Zusammensetzung

Wirkstoffe
Tobramycin.
Hilfsstoffe
Natriumedetat, Phenol, Natriummetabisulfit (E223) 1.44 mg (Durchstechflasche zu 40 mg/1 ml) bzw. 2.88 mg (Durchstechflaschen zu 80 mg/2 ml und 150 mg/2 ml), Schwefelsäure (zur Einstellung des pH-Werts), Wasser für Injektionszwecke.
40 mg/1 ml enthält maximal 0.36 mg Natrium.
80 mg/2 ml und 150 mg/2 ml enthalten maximal 0.72 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Obracin ist zur Behandlung folgender Infektionen durch tobramycin-empfindliche Erreger geeignet: Komplizierte und rezidivierende Harnwegsinfektionen, Infektionen der unteren Atemwege, einschliesslich Pneumonie, Bronchopneumonie und Bronchitis, Septikämie bei Neugeborenen, Kindern und Erwachsenen; Infektionen der Haut, der Knochen und des Weichteilgewebes, einschliesslich Verbrennungen; Infektionen des Magendarmtraktes, Peritonitis, Infektionen des ZNS mit Erregern, die gegen andere Antibiotika resistent sind (intrathekale Gabe erforderlich). Weiter ist die Behandlung mit Obracin bei schweren Staphylokokkeninfektionen zu erwägen, wenn Penicillin oder Medikamente mit geringerem toxischem Potential kontraindiziert sind, und wenn aufgrund von Empfindlichkeitsbestimmungen und aus klinischer Sicht die Anwendung indiziert ist.
Die Überprüfung der Sensibilität durch Antibiogramme wird empfohlen.
Bei gleichzeitiger Anwendung eines Cephalosporins oder Penicillins sind beide Antibiotika in der empfohlenen Dosierung zu verabreichen und die Nierenfunktion zu überwachen.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Vor Behandlungsbeginn ist das Körpergewicht des Patienten zu ermitteln, damit die Dosis genau errechnet werden kann.
Patienten mit normaler Nierenfunktion
Früh- oder Neugeborene: (Lebensalter eine Woche oder weniger) erhalten bis zu 4 mg/kg/Tag in zwei Einzelgaben alle 12 Stunden.
Kinder: 6 bis 7,5 mg/kg/Tag aufgeteilt in 3 bis 4 Einzelgaben (2 bis 2,5 mg/kg alle 8 Stunden oder 1,5 bis 1,89 mg/kg alle 6 Stunden).
Erwachsene: Leichte bis mittelschwere Harnwegsinfektionen: Einzeldosis i.m. von 2–3 mg/kg/Tag.
Schwere Infektionen: 3 mg/kg/Tag z.B. in 3 Einzelgaben alle 8 Stunden (siehe Tabelle 1).
Lebensbedrohliche Infektionen: Bis zu 5 mg/kg/Tag in 3 oder 4 Einzelgaben (siehe Tabelle 1).
Die Dosis ist auf 3 mg/kg/Tag zu reduzieren, sobald die klinischen Voraussetzungen dafür gegeben sind. Da die Serumspiegel individuell sehr unterschiedlich sein können, empfiehlt sich die Überwachung der Serumspiegel. Erfolgt keine Überwachung der Serumspiegel, sollte eine Dosierung von 5 mg/kg/Tag nicht überschritten werden, um erhöhter Toxizität infolge extrem hoher Blutkonzentrationen vorzubeugen.
Zystische Fibrose
Bei Patienten mit zystischer Fibrose kann die Pharmakokinetik von Tobramycin verändert sein und es kann notwendig sein, die Dosis auf 8–10 mg/kg/Tag zu erhöhen um therapeutische Serumspiegel zu erreichen. Wegen der grossen interindividuellen Variabilität sollten die Tobramycin-Serumspiegel überwacht werden.
Tabelle 1
Dosierungsrichtlinien für Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (bei Verabreichung im 8-Stunden-Intervall)

Diese Tabelle gilt nicht für 150 mg/2 ml.
