Präklinische Daten

Mutagenese, Kanzerogenität
Bei Verwendung des in vivo-Micronucleus-Assays an der Maus wurde keine Mutagenität festgestellt. Das mutagene Potenzial von Tretinoin wurde auch mittels Ames-Assay geprüft, was ebenfalls negative Ergebnisse brachte. In einer lebenslangen topischen Studie von Tretinoin an CD-1-Mäusen wurden auch keine Anhaltspunkte für ein karzinogenes Potenzial gefunden.
Studien an haarlosen Albinomäusen weisen darauf hin, dass Tretinoin das tumorigene Potenzial von karzinogenem Licht aus einem Sonnensimulator verstärken kann. In anderen Studien, in denen schwach pigmentierte haarlose Mäuse, die mit Tretinoin behandelt wurden, karzinogenen Dosen von UVB-Licht exponiert waren, sanken lnzidenz und Rate der Bildung von Hauttumoren. Wegen der erheblichen Unterschiede bei den experimentellen Bedingungen ist ein strikter Vergleich dieser Daten nicht möglich. Die Bedeutung dieser Studien für den Menschen ist zwar noch ungeklärt, doch sollten sich die Patienten gegenüber der Sonne nur wenig oder überhaupt nicht exponieren.
Studien zur Hauttoxizität wurden an Ratten und Kaninchen über bis zu 13 Wochen durchgeführt. Demnach induziert Tretinoin keine systemische Toxizität, provoziert jedoch dosisabhängige Hautschäden (Irritation bis zu Ulzeration). Beim Hund führten hohe topisch applizierte Dosen (30 mg/kg/d) nebst Hautveränderungen auch zu systemischer Toxizität (Testes).
Reproduktionstoxizität
Topisch appliziertes Tretinoin zeigte keine teratogenen Wirkungen in Ratten und Kaninchen, welche 1000- resp. 320mal höhere Dosen als die topische Humandosis erhielten, wenn davon ausgegangen wird, dass einem 50 kg schweren Erwachsenen 250 mg eines 0,1% Retin-A Präparates appliziert wird. Bei diesen topischen Dosen zeigten sich nur verzögerte Verknöcherung diverser Knochen bei Kaninchen und dosisabhängige Erhöhungen der Häufigkeit überzähliger Rippen bei Ratten. Diese Anomalien werden allgemein als Varianten der normalen Entwicklung betrachtet und korrigierten sich normalerweise spontan nach der Entwöhnung.
Orale Dosen von 4 mg/kg/d Tretinoin bei Mäusen, 2.5 mg/kg/d bei Ratten und 6 mg/kg/d bei Kaninchen induzierten Resorptionen und Teratogenität. Diese Dosen entsprechen dem 500- bis 1200-fachen der topischen Humandosis. Die Reaktionen der embryofötalen Entwicklung auf orales Tretinoin waren phasen-und dosisabhängig, sie führten zu kraniofazialen und zu erkennbaren Defekten des zentralen Nervensystems sowie zu Abnormalitäten der Extremitäten und des Urogenitalsystems. Teratogenität wurde in 6 der 7 geprüften Tierspezies festgestellt (Maus, Ratte, Hamster, Frettchen, Schwein und Affe).