Schädigungen, sondern als segmentale Variationen der embryonalen Musterbildung eingestuft und sind als solche mit einer normalen Entwicklung vereinbar. Obwohl orales Tretinoin eine höhere Inzidenz fetaler Effekte als dermales Tretinoin hervorrief, betrug der No-observable-Effect-Level in Bezug auf fetale Effekte insgesamt bei beiden Verabreichungswegen 1 mg/kg. Die Ergebnisse der beiden oben genannten Studien stimmen mit den berichteten Ergebnissen aus zahlreichen früheren Studien überein.