Es ist wünschenswert, die Behandlungsdauer so kurz wie möglich zu gestalten. Normalerweise beträgt die Behandlungsdauer 7–10 Tage. Bei refraktären oder komplizierten Infektionen ist unter Umständen eine längere Therapie erforderlich. Dabei ist es ratsam, die Nieren-, Hör-, und Gleichgewichtsfunktion des Patienten zu überwachen, da die Wahrscheinlichkeit einer Nephro- oder Neurotoxizität zunimmt, wenn die Behandlungsdauer mehr als 10 Tage beträgt.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Nach einer Initialdosis von 1 mg/kg muss die Dosierung angepasst werden. Dies geschieht entweder durch Reduzierung der alle 8 Stunden angewendeten Dosis (Schema 1 in der Tabelle) oder durch Verlängerung des Abstandes zwischen den normalen Dosen (Schema 2 in der Tabelle).
Dabei muss beachtet werden, dass sich die Nierenfunktion im Laufe der Behandlung ändern kann.
Die Kreatinin-Clearance sollte als Parameter vor allem bei Patienten mit schwankenden Plasma-Kreatinin-Konzentrationen bevorzugt werden, wie dies bei schweren Infektionen (z.B. Sepsis) beobachtet wird.
Die Dosierungsangaben gehen von der Kreatinin-Clearance oder dem Serum-Kreatinin des Patienten aus, weil diese Werte mit der Halbwertszeit von Tobramycin korrelieren. Wenn eine Dialyse erfolgt, soll weder Schema 1 noch Schema 2 angewandt werden.
Hämodialyse
Nach jeder Dialysesitzung muss die Dosis individuell je nach Tobramycin-Serumkonzentration angepasst werden. Die üblicherweise empfohlene Tobramycin-Dosis nach Hämodialyse ist eine Dosis, die der halben Aufsättigungsdosis entspricht.
Ältere Patienten
Ältere Patienten benötigen zum Erreichen therapeutischer Plasmakonzentrationen möglicherweise niedrigere Erhaltungsdosen als jüngere Erwachsene.
Tabelle 2
Zwei Schemata zur Erhaltungsdosierung, ausgehend von Nierenfunktion und Körpergewicht, nach einer Anfangsdosis von 1 mg/kg*

* Bei lebensbedrohenden Infektionen kann die angegebene Dosierung bis zu 50% überschritten werden. Sobald eine Besserung zu erkennen ist, sollten diese Dosen wieder gesenkt werden.
** Wenn die Werte für Blutharnstoff-N oder Serum-Kreatinin zur Beurteilung der Nierenfunktion herangezogen werden, sollten diese Befunde mehrfach erhoben werden.
Dosierung bei übergewichtigen Patienten
Die angemessene Dosis kann berechnet werden, indem zunächst zu dem geschätzten Idealgewicht des Patienten 40% des Übergewichts addiert wird. Anhand dieses Gewichts wird die mg/kg-Dosis berechnet.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Aminoglykosiden, einem der Hilfstoffe gemäss Zusammensetzung oder Sulfiten.
Obracin enthält den Hilfsstoff E 223 (Natriummetabisulfit als Antioxidans) und darf deshalb an Patienten, die an einer Sulfitüberempfindlichkeit leiden, nicht verabreicht werden.
Myasthenia gravis.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Serumkonzentrationen sollten nach Möglichkeit überwacht und Spitzenkonzentrationen von mehr als 12 µg/ml über längere Zeit vermieden werden. Über 2 µg/ml ansteigende Talspiegel können Anzeichen einer Kumulation im Gewebe sein und müssen vermieden werden, entweder durch eine Dosisreduktion oder durch eine Verlängerung des Dosierungsintervalls. (Der Talspiegel sollte unmittelbar vor der nächsten Dosis bestimmt werden.) Eine solche Kumulation kann zu Ototoxizität und Nephrotoxizität beitragen. Bei Patienten mit bekannter Nierenfunktionseinschränkung ist eine Überwachung der Serumspiegel besonders wichtig. Andere Faktoren, die das Toxizitäts-Risiko erhöhen können, sind fortgeschrittenes Alter und Wasserverlust.
Eine Überwachung der Serumspiegel zur Ermittlung der geeigneten Dosis wird auch bei Patienten mit ausgedehnten Verbrennungen empfohlen, da bei diesen Patienten eine geänderte Pharmakokinetik zu niedrigeren Serumspiegeln von Aminoglykosiden führen kann.
Tobramycin ist potentiell nephrotoxisch, ototoxisch und neurotoxisch, daher sollten die Patienten klinisch sorgfältig überwacht werden.
