Zusammensetzung

Wirkstoffe
Rifampicinum, Isoniazidum.
Hilfsstoffe
Natrii laurilsulfas (E 487), Calcii stearas, Carmellosum natricum, Cellulosum microcristallinum, Magnesii stearas, Gelatina, Magnesii subcorbonas levis, Acaciae gummi, Povidonum, Titanii dioxidum, Saccharum (110 mg), Talcum, Kaolinum ponderosum, Silica colloidalis anhydrica, Erythrosinum (E 127).
Einige dieser Hilfsstoffe enthalten Natrium; die Gesamtmenge pro Filmtablette beträgt höchstens 2,28 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Alle Formen pulmonaler und extrapulmonaler Tuberkulose, hervorgerufen durch Mycobacterium-Tuberculosis-Stämme, die auf Rifampicin und Isoniazid empfindlich sind.
Hinweis: Vor Beginn einer Behandlung sollte die Anwendbarkeit des Präparates anhand der jeweils aktuellsten Version entsprechender Richtlinien der Fachgesellschaften überprüft werden, insbesondere um der aktuellen Resistenzentwicklung Rechnung zu tragen.
Richtlinien sind z.B. im Internet abrufbar unter
http://www.tbinfo.ch (gemeinsame Empfehlung der Lungenliga Schweiz und des Bundesamts für Gesundheit).
http://www.who.int/topics/tuberculosis/fr (Weltgesundheitsorganisation, WHO) oder http://www.stoptb.org/resources

Dosierung/Anwendung

Im Folgenden werden nur die Standarddosierungen für unkomplizierte Fälle wiedergegeben; bei Vorliegen komplizierender Faktoren (u.a. Beteiligung des zentralen Nervensystems, disseminierte Tuberkulose, Wiederholungsbehandlung, Leber- und/oder Niereninsuffizienz) sind immer die ausführlicheren Angaben in den aktuellen Richtlinien zu beachten.
Übliche Dosierung
Die Einnahme muss auf nüchternen Magen erfolgen (mindestens ½ Std. vor einer Mahlzeit oder 2 Std. danach).
Patienten unter 50 kg erhalten 1× täglich 3 Filmtabletten.
Patienten über 50 kg erhalten 1× täglich 4 Filmtabletten.
Rifinah kann mit anderen Antituberkulotika kombiniert werden (z.B. in der initialen Intensivphase oder bis die Empfindlichkeit der Erreger bestimmt ist).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Rifinah eignet sich nicht für die Pädiatrie.
Therapiedauer
Die Tuberkulosetherapie gliedert sich in zwei Phasen: eine kurze intensive Initialphase von 2 Monaten und eine Fortsetzungsphase von 4 oder 7 Monaten. Die Gesamtdauer der Behandlung hängt von der in der Initialphase gewählten Medikamentenkombination ab.
Gesamtdauer 9 Monate
Initialphase (2 Monate): Rifinah, 3 oder 4 Filmtabletten täglich + evtl. Ethambutol oder Streptomycin.
Nach den derzeitigen Empfehlungen (siehe z.B. gemeinsame Empfehlung der Lungenliga Schweiz und des Bundesamts für Gesundheit) sollten in der Initialphase mindestens 3 Wirkstoffe eingesetzt werden, meistens sind es jedoch 4.
Warnhinweis:
Wiederaufnahme der Therapie nach Unterbrechung
Wenn die Einnahme aus irgendeinem Grund, einschliesslich fehlender Compliance des Patienten, vorübergehend unterbrochen wird, sind die 2 Komponenten Rifampicin und Isoniazid bei Wiederaufnahme der Behandlung getrennt zu verabreichen, weil Rifampicin dann in einschleichender Dosierung verabreicht werden sollte (siehe «Unerwünschte Wirkungen» von Rifampicin). Die gewünschte therapeutische Dosis sollte am 3.–4. Tag erreicht sein. Während dieser Zeit ist die Nierenfunktion des Patienten engmaschig zu kontrollieren. Isoniazid ist ab dem ersten Tag in normaler Dosierung zu verabreichen.
