ZusammensetzungWirkstoffe
Estradioli valeras, Norgestrelum.
Hilfsstoffe
Weisse Dragees: Lactosum monohydricum 46,2 mg, Maydis amylum, Povidonum K25, Magnesii stearas, Talcum, Saccharum 34,0 mg, Povidonum K90, Macrogolum 6000, Calcii carbonas, Peg montanate.
Hellbraune Dragees: Lactosum monohydricum 45,7 mg, Maydis amylum, Povidonum K25, Magnesii stearas, Talcum, Saccharum 33,4 mg, Povidonum K90, Macrogolum 6000, Calcii carbonas, Glycerolum 85 per centum (E422), Titanii dioxidum (E171), E172 (flavum), E172 (rubrum), Peg montanate.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenPerimenopausensyndrom bei Patientinnen mit intaktem Uterus, primäre und sekundäre Amenorrhoe, Regeltempostörungen, Ausfallerscheinungen nach Ovarektomie oder Strahlenkastration wegen nichtkarzinomatöser Krankheiten bei nicht-hysterektomierten Patientinnen.
Dosierung/AnwendungBeginn der Anwendung: Vom 5.–25. Zyklustag (1. Tag der Menstruation = 1. Zyklustag) täglich 1 Dragee. Daran anschliessend 7 einnahmefreie Tage, in denen es ein paar Tage, nachdem das letzte Dragee genommen wurde, zu einer menstruationsähnlichen Blutung kommt.
Weitere Anwendung: Beginn jeweils nach der 7-tägigen Einnahmepause. Mit der Einnahme aus jeder neuen Packung wird somit immer am gleichen Wochentag begonnen.
Patientinnen, die amenorrhoisch sind oder sehr unregelmässig Blutungen haben, können nach Ausschluss einer Schwangerschaft Cyclacur sofort einnehmen, und zwar 1 weisses Dragee täglich über 11 Tage, gefolgt von 1 hellbraunen Dragee über 10 Tage.
Die Dragees werden unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen. Die Dragées sollten vorzugsweise jeden Tag zu derselben Zeit genommen werden.
Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz als möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.
Vergessene Einnahme
Wenn die Einnahme eines Dragees zur gewohnten Zeit vergessen wurde, sollte sie so rasch als möglich nachgeholt werden. Falls mehr als 24 Stunden vergangen sind, muss kein zusätzliches Dragee eingenommen werden. Wurden mehrere Dragees vergessen, kann es zu unregelmässigen Blutungen kommen.
Ausbleiben der Entzugsblutung
Kommt es ausnahmsweise nicht zu einer Entzugsblutung, muss vor Fortsetzung der Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
Zwischenblutungen
Bei Frauen während und vor allem nach der Perimenopause ist jede Form von Zwischenblutungen diagnostisch abzuklären.
Treten Zwischenblutungen bei jüngeren Frauen auf, ist die Einnahme von Cyclacur unbedingt fortzusetzen.
Sollten Durchbruchblutungen nicht zum Stehen kommen oder sich wiederholen, ist zum Ausschluss einer organischen Ursache eine entsprechende Abklärung, ggf. einschliesslich Abrasio uteri, indiziert.
Das gleiche gilt bei Schmierblutungen, die mehrere Zyklen nacheinander in unregelmässigen Abständen oder erstmalig nach längerer Anwendung von Cyclacur auftreten.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Es liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, dass bei älteren Patientinnen eine Anpassung der Dosis erforderlich ist.
Kinder und Jugendliche
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Cyclacur bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.
Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
Cyclacur wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Cyclacur kontraindiziert.