Patienten mit Mutationen der mitochondrialen DNA, insbesondere bei einer A zu G Substitution des Nukleotids 1555 (A1555G-Mutation) im 12S rRNA Gen, können einem höheren Risiko einer Ototoxizität unterliegen, selbst wenn die Aminoglykosidspiegel im Serum des Patienten innerhalb des empfohlenen Bereichs liegen. Bei positiver Familienanamnese für Aminoglykosid-induzierte Taubheit oder für Mutationen der mitochondrialen DNA im 12S rRNA Gen müssen gegebenenfalls Behandlungsalternativen zu Aminoglykosiden in Erwägung gezogen werden.
Die Funktion der Nieren und des VIII. Hirnnervs (N-stato acusticus) sollten während der Therapie speziell überprüft werden. Der zuerst einsetzende Hörverlust in den hohen Frequenzen ist mittels Audiogramm erfassbar. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder höheren Dosen und bei langdauernder Aminoglykosidbehandlung, sowie bei Patienten mit vorbestehenden Schäden des VIII. Hirnnervs oder Patienten die zuvor andere potentielle ototoxische Medikamenten erhielten, sind stärker gefährdet.
Ein erhöhtes Risiko für toxische Wirkungen haben Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, ältere Patienten, dehydrierte Patienten und Patienten, die Hochdosis- oder eine Langzeitbehandlung oder wiederholte Therapiezyklen erhalten.
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit vestibulären oder kochleären Abnormalitäten. Eine Komedikation von Tobramycin mit sehr stark wirksamen Diuretika und generell mit allen ototoxischen oder nephrotoxisch wirkenden Substanzen muss vermieden werden. Anzeichen von Nephrotoxizität oder Ototoxizität erfordern eine Dosisanpassung oder das Absetzen des Medikaments.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, bei denen die Empfehlungen bezüglich Dosierung und Therapiedauer nicht überschritten werden, ist das Risiko toxischer Reaktionen geringer.
Während einer Behandlung mit Tobramycin kann es zum Wachstum von nicht empfindlichen Keimen und Pilzen kommen. Beim Auftreten einer auffälligen Superinfektion ist sofort eine geeignete Therapie einzuleiten.
·Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss auch die lokale Gabe (Inhalation, endotracheale Instillation) bei gleichzeitiger systemischer Anwendung in der Gesamtdosierung berücksichtigt werden.
·Bei schwerkranken Patienten muss mit stark und schnell schwankender Nierenfunktion gerechnet werden. Eine engmaschige Kontrolle der Tobramycin-Konzentrationen im Serum ist hier unerlässlich.
·Bei febrilen Patienten kann die Serumhalbwertszeit von Tobramycin erniedrigt sein. Ein Beibehalten der gegebenen Dosierung im folgenden afebrilen Zustand kann zu toxischen Spiegeln führen.
·Eine Überwachung der Serumspiegel zur Ermittlung der geeigneten Dosis wird auch bei Patienten mit ausgedehnten Verbrennungen empfohlen, da bei diesen Patienten eine geänderte Pharmakokinetik zu niedrigen Serumspiegeln von Aminoglykosiden führen kann.
Da Tobramycin neuromuskulär blockierende Eigenschaften hat, besteht ein besonderes Risiko bei Patienten, die Muskelrelaxantien, Anästhetika oder massive Blut-Transfusionen erhalten, deren Gerinnung mit Citrat gehemmt wurde. Wenn es zu einer neuromuskulären Blockade kommt, kann diese durch die Gabe von Calciumsalzen aufgehoben werden. Wegen der neuromuskulär blockierenden Effekte sollten Aminoglykoside bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen wie z.B. Parkinsonismus mit Vorsicht angewendet werden.
Bei Patienten mit ausgedehnten Verbrennungen kann die Pharmakokinetik von Aminoglykosiden verändert sein, was zu verminderter Serumkonzentration führen kann. Es ist wichtig, die Serumkonzentrationen zu überwachen.
Patienten, die mit Aminoglykosiden behandelt werden, müssen während der Behandlung auf eine gute Hydratisierung achten.
Tobramycin muss bei Frühgeborenen und Neugeborenen wegen der Unreife ihrer Nieren und der damit verbundenen Verlängerung der Serumhalbwertszeit mit Vorsicht angewendet werden.
Kreuzallergenität und Kreuzresistenz wurde für die Gruppe der Aminoglykoside nachgewiesen.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Dieses Arzneimittel enthält Sulfite. Diese können in seltenen Fällen schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchospasmen hervorrufen.

Interaktionen

Die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Gabe mit anderen potentiell oto- und/oder nephrotoxischen Medikamenten wie z.B. anderen Aminoglykosiden, Colistin, Polymyxin B, Cephalothin, Cefaloridin, Viomycin, Cisplatin und Vancomycin sollte vermieden werden. Obracin sollte nicht gleichzeitig mit starken Diuretika angewendet werden, da manche Diuretika ototoxisch wirken. Intravenös gegebene Diuretika können die Toxizität der Aminoglykoside steigern, indem sie die Serum- und Gewebespiegel des Antibiotikums verändern.
Bei Katzen, die sehr hohe Tobramycindosen erhielten (40 mg/kg), hat man Muskel- und Atemlähmungen beobachtet. Es wäre möglich, dass eine verlängerte oder sekundäre Apnoe auftritt, wenn Tobramycin narkotisierten Patienten gegeben wird, die Muskelrelaxantien (wie Succinylcholin, Tubocurarin oder Decamethonium) oder grössere Mengen Citratblut erhalten. Sollte es zu einer neuromuskulären Blockade kommen, kann diese durch die Gabe von Calziumsalzen rückgängig gemacht werden (vgl. Rubrik «Überdosierung»).
Eine teilweise Inaktivierung von Aminoglykosiden durch Betalaktam-Antibiotika (Penicilline oder Cephalosporine) wurde in vitro und bei Patienten mit schweren Nierenfunktionseinschränkungen nachgewiesen. Eine solche Inaktivierung wurde bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, denen die Medikamente an verschiedenen Stellen injiziert wurden, nicht festgestellt.
Obracin sollte nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt, sondern gemäss der empfohlenen Anwendungsart und Menge getrennt verabreicht werden.
Tobramycin/Muskelrelaxantien und Aether/Citratblut
Die neuromuskulär-blockierenden Eigenschaften der Aminoglykoside werden durch Aether und Muskelrelaxantien oder durch grössere Mengen Citratblut verstärkt.
Wird Obracin unter oder unmittelbar nach Operationen verabreicht, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ die neuromuskuläre Blockade vertieft und verlängert sein. Diese Wechselwirkungen können Ursache unerwarteter Zwischenfälle sein. Wegen des erhöhten Risikos sollten solche Patienten besonders überwacht werden.
Durch Injektion von Calciumchlorid kann die Aminoglykosid-bedingte neuromuskuläre Blockade aufgehoben werden.
Tobramycin/Methoxyfluran-Anästhesie
Aminoglykoside können die nierenschädigende Wirkung von Methoxyfluran verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung kann es zu schweren Nephropathien kommen.
Tobramycin/andere potentiell nephrotoxische oder ototoxische Substanzen
Patienten, die gleichzeitig oder nacheinander potentiell ototoxische oder nephrotoxische Substanzen erhalten z.B. Amphotericin B, Colistin, Ciclosporin, Tacrolimus, Cisplatin, Vancomycin, Polymyxin B, andere Aminoglykoside, Cephalotin oder Schleifendiuretika wie z.B. Furosemid, sollten sorgfältig überwacht werden, weil ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse besteht.
Im Hinblick auf Cisplatin-haltige Medikamente ist zu bedenken, dass auch drei bis vier Wochen nach Anwendung dieser Substanzen die Nephrotoxizität von Tobramycin noch erhöht sein kann.
Tobramycin/andere Antibiotika
Eine Kombinationstherapie mit geeigneten Antibiotika (z.B. Betalactame) kann zu einem Synergie-Effekt führen. Tobramycin und Betalactam-Antibiotika können chemisch miteinander reagieren und inaktive Amide bilden. Deshalb sollen Tobramycin und Betalactam-Antibiotika nicht über dasselbe Infusionsbesteck verabreicht werden.
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion kann Tobramycin durch Betalactam-Antibiotika inaktiviert werden.
Tobramycin/Diuretika
Intravenös verabreichte Diuretika können die Toxizität von Aminoglykosiden durch Veränderung der Serum- und Gewebespiegel des Antibiotikums erhöhen. Einige Diuretika wirken selbst ototoxisch. Eine gleichzeitige Anwendung kann zu einem erhöhten Risiko für unerwünschte Ereignisse dieser Art führen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Aminoglykoside können über die Placenta in den fötalen Kreislauf gelangen. Eine Schädigung des Fötus ist daher nicht auszuschliessen.