Fortsetzungsphase (7 Monate): Rifinah, 3 oder 4 Filmtabletten täglich.
Gesamtdauer 6 Monate
Initialphase (2 Monate): Rifater, 3–6 Filmtabletten täglich (Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid) + Ethambutol oder Streptomycin.
Fortsetzungsphase (4 Monate): Rifinah, 3 oder 4 Filmtabletten täglich.

Kontraindikationen

·Bekannte Überempfindlichkeit gegen Rifampicin, Isoniazid oder einen der Hilfsstoffe;
·Medikamentös bedingte Hepatitis in der Anamnese;
·Akute Leberkrankheiten jeglicher Genese;
·Periphere Neuritis;
·Porphyrie;
·Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min;
·Bei bekannten Acetyliererphänotypen sollten Patienten mit extrem schneller oder extrem langsamer Acetylierungskapazität die zwei Komponenten getrennt erhalten, um die Dosisanpassung von Isoniazid zu erleichtern.
·Die gleichzeitige Komedikation von Rifinah mit einer breiten Palette von Substraten für Enzyme der Metabolisierung von körperfremden Substanzen sowie von verschiedenen Wirkstofftransportern (siehe «Interaktionen») ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung dieser Substanzen mit Rifinah erhöht das Risiko für einen Wirksamkeitsverlust dieser Substanzen infolge herabgesetzter Plasmakonzentrationen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dies gilt beispielsweise für folgende Substanzen:
·bestimmte Antimykotika, z.B. Voriconazol;
·bestimmte Virostatika gegen HCV bzw. Hepatitis C, z.B. Daclatasvir (siehe «Interaktionen»);
·Lurasidon (siehe «Interaktionen»).Diese Aufzählung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
·Gleichzeitige Therapie mit Saquinavir/Ritonavir (Proteaseinhibitoren), da ein erhöhtes Risiko für Lebertoxizität besteht (siehe «Interaktionen»),
·Gleichzeitige Therapie mit Halothan, da ein erhöhtes Risiko für Lebertoxizität besteht (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen
Rifinah ist sofort abzusetzen, wenn schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), wie Thrombozytopenie, Purpura, hämolytische Anämie, Dyspnoe und asthmaähnliche Anfälle, Schock oder Nierenversagen (dies sind Nebenwirkungen, die Rifampicin in Ausnahmefällen verursachen kann). Patienten, bei denen derartige Komplikationen auftreten, dürfen nie mehr mit Rifinah behandelt werden.
Immunologische Reaktionen
Patienten sollen darauf hingewiesen werden, die Therapie nicht zu unterbrechen, um immunologische Reaktionen zu vermeiden, welche mit intermittierender Dosierung (weniger als 2–3 Dosen pro Woche) auftreten könnten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Therapieunterbruch: Da die Wiederaufnahme der Therapie nach einem Unterbruch oder unregelmässiger Einnahme von Rifinah wegen der Rifampicin-Komponente schwerwiegende Nebenwirkungen auslösen kann, sollte beides möglichst vermieden werden. Ist ein Unterbruch unvermeidlich, so müssen die Komponenten Rifampicin und Isoniazid (INH) bei der Wiederaufnahme getrennt verabreicht werden, da Rifampicin einschleichend dosiert werden muss. Man beginnt z.B. mit 150 mg Rifampicin am 1. Tag. Die gewünschte therapeutische Dosis sollte am 3.–4. Tag erreicht sein.
Paradoxe Reaktion
Nach einer initialen Besserung der Tuberkulose kann Rifinah paradoxe Reaktionen mit Verschlechterung der Tuberkulosesymptome auslösen. Bei betroffenen Patienten wurde eine klinische oder radiologische Aggravierung bestehender tuberkulöser Läsionen bzw. die Entwicklung neuer Läsionen nachgewiesen. Solche Reaktionen wurden während der ersten Wochen bis hin zu mehreren Monaten nach Beginn der Tuberkulosebehandlung beobachtet.