Bei Patientinnen mit leicht- bis mässiggradig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Patientinnen sollten jedoch engmaschige überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
Cyclacur wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Daher können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
Kontraindikationen·Bestehendes oder Verdacht auf ein Mammakarzinom,
·bestehende oder Verdacht auf Sexualhormon-abhängige prämaligne oder maligne Erkrankung,
·unbehandelte Endometriumhyperplasie,
·nicht abgeklärte vaginale Blutung,
·bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore,
·schwere Lebererkrankungen (auch in der Anamnese), solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben
·bestehende oder vorausgegangene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie),
·akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (Hirninfarkt, Myokardinfarkt),
·Vorliegen von Risikofaktoren für arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Mangel an Antithrombin, Protein S oder Protein C),
·schwere Hypertriglyzeridämie,
·Porphyrie,
·Schwangerschaft und Stillzeit,
·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einer Komponente von Cyclacur.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenJeder Hormonersatztherapie (HRT) soll eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss für jede Patientin individuell vor Therapiebeginn sorgfältig abgewogen werden und sollte auch während der Behandlung regelmässig überprüft werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
Falls während einer HRT-Behandlung eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt, oder bei einer der folgenden Situationen, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden:
·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:
·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust
·plötzliche Hörstörungen
·klinisch relevanter Blutdruckanstieg
·Verschlechterung der Leberfunktion oder Auftreten von Ikterus oder Hepatitis
·erkennbares Wachstum von Myomen
·Zunahme epileptischer Anfälle
·Schwangerschaft
Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern
Wenn folgende Beschwerden bestehen, vor kurzem aufgetreten sind und/oder sich während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert haben, sollte die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Beschwerden während der Behandlung mit Cyclacur wieder auftreten bzw. sich verschlechtern können:
·Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades)
·benigne Brustveränderungen
·Endometriumhyperplasie (auch in der Anamnese)
·Leiomyome oder Endometriose
·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt «thromboembolische Erkrankungen»)
·Migräne
·Hypertonie
·Diabetes mellitus
·Hypertriglyzeridämie
·Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase
·Asthma
·Epilepsie
·systemischer Lupus erythematodes
·Chorea minor
·Otosklerose.
Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Bedingungen oder Risikofaktoren sollte die individuelle Nutzen-Risiko-Analyse überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden.
Tumorerkrankungen
Brustkrebs
Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwendeten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Das Risiko ist insbesondere bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren erhöht. In einer Metaanalyse von epidemiologischen Studien lag das relative Risiko bei Frauen, welche eine HRT während 5 oder mehr Jahren anwandten, bei 1.35 (95% CI 1.21-1.49). In einzelnen Studien wurde eine Risikoerhöhung aber auch bereits nach kürzerer Therapiedauer (1-4 Jahre) beobachtet. Dabei war im allgemeinen die Risikoerhöhung unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Östrogen-Monotherapie.
Bei allen Frauen sollten daher vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt/ihrer Ärztin mitteilen müssen.
Zwei grosse Metaanalysen epidemiologischer Studien zeigten, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko ist dabei von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig. Bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren kann das Risiko nach dem Absetzen noch für 10 oder mehr Jahre erhöht sein.
Die Women's Health Initiative (WHI)-Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre) im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (RR 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).
Die Million Women Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (RR 1,66 [95% CI 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (RR 1,22 [95% CI 1,00–1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (RR 2,00 [95% CI 1,88–2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% CI 1,21–1,40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung.
Eine HRT erhöht die Dichte der mammographischen Bilder, was die radiologische Detektion von Mammakarzinomen in einigen Fällen beeinträchtigen kann.
Endometriumkarzinom
Die länger dauernde Einnahme von Östrogenen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer Endometriumshyperplasie oder eines Endometriumskarzinoms. Studien deuten darauf hin, dass der Anstieg dieses Risikos durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens weitgehend reduziert wird.
Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist erforderlich. Alle Fälle abnormaler Blutungen (unregelmässige, starke oder persistierende Blutungen, einschliesslich Schmierblutungen) müssen mittels geeigneter diagnostischer Massnahmen (ggf. einschliesslich einer histologischen Untersuchung des Endometriums) abgeklärt werden, um eine organische Ursache bzw. einen malignen Befund auszuschliessen.
Ovarialkarzinom
Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHl-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0. 75-2.66).
Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
Lebertumoren
In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie Cyclacur enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen Blutungen in der Bauchhöhle geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollten ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.
Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall
Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.
Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
Die WHI-Studie zeigte bei postmenopausalen Frauen, welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (RR 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% CI 1,09–3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10–19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71).
Ebenso war in der WHI-Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie erhöht (RR 1,31 [95% CI 1,02–1,68]).
Im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0,91 [95% CI 0,75–1,12]). Hingegen war das Risiko für zerebrovaskuläre Insulte erhöht (RR 1,39 [95% CI 1,10–1,77]).
Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).
Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o. g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population. Dies gilt jedoch nicht für zerebrovaskuläre Ereignisse.
Das relative Risiko für zerebrovaskuläre Insulte ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.
Venöse Thromboembolie (VTE)
Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für VTE (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) verbunden.
Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2–3fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten. Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39–3,25).
Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei Frauen, die früher eine HRT angewendet hatten. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
Auch im Östrogen-Monotherapiearm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose betrug 1,47 (95% CI 0,87–2,47), jenes einer Lungenembolie 1,34 (95% CI 0,70–2,55).
Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren für die Altersgruppe 50–59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60–69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen 2–6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50–59 Jahre und 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.
Zu den bekannten Risikofaktoren für das Auftreten von VTE gehören eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese (das Auftreten von VTE bei einem nahen Verwandten in einem relativ frühen Alter kann auf eine genetische Veranlagung hindeuten), Rauchen, erhebliches Übergewicht, systemischer Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen.
Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine HRT ergeben.
Das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT erwogen werden, im Falle elektiver Eingriffe möglichst einige Wochen (4-6 Wochen) vor dem Eingriff. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.
Demenz
In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden mehr als 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.
Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer Hirnleistungsstörung (wahrscheinliche Demenz) war für die kombinierte HRT sogar erhöht (RR 2,05 [95% Cl 1,21–3,48]. Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.
Obschon unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
Sonstige Vorsichtsmassnahmen
Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Patientinnen mit Erkrankungen, welche sich dadurch verschlimmern können (wie Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, Asthma, Epilepsie oder Migräne), sollten daher sorgfältig überwacht werden.
Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der HRT in Erwägung gezogen werden.
Bei Patientinnen, die neben Cyclacur gleichzeitig blutdrucksenkende Arzneimittel einnehmen, sollte der Blutdruck regelmässig kontrolliert werden.
Eine HRT kann zu einem Anstieg der Triglyceridwerte führen, was bei Patientinnen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie das Risiko für eine Pankreatitis erhöhen kann. Bei solchen Patientinnen sollten daher die Triglyceridwerte überwacht werden.
Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.
Frauen mit Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer Hyperbilirubinämie wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom sind sorgfältig zu überwachen und die Leberparameter müssen kontrolliert werden. Bei einer Verschlechterung der Leberwerte sollte die HRT abgebrochen werden.
Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Mehrere epidemiologische Studien fanden unter einer HRT eine geringe, aber statistisch signifikante Risikoerhöhung für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) bzw. eine erhöhte Inzidenz von Cholezystektomien. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipidämie).
Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.
Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz oder mit metabolischen Knochenerkrankungen, die von einer Hyperkalziämie begleitet sind, sollte Cyclacur wie alle östrogenhaltigen Präparate nur nach sorgfältiger Abschätzung von Nutzen und Risiko angewendet werden.
Während einer HRT können bei einigen Patientinnen infolge der Östrogenstimulation unerwünschte Wirkungen auftreten, wie ungewöhnlich starke Blutungen. Häufige und anhaltende irreguläre Blutungen sind Zeichen einer endometrialen Aktivität und müssen durch geeignete diagnostische Massnahmen abgeklärt werden, um organische Erkrankungen auszuschliessen.
Uterine Myome können unter einer Östrogen-Therapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen die Therapie abzubrechen.
Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Östrogenpräparates (wie Cyclacur) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.
Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Tendenz zu Chloasmata sollten sich während der HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlimmern.
Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter über 50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Erfahrungen vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung mit der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.