Es gibt mehrere Berichte über vollständige, irreversible beidseitig angeborene Taubheit bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Streptomycin behandelt wurden. Von Frauen, die während der Schwangerschaft mit anderen Aminoglykosiden behandelt wurden, liegen keine Berichte über unerwünschte Wirkungen bei Müttern oder Neugeborenen vor.
Es gab Anzeichen für Ototoxizität bei Muttertieren und Neugeborenen nach Verabreichung von Tobramycin am Meerschweinchen während der zweiten Hälfte der Trächtigkeit.
Überempfindlichkeit gegenüber Natriummetabisulfat ist möglich.
Obracin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Tobramycin geht in die Muttermilch über. Eine Beeinträchtigung der Darmflora beim Säugling ist möglich, was zu Durchfall führen kann. Während der Behandlung mit Obracin soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt, aber manche unerwünschten Wirkungen können die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Einschätzungen der Häufigkeit
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, <1/10)
«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
«sehr selten» (<1/10'000)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Veränderung der Zahl der weissen Blutkörperchen (Leukopenie, Leukozytose, Eosinophilie, Granulozytopenie).
Über Abnahme von Calcium, Magnesium, Natrium und Kalium im Serum ist berichtet worden. Die Serumspiegel von Calcium, Magnesium und Natrium sollten überwacht werden, besonders bei Patienten mit bekannter Nierenfunktionseinschränkung.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeitserscheinungen.
Überempfindlichkeitsreaktionen unterschiedlichen Schweregrades, z.B. Hautausschlag und Juckreiz.
Sehr selten: Teilweise schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen.
Arzneimittelfieber und Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade bis zum anaphylaktischen Schock. Diese Reaktionen können bei schneller Injektion von Injektionslösungen, die Natriummetabisulfit enthalten, durch den Sulfit-Anteil ausgelöst worden sein (siehe auch die Rubrik «Überdosierung»).
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Verwirrtheit, Desorientiertheit.
Erkrankungen des Nervensystems
Neurotoxizität
Wie unter anderen Aminoglykosid-Antibiotika können auch unter Obracin toxische Erscheinungen am 8. Hirnnerven auftreten (Nervus statoacusticus N VIII). Dabei kann es zu Gehör- und Gleichgewichtsstörungen kommen, vor allem bei Patienten mit bereits bestehendem Nierenschaden und wenn Obracin über längere Dauer oder in höheren Dosen als empfohlen gegeben wird; ausserdem bei Patienten, die vorher ein anderes potentiell ototoxisches Medikament bekommen haben und in Fällen von Dehydrierung.
Bei den ototoxischen Reaktionen stehen vestibuläre Störungen im Vordergrund. Hörstörungen betreffen zuerst den Hochtonbereich und sind zumeist irreversibel.
Symptome der ototoxischen Wirkungen sind z.B. Schwindel, Ohrenklingen, Ohrensausen (Tinnitus), Minderung des Hörvermögens, Hörverlust (im Allgemeinen irreversibel und bilateral).
Andere Erscheinungen von Neurotoxizität können Taubheitsgefühl, Hautprickeln, Muskelzucken und Krampfanfälle einschliessen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Da Tobramycin neuromuskulär blockierende Eigenschaften hat, ist bei Patienten mit Störungen der neuromuskulären Übertragung (z.B. Parkinson'scher Krankheit) sowie bei gleichzeitiger Gabe von Muskelrelaxantien besondere Vorsicht angezeigt.
Nicht bekannt: Neuromuskuläre Blockade.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Übelkeit.
Selten: Diarrhoe.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenfunktionsstörungen wie Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate sind meist reversibel. Die wichtigsten Risikofaktoren sind hohe Gesamtdosis, lange Therapiedauer, erhöhte Serumspiegel (hohe Talspiegel); daneben können Alter, Hypovolämie und Schock zusätzliche Risiken darstellen.
Über Veränderungen der Nierenfunktion – erkennbar an ansteigenden Werten von Blutharnstoffstickstoff, Reststickstoff, Serumkreatinin, Verminderung der Kreatininclearance sowie an Oligurie, Zylindrurie, Hämaturie und erhöhter Proteinurie/Albuminurie – wurde berichtet. Dies trifft insbesondere für Patienten zu, bei denen eine Nierenfunktionseinschränkung bestand und die nicht mit entsprechend angepassten Dosen oder länger als empfohlen behandelt wurden. Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenfunktionseinschränkung sollte die Funktion von Nieren und 8. Hirnnerven genau überwacht werden. Eine solche Überwachung wird auch bei Patienten empfohlen, deren Nierenfunktion anfangs normal ist, bei denen es jedoch im Laufe der Behandlung zu einer Nierenfunktionsstörung kommt.
In seltenen Fällen tritt eine Nierenfunktionsstörung erst einige Tage nach Ende der Behandlung auf. Bei älteren Patienten kann die Nierenfunktion eingeschränkt sein, ohne dass die Werte für Blutharnstoffstickstoff oder Serumkreatinin erhöht sind. Es kann nützlich sein, die Kreatininclearance zu bestimmen. Bei erwiesener Einschränkung von Nieren-, Vestibularis- und/oder Gehörfunktion muss die Dosierung angepasst oder das Medikament abgesetzt werden. Die durch ein Aminoglykosid verursachte Nierenfunktionsstörung ist im Allgemeinen reversibel.
Sehr selten: Akutes Nierenversagen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Kochleare und vestibuläre Schädigung (bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).
Gelegentlich: Kochleare und vestibuläre Schädigung (bei Patienten mit normaler Nierenfunktion).
Gefässerkrankungen
Häufig: Thrombophlebitis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Schmerzen und lokale Reaktionen an der Einstichstelle.
Selten: Fieber, Lethargie.
Untersuchungen
Häufig: Aspartataminotransferase (AST) erhöht, Alaninaminotransferase (ALT) erhöht.
Gelegentlich: Alkalische Phosphatase (AP) erhöht, Lactatdehydrogenase erhöht, Serum-Bilirubin erhöht.
Selten: Serum-Calcium erniedrigt, Serum-Magnesium erniedrigt, Serum-Natrium erniedrigt, Serum-Kalium erniedrigt.
Sonstige Nebenwirkungen
Selten: Andere unerwünschte Wirkungen, die möglicherweise in Zusammenhang mit der Verabreichung von Obracin stehen, sind:
Fieber, Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Lethargie, Desorientation, Schmerz an der Injektionsstelle und Thrombophlebitis.
Vorsicht ist geboten bei Früh- und Neugeborenen wegen der noch unreifen Nierenfunktion und der daraus resultierenden Verlängerung der Serumhalbwertszeit.
Sehr selten: Aufgrund des Gehalts an Natriummetabisulfit kann es insbesondere bei Bronchialasthmatikern, zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, die sich als Erbrechen, Durchfall, keuchende Atmung, akuter Asthmaanfall, Bewusstseinsstörung oder Schock äussern können. Diese Reaktionen können individuell sehr unterschiedlich verlaufen und auch zu lebensbedrohlichen Zuständen führen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Tobramycin hat ein enges therapeutisches Fenster. Im Falle einer Akkumulation (z.B. infolge eingeschränkter Nierenfunktion) kann es zu einer Schädigung der Niere und des Nervus statoacusticus kommen.
Behandlung der Überdosierung
Das Präparat muss abgesetzt werden. Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Tobramycin kann durch Hämodialyse aus dem Blut entfernt werden (bei Peritonealdialyse verläuft die Elimination langsamer und diskontinuierlich).
Therapie bei neuromuskulärer Blockade
Bei neuromuskulärer Blockade (meist durch Wechselwirkungen verursacht) ist die Gabe von Calciumchlorid zweckmässig, gegebenenfalls künstliche Beatmung.
Massnahmen bei akuten allergischen Reaktionen wie z.B. dem anaphylaktischen Schock:
Hier muss die Behandlung mit Obracin sofort abgebrochen werden und die üblichen entsprechenden Notfallmassnahmen (z.B. Gabe von Anithistaminika, Kortikosteroiden, Sympathomimetika und ggf. Durchführung einer Beatmung) müssen eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J01GB01
Wirkungsmechanismus
Tobramycin ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglykoside. Die bakterizide Wirkung der Aminoglykoside beruht auf Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese. Diese erfordert den aktiven Transport von Tobramycin durch die Bakterienzellmembran und findet unter anaeroben Bedingungen nicht statt. Tobramycin bindet an die 30S-Untereinheit des Bakterienribosoms und blockiert damit den ersten Schritt der Proteinsynthese.
Pharmakodynamik
Bei Empfindlichkeitsmessungen mit Hilfe von Testblättchen (beschickt mit 10 µg Tobramycin) ergeben Hemmhöfe von ≥15 mm das Resultat «sensibel», von 13–14 mm «mässig sensibel» und von ≤12 mm «resistent» (Methode Bauer-Kirby).
a) In vitro Wirkspektrum
Obracin hat sich in vitro gegen folgende Erreger als wirksam erwiesen:

Die meisten grampositiven Erreger, einschliesslich Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae und Enterokokken sind gegen Aminoglykoside nur gering wirksam (>32) oder resistent.
Meningokokken, Mycoplasmen, Chlamydien, Clostridien und Anaerobier sind resistent.
b) Resistenzen
Neben primärer Unempfindlichkeit muss an eine mögliche Resistenz gedacht werden (Antibiogramm). Die Resistenzquote beträgt für Pseudomonas aeruginosa und E. coli 10%, Klebsiellen 12%, Enterobacter 5–20%, Serratia marcescens 15–50%, Proteus-Arten 20%, Providencia 20–100% (!).
Kreuzresistenz zwischen Aminoglykosiden kommt häufig vor. Weil die Resistenz der gramnegativen Erreger von Spital zu Spital erheblich variieren kann, empfiehlt es sich dringend, vor Therapiebeginn ein Antibiogramm anzufertigen!
c) Synergismus
Mit Penicillin G bei einigen Stämmen von Str. faecalis; mit Carbenicillin bei P. aeruginosa; mit Cephalosporinen bei anderen gramnegativen Erregern.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben

Pharmakokinetik

Absorption
I.m. Gabe: Serumspitzenwerte nach 30–90 Min.
Therapeutische Konzentrationen: 4–6 µg/ml.
1 mg/kg KG ergibt Serumspitzenwerte von 4 µg/ml; durch i.v. Infusion über 1 Std. werden ähnliche Serumspiegel erreicht wie bei i.m. Applikation.
I.v. Bolus von 1,5 mg/kg nach 10 Min.: Serumspitzenwerte bis zu 30 µg/ml, die innerhalb von 5 Min. auf ca. 10 µg/ml abfallen.
Distribution
Zwischen zwei Verabreichungen soll die minimale Serumkonzentration auf unter 2 µg/ml abfallen.
Bei Normaldosierung an Nierengesunde kommt es bei Verabreichung alle 8 Stunden nicht zu einer Kumulation im Serum.
Nach parenteraler Anwendung passiert Tobramycin die intakte Blut-Kammerwasser-Schranke nur geringfügig, so dass nur minimale Konzentrationen dieses Antibiotikums in der Glaskörperflüssigkeit, im Kammerwasser und Bindehautgewebe gefunden werden.
Tobramycin ist nicht an Serumeiweiss gebunden.
Tobramycin verteilt sich in Gewebe und Körperflüssigkeiten (ca. 1/10 der Serumkonzentrationen).
Verteilungsvolumen: Beträgt 0,2 bis 0,25 l/kg.
Die höchsten Organkonzentrationen werden in den Nieren gefunden. Selektive Aufnahme und/oder verzögerte Abgabe führen zur Anreicherung besonders in den tubulären Zellen und in der Lymphflüssigkeit des Innenohrs.
Die geringsten Gewebekonzentrationen werden im Zentralnervensystem gemessen. Tobramycin gelangt nur in geringem Mass in die Zerebrospinalflüssigkeit, auch wenn die Meningen entzündet sind. Bei Entzündunsprozessen beobachtet man nach mehrmaliger Anwendung therapeutisch wirksame Konzentrationen in Peritoneal-, Pleura- und Synovialsekreten.
Tobramycin passiert die Plazentaschranke und fetale Konzentrationen können 20% der mütterlichen Plasmakonzentrationen erreichen. In die Muttermilch gelangen nur geringe Aminoglykosid-Konzentrationen.
Metabolismus/Elimination
Tobramycin wird praktisch nicht metabolisiert und wird unverändert in mikrobiologisch aktiver Form durch glomeruläre Filtration eliminiert (Q0 = 0,02!).