Der Grund für diese paradoxe Reaktion ist noch nicht geklärt. Es ist jedoch möglich, dass dieser paradoxen Reaktion eine überschiessende Immunreaktion zugrunde liegt. Bei Verdacht auf eine paradoxe Reaktion ist gegebenenfalls eine symptomatische Behandlung zur Unterdrückung der überschiessenden Immunreaktion einzuleiten. Darüber hinaus wird empfohlen, die vorgesehene Kombinationstherapie fortzusetzen. Patienten müssen angewiesen werden, umgehend den behandelnden Arzt aufzusuchen, sollten sich die Symptome verschlimmern. Die auftretenden Symptome sind in der Regel abhängig vom betroffenen Gewebe. Mögliche Allgemeinsymptome sind Husten, Fieber, Müdigkeit, Kurzatmigkeit, Kopfschmerzen, Appetitverlust, Gewichtsabnahme oder Asthenie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Schwere Hautreaktionen
Bei Anwendung von Isoniazid und Rifampicin wurde von schweren medikamentös bedingten Hautreaktionen berichtet, darunter SJS/TEN (Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch-epidermale Nekrolyse/Lyell-Syndrom), AGEP (akute generalisierte exanthematische Pustulose) und DRESS (Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf. Die Patienten sind über die Anzeichen und Symptome dieser Hautreaktionen aufzuklären und engmaschig zu überwachen. Wenn Anzeichen oder Symptome von schweren arzneimittelbedingten Hautreaktionen auftreten (z.B. progressiv verlaufende Hautausschläge, häufig mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen), muss der Patient angewiesen werden, umgehend den behandelnden Arzt bzw. die behandelnde Ärztin aufzusuchen. Zu beachten ist dabei, dass erste Hinweise auf eine Überempfindlichkeit, wie beispielsweise Fieber, geschwollene Lymphknoten oder positive Laborbefunde (wie Eosinophilie oder Anomalien bei den Leberwerten), bereits vorliegen können, selbst wenn sich noch keine Hautreaktion beobachten lässt. Rifinah muss endgültig abgesetzt werden, sofern für diese Anzeichen und Symptome keine andere Ursache festgestellt werden kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Kleinhirnsyndrom
Bei Anwendung von Isoniazid wurde insbesondere bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz von Kleinhirnsyndrom (einschliesslich zerebellärer Ataxie, Ataxie, Dysdiadochokinese, Gleichgewichtsstörungen, Nystagmus, Dysmetrie) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Hepatotoxizität
Jeder der zwei Wirkstoffe von Rifinah kann schon allein Leberfunktionsstörungen, Leberentzündungen und schwere Leberläsionen verursachen, in Einzelfällen mit tödlichem Verlauf. Bei der mit Rifinah erfolgenden gemeinsamen Gabe beider Wirkstoffe kann dies möglicherweise häufiger vorkommen. Patienten dürfen nur bei strikter Notwendigkeit mit Rifinah behandelt werden, im Rahmen der Therapie ist äusserste Vorsicht geboten und eine strikte medizinische Überwachung notwendig. Die Leberfunktion (insbesondere SGPT und SGOT) sollte bei diesen Patienten vor Beginn der Therapie und anschliessend alle 2–4 Wochen überprüft werden. Treten Zeichen eines Leberzellschadens auf, muss Rifinah dauerhaft abgesetzt werden. Insbesondere sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren sorgfältig überwacht werden. Bisher bekannte Risikofaktoren sind insbesondere:
·Alter (das Risiko steigt schon ab einem Alter von 35 auf das Vierfache, ab 50 Jahren auf das 8-fache gegenüber jüngeren Patienten)
·Vorbestehende Lebererkrankung
·Gleichzeitige Einnahme leberschädigender Medikamente
·Beeinträchtigte Nierenfunktion
·Chronischer Alkoholkonsum/Alkoholüberkonsum
·Schlechter Ernährungszustand
·Schwarze oder lateinamerikanische Frauen
In einzelnen Fällen kann Hyperbilirubinämie durch Kompetition der biliären Exkretion von Bilirubin durch Rifampicin auftreten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Ein einzelner Bericht von mässig erhöhtem Bilirubin und/oder Transaminasen allein ist kein Grund, die Therapie abzubrechen, da sich diese Werte im Allgemeinen nach einem anfänglichen Anstieg wieder normalisieren. Jedoch müssen die Werte engmaschig kontrolliert werden. Eine Entscheidung sollte daher erst nach wiederholter Bestimmung der Werte gefällt werden. Dabei sollten zeitlicher Verlauf und Schweregrad in Zusammenhang mit dem klinischen Zustand des Patienten berücksichtigt werden.