Cyclacur hat keine kontrazeptive Wirkung. Ggf. sind nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden einzusetzen.
Jedes weisse Dragée von Cyclacur enthält 46,2 mg Laktose und jedes hellbraune Dragée von Cyclacur enthält 45,7 mg Laktose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Jedes weisse Dragée von Cyclacur enthält 34 mg Saccharose und jedes hellbraune Dragée von Cyclacur enthält 33,4 mg Saccharose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
InteraktionenUm potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.
Pharmakokinetische Interaktionen
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Cyclacur
Enzyminduktoren
Eine erhöhte Clearance der Sexualhormone aufgrund einer Induktion hepatischer Enzyme kann zu reduzierten Plasmakonzentrationen von Östrogenen und/oder Gestagenen führen und dadurch die klinische Wirksamkeit vermindern sowie eventuell Blutungsunregelmässigkeiten verursachen. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern. Die maximale Enzyminduktion zeigt sich im Allgemeinen nach wenigen Wochen.
Enzyminhibitoren
Starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (z.B. Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen.
Wirkstoffe mit unterschiedlichem Einfluss auf die Clearance von Sexualhormonen
Verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease und der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase können die Plasmakonzentrationen von Östrogen oder Gestagenen erhöhen oder erniedrigen, wenn sie gleichzeitig mit einer HRT angewendet werden. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.
Enterohepatischer Kreislauf
Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Borreliose oder Osteomyelitis) liegen keine ausreichenden Daten vor. Eine Reduktion der Wirkstoffspiegel infolge einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs ist hier nicht auszuschliessen.
Einfluss von Cyclacur auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Sexualhormone können auch die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können deren Plasmakonzentrationen entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder reduziert (z.B. Lamotrigin, siehe unten) werden.
Eine lnteraktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 μg Ethinylestradiol/150 μg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Piasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein.
Andere hormonale Kontrazeptiva oder HRT-Präparate wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares lnteraktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Cyclacur neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.
Beim Absetzen von Cyclacur können die Lamotriginspiegel wieder ansteigen, sodass die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden sollte.
Sexualhormone können ausserdem die Wirkung oraler Antikoagulantien beeinflussen.
Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit bestimmten in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen ( Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir; Glecaprevir / Pibrentasvir; Sofosbuvir / Velpatasvir / Voxilaprevir) gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen grundsätzlich Vorsicht geboten.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Die Anwendung von Cyclacur ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Sollte unter der Anwendung eine Schwangerschaft eintreten oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen.
Es gibt Hinweise auf foetale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene oder Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
Stillzeit
Während der Stillzeit hat Cyclacur keine Indikation.
Das Arzneimittel darf während der Stillzeit nicht angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und auch geringe Konzentrationen der Substanz in der Milch gemessen werden können.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine diesbezüglichen Studien durchgeführt. Es wird nicht erwartet, dass Cyclacur einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, hat, vgl. jedoch mit der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
Unerwünschte WirkungenDie schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche unter HRT-Präparaten beobachtet wurden. Ein Zusammenhang mit Cyclacur kann weder bestätigt noch ausgeschlossen werden.
Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert: häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Mammakarzinom.
Nicht bekannt: Endometriumkarzinom.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme.
Nicht bekannt: Gewichtsabnahme.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Stimmungsschwankungen, Depressionen.
Gelegentlich: Veränderungen der Libido*, Nervosität.
Selten: Ängstlichkeit.
* Es wurde sowohl über eine Abnahme als auch über eine Zunahme der Libido berichtet.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Schlafstörungen, Schwindel, Migräne.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Sehstörungen.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen, Blutdruckanstieg, arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt, Apoplex).
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Blähungen, Bauchschmerzen, Nausea, Dyspepsie.
Gelegentlich: Erbrechen.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: abnormale Leberfunktionstests.
Sehr selten: cholestatischer Ikterus.
Nicht bekannt: Cholelithiasis (und andere Gallenblasenerkrankungen).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Hautausschläge, Pruritus.
Gelegentlich: Akne, Hirsutismus, Alopezie, Urtikaria.
Nicht bekannt: Chloasma, Erythema nodosum, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen.
Gelegentlich: Muskelkrämpfe.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig: Spannungsgefühl in den Brüsten, Brustschmerzen, Blutungsanomalien (Menorrhagien, Metrorrhagien, Schmierblutungen, etc.).
Häufig: Unterleibsschmerzen, Fluor vaginalis, Grössenzunahme uteriner Myome, Vergrösserung der Brüste.
Selten: Dysmenorrhoe, prämenstruelles Syndrom.
Nicht bekannt: Endometriumhyperplasie.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: periphere Ödeme, Asthenie.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungWegen der geringen akuten Toxizität der Wirkstoffe Estradiolvalerat und Norgestrel ist auch bei versehentlicher einmaliger Einnahme eines Vielfachen der therapeutisch erforderlichen Dosierung nicht mit einem akuten Vergiftungsrisiko zu rechnen.
Eine akute Überdosierung kann mit Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Spannungsgefühl in den Brüsten und uterinen Blutungen einhergehen.
Bei einer chronischen Überdosierung ist mit einer Zunahme der unerwünschten Wirkungen und einer Erhöhung der unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschriebenen Risiken zu rechnen.
Es existiert kein spezifisches Antidot, die Behandlung muss ggf. symptomatisch erfolgen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
G03FB01
Wirkungsmechanismus
Cyclacur ist ein Zweiphasenpräparat zur Hormonsubstitution nach der Menopause und zur Zyklusregulierung bei jüngeren Frauen.
Estradiol
Nach oraler Einnahme von Estradiolvalerat wird der Wirkstoff Estradiol rasch freigesetzt. Estradiol, das bei der Frau von der Menarche bis zur Menopause vorwiegend vom Ovarfollikel gebildet wird, ist auf Rezeptorebene (z.B. in Uterus, Vagina, Urethra, Brust, Hypothalamus, Hypophyse, Osteoblasten und Leber) das wirksamste Östrogen.
Der Ausfall des ovariellen Östrogens führt bei vielen Frauen zu vasomotorischer und thermoregulatorischer Instabilität (Hitzewallungen), Schlafstörungen, depressiven Verstimmungen sowie einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems. Diese Störungen können durch eine Östrogensubstitution grösstenteils behoben werden. Depressive Verstimmungen werden durch Cyclacur jedoch nur günstig beeinflusst, wenn sie im Zusammenhang mit vasomotorischen Symptomen auftreten.
Eine Östrogensubstitution in Dosierungen, die eine Besserung der menopausalen Beschwerden bewirkt, übt auch eine stark anregende Wirkung auf Mitose und Proliferation des Endometriums aus. Eine Östrogenmonotherapie erhöht die Häufigkeit von Endometriumhyperplasien und das Risiko eines Endometriumkarzinoms. In Cyclacur ist Estradiolvalerat zyklisch mit Norgestrel kombiniert, wodurch diesem Risiko weitgehend vorgebeugt wird.
Norgestrel
Norgestrel ist ein Gestagen, das im Wesentlichen die biologischen Wirkungen des endogen gebildeten Gestagens Progesteron nachahmt: Progesteron wirkt auf alle Gewebe, die auch Östrogenrezeptoren enthalten, es induziert die Proteinsynthese und reduziert zugleich die Anzahl der Östrogen- und Progesteronrezeptoren, wodurch eine durch Östrogen hervorgerufene exzessive Stimulation des Wachstums in den Zielgeweben eingeschränkt wird.
Zu den wichtigsten Zielorganen der Gestagene gehört der Uterus, in welchem durch ihre Wirkung die sekretorische Transformation des unter Östrogeneinfluss proliferierten Endometriums induziert wird. Sinkt die Gestagenkonzentration, wird das durch Östrogenwirkung aufgebaute Endometrium abgestossen.
Die zusätzliche Verabreichung eines Gestagens an 10–14 (vorzugsweise 12) Tagen eines jeden Zyklus einer kontinuierlichen Östrogentherapie verhindert die Überstimulierung des Endometriums weitgehend, zu der es bei Östrogenmonotherapie kommen würde. Dadurch wird die Häufigkeit von Hyperplasien, die zu unregelmässigen Blutungen und zu Endometriumkarzinomen führen können, deutlich herabgesetzt.
Cyclacur ist vor allem für Frauen in der Perimenopause geeignet: Es behebt die typischen subjektiven Beschwerden und reguliert den Zyklus.
In der Dosierung von 2 mg hat Estradiolvalerat eine nur sehr geringe zentrale Hemmwirkung. Dadurch kommt es während der Einnahme von Cyclacur im Allgemeinen zu keiner Ovulationshemmung, und die körpereigene Hormonproduktion wird kaum beeinflusst. Deshalb kann das Präparat unter bestimmten Voraussetzungen («Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») auch zum Zyklusaufbau und zur Zyklusregulierung bei jüngeren Frauen eingesetzt werden.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.
PharmakokinetikEstradiolvalerat
Absorption
Estradiolvalerat wird nach oraler Gabe schnell und vollständig resorbiert. Bereits in der Darmwand sowie während der ersten Leberpassage erfolgt eine Spaltung des Steroidesters in Estradiol und Valeriansäure. Aufgrund des First pass-Metabolismus beträgt die Bioverfügbarkeit von Estradiol nur etwa 3%.
In der Regel werden die maximalen Estradiolkonzentrationen (ca. 30 pg/ml) im Plasma 4-9 Stunden nach Einnahme einer Tablette erreicht.
Zwischen der Behandlungsphase mit Estradiolvalerat alleine und jener in Kombination mit Norgestrel weisen die Östrogenspiegel keine relevanten Unterschiede auf.
Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung hat im Vergleich zur Einnahme auf leeren Magen keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Estradiol.
Steady State
Bei Mehrfach-Applikation wurden im Vergleich zur Einnahme einer Einzeldosis ungefähr zweimal höhere Estradiol-Serumspiegel beobachtet. Im Durchschnitt liegt im Steady State die Cmin bei 30 pg/ml, die Cmax bei 60 pg/ml.
Distribution
Im Plasma sind rund 60% des Estradiols an Albumin und knapp 40% an SHBG gebunden. Nur 1–1,5% des Estradiols liegt im Plasma als freie Substanz vor.
Das apparente Verteilungsvolumen von Estradiol nach einmaliger intravenöser Verabreichung beträgt etwa 1 l/kg.
Estradiol ist placentagängig.
Estradiol und seine Metaboliten treten nur zu einem geringen Anteil in die Muttermilch über.
Metabolismus
Nach der Ester-Spaltung von Estradiolvalerat erfolgt, unter Beteiligung von CYP3A4, ein ausgedehnter Metabolismus des Estradiols vor allem zu Estron, Estriol und Estronsulfat, welcher den Biotransformationswegen des endogenen Estradiols folgt. Der aktive Hauptmetabolit Estron erreicht etwa 8-mal, Estronsulfat etwa 150-mal höhere Plasmakonzentrationen als Estradiol. Die metabolische Clearance von Estradiol liegt bei etwa 10-30 ml/min/kg.
Elimination
Die Estradiol-Metaboliten werden zu etwa 90% mit Glucuronid oder Sulfat konjugiert und mit einer Halbwertszeit von etwa einem Tag über den Urin ausgeschieden. Nur etwa 10% der Metaboliten werden über die Faeces eliminiert und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
Nach Beendigung der Therapie werden innerhalb von 2–3 Tagen Estradiolspiegel erreicht, welche jenen vor der Therapie entsprechen.
Norgestrel
Absorption
Nach oraler Gabe wird Norgestrel schnell und vollständig resorbiert. Die aktive Komponente des Racemats Norgestrel ist Levonorgestrel, welches vollständig bioverfügbar ist. In der Regel beträgt die maximale Plasmakonzentration von Levonorgestrel 7–8 ng/ml und wird bereits 1–1,5 Stunden nach einer Einzeldosis von Cyclacur erreicht.
Steady State
Nach Mehrfachapplikation wurden erhöhte Talspiegel von ca. 1 ng/ml gemessen. Bei Applikation der Östrogen-Gestagen-Kombination unterscheidet sich die Exposition (AUC) jedoch nicht relevant zwischen dem Steady State und einer Einzeldosis.
Distribution
Nur etwa 1,3% der Gesamtkonzentration von Levonorgestrel im Serum liegen als freies Steroid vor, etwa 64% sind spezifisch an SHBG und ca. 35% unspezifisch an Albumin gebunden. Die relativen Anteile von freiem, an Albumin und an SHBG gebundenem Levonorgestrel hängen stark von der SHBG-Konzentration im Plasma ab. Am Ende der Östrogen-Monophase des Cyclacur-Therapiezyklus erreicht die Konzentration von SHBG ihr Maximum und fällt dann bis zum Ende der Kombinationsphase auf die minimalen Spiegel ab. Durch die Estradiol-induzierte Zunahme der SHBG-Konzentration kommt es zu einem Anstieg des an SHGB gebundenen Anteils und zu einer Abnahme der freien Fraktion.
Etwa 0,1% der applizierten Dosis treten in die Muttermilch über.
Metabolismus
Levonorgestrel wird in der Leber weitgehend metabolisiert. Die wichtigsten metabolischen Abbauwege sind die Reduktion der Δ4-3-Oxogruppe und Hydroxylierungen an den Positionen 2α, 1β und 16β, gefolgt von Konjugation. CYP3A4 ist als Hauptenzym in den oxidativen Metabolismus von Levonorgestrel involviert. Die verfügbaren in-vitro-Daten lassen jedoch darauf schliessen, dass CYP-vermittelte Biotransformationsreaktionen im Vergleich zu Reduktion und Konjugation möglicherweise von untergeordneter Bedeutung für den Metabolismus von Levonorgestrel sind.
Pharmakologisch aktive Metabolite von Levonorgestrel sind nicht bekannt.
Elimination
Die Elimination von Levonorgestrel erfolgt biphasisch. Die Clearance beträgt etwa 1 ml/min/kg.
Die Metaboliten werden mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Tag zu etwa gleichen Anteilen mit Urin und Galle ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Cyclacur wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass der metabolische Abbau von Östrogenen und Gestagenen bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Cyclacur wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Zur Pharmakokinetik von Estradiolvalerat oder Norgestrel bei Jugendlichen nach der Menarche liegen keine Daten vor.
Präklinische DatenKarzinogenität
Präklinische Untersuchungen mit Estradiol und Kombinationen aus Estradiol und Gestagenen zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.
Embryotoxizität/Teratogenität
Reproduktionstoxikologische Studien mit Levonorgestrel wiesen weder auf ein teratogenes Potential noch auf ein Risiko der Virilisierung weiblicher Foeten hin, was mit dem teilweise androgenen Effekt von Levonorgestrel in therapeutischen Dosen zusammenhängt. Schwangerschaft ist jedoch eine Kontraindikation bei der Anwendung von Cyclacur.
Die bei der Anwendung von Estradiolvalerat erreichten Estradiol-Serum-Konzentrationen liegen im physiologischen Bereich.
Mutagenität
In vitro- und in vivo-Studien mit 17β-Estradiol oder mit Levonorgestrel (d.h. dem pharmakologisch aktiven Enantiomer von Norgestrel) ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential.
Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer Methoden
Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse. Die Veränderungen bleiben im Allgemeinen innerhalb des Referenzbereichs.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 25°C lagern
Zulassungsnummer37987 (Swissmedic).
PackungenKalenderpackung mit 1× 21 und 3× 21 Dragees (B)
ZulassungsinhaberinBayer (Schweiz) AG, Zürich.
Stand der InformationJanuar 2022.
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