Die Halbwertzeit während der Eliminationsphase beträgt im Durchschnitt 2 bis 3 Stunden. Nach 8 bis 12 Stunden folgt die Freisetzung aus tiefen Kompartimenten z.B. dem renalen Cortex. Innerhalb von 24 Stunden sind bis zu 93% der Tobramycin-Dosis mit dem Urin ausgeschieden.
Bei Dialysepatienten können 25% bis 70% der gegebenen Dosis entfernt werden, je nach Art und Dauer der Dialyse.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Nierenfunktionseinschränkung und bei Säuglingen ist eine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit Verbrennungen (grosses Volumen der Extrazellularflüssigkeit): niedrige Serumspiegel und verlängerte t½.
Bei Dialysepatienten werden 25–70% (je nach Dauer und Art der Dialyse) einer verabreichten Dosis mittels Dialyse aus dem Serum eliminiert.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
In Toxizitätsstudien an Ratten, Hunden und Katzen wurden nach parenteraler Gabe von Tobramycin Anzeichen einer dosisabhängigen Nephrotoxizität beobachtet (Anstieg von Blut-harnstoff-Stickstoff, Proteinurie, Nekrose des tubulären Cortex, Veränderung des Tubulusepithels). Bei Ratten zeigte sich nach hohen Dosen eine leichte Abnahme von Hämatokrit, Hämoglobin und Erythrozythenzahl.
Bei Katzen induzierten 40 mg/kg Tobramycin Muskel- und Atemlähmung. Tobramycin-Dosierungen von 50 mg/kg waren mit schweren Schädigungen des Vestibulums verbunden.
Mutagenität
Tobramycin war negativ im: «Bacterial reverse mutation«-Test und im «Mouse lymphoma forward mutation»-Test. Tobramycin induzierte keine Chromosomenaberrationen bei Ovarzellen des chinesischen Hamsters und war negativ beim Mäuse-Mikronukleus-Test.
Reproduktionstoxikologie
Es gab Anzeichen für Ototoxizität bei Muttertieren und Neugeborenen nach Verabreichung von 50 und 100 mg/kg Tobramycin an Meerschweinchen während der zweiten Hälfte der Trächtigkeit. Untersuchungen an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Teratogenität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Unter keinen Umständen dürfen Aminoglykoside in einer Infusionslösung mit Betalactam-Antibiotika (z.B. Penicilline, Cephalosporine) gemischt werden, da dies zu einer chemisch-physikalischen Inaktivierung des Kombinationspartners führen kann. Wenn Tobramycin zusammen mit einem Betalactam gegeben werden soll, müssen beide Substanzen getrennt voneinander angewendet werden.
Tobramycin ist nicht kompatibel mit Heparin.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Keine Angaben
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung und nicht über 25°C lagern.
Nicht einfrieren und nicht im Kühlschrank lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Intramuskuläre Verabreichung
Die Entnahme der benötigten Dosis erfolgt direkt aus der Durchstechflasche.
Intravenöse Verabreichung
Für Erwachsene nimmt man zur Verdünnung 50–100 ml Lösungsmittel (physiologische Kochsalzlösung oder 5%ige Traubenzuckerlösung), für Kinder entsprechend weniger. Die Infusion der verdünnten Lösung sollte 20–30 Minuten dauern. Obracin kann auch langsam direkt intravenös oder in den Schlauch einer laufenden Infusion injiziert werden. Eine Infusionsdauer von weniger als 20 Minuten oder die direkte i.v. Injektion kann zur Folge haben, dass die Serumspitzenkonzentrationen mehr als 12 mcg/ml betragen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Nach Rekonstitution/Verdünnung muss das Arzneimittel einer Sichtkontrolle unterzogen werden.
Nur klare, partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden. Verdünnte Lösungen sind sofort zu verwenden, restliche Lösung ist zu verwerfen.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln ist Obracin separat zu verabreichen.

Zulassungsnummer

38358 (Swissmedic).

Packungen

Obracin Lösung 40 mg Durchstechflasche 1 ml (A)
Obracin Lösung 80 mg Durchstechflasche 2 ml (A)
Obracin Lösung 150 mg Durchstechflasche 2 ml (A)

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Dezember 2023.
Interne Versionsnummer: 5.3