Bei Anwendung von Rifinah wurde von hepatozellulärer Toxizität, mittelschwerer bis schwerer cholestatischer Hepatotoxizität sowie gemischten Leberläsionen berichtet. Die Patienten sind in jedem Fall auf frühe Warnzeichen einer Hepatitis oder Cholestase – wie Pruritus, Müdigkeit, Schwächegefühl, Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen oder Bauchschmerzen – sowie spätere Zeichen wie Ikterus und entfärbter Stuhl aufmerksam zu machen und aufzufordern, bei Auftreten solcher Symptome umgehend den Arzt aufzusuchen. Wenn Anzeichen von hepatozellulären Läsionen auftreten oder eine Cholestase bestätigt wird, ist Rifinah abzusetzen.
Einige Tage bis hin zu mehrere Monate nach Einleitung der Behandlung mit Rifampicin wurden bei Patienten zudem Fälle von arzneimittelinduzierter Leberschädigung (DILI) berichtet, einige davon mit tödlichem Verlauf (insbesondere bei Anwendung in Kombination mit anderen Antituberkulotika). Anzeichen und Symptome von arzneimittelinduzierten Leberläsionen umfassen einen erhöhten Leberenzymspiegel im Serum, cholestatischen Ikterus, Hepatitis, Hepatotoxizität, hepatozelluläre Läsionen und gemischte Leberläsionen. Die meisten Patienten haben sich nach Beendigung der Behandlung mit Rifampicin erholt; dennoch kann eine erhöhte Neigung zu einer akuten Leberinsuffizienz auftreten, die eine Lebertransplantation erforderlich macht. Der Mechanismus der durch Rifampicin verursachten Leberläsionen ist noch nicht eindeutig geklärt; die Daten weisen jedoch entweder auf einen immunallergischen Mechanismus oder eine direkte Toxizität der Metaboliten hin. Patienten müssen angewiesen werden, sich bei Symptomen, die auf Leberläsionen hindeuten, umgehend an ihren Arzt zu wenden. Bei diesen Patienten ist Rifinah abzusetzen und es sind Leberfunktionstests durchzuführen. Eine erneute Anwendung von Rifinah ist bei Patienten ausgeschlossen, die während der Behandlung mit Rifampicin Leberläsionen erlitten haben, für die keine andere Ursache festgestellt werden konnte.
Koagulopathie
Während der Behandlung mit Rifampicin können Vitamin-K-abhängige Koagulopathien und schwere Hämorrhagien auftreten. Es wird empfohlen, insbesondere Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko auf das Auftreten einer Koagulopathie hin zu überwachen. Gegebenenfalls ist eine Supplementierung von Vitamin K in Betracht zu ziehen (bei Vitamin-K-Mangel, Hypothrombinämie).
Interstitielle Lungenerkrankungen
Während der Anwendung von Rifampicin wurden bei Tuberkulosepatienten Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis berichtet. Interstitielle Lungenerkrankungen und Pneumonitiden sind potenziell tödliche Krankheiten. Patienten mit akutem Beginn und/oder unerklärlicher Aggravierung von pulmonalen Symptomen (Dyspnoe mit trockenem Husten) und Fieber sollten sorgfältig beurteilt werden, um die Diagnose einer ILD/Pneumonitis zu stellen. Bei Diagnose einer ILD/Pneumonitis ist Rifinah bei schweren Manifestationen (Ateminsuffizienz und akutem Atemnotsyndrom) dauerhaft abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.
Thrombotische Mikroangiopathie
Während der Anwendung von Rifampicin und Isoniazid wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie berichtet, die sich als thrombotisch-thrombozytopenische Purpura oder hämolytisch-urämisches Syndrom manifestierten, einige davon mit tödlichem Verlauf. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn bei mit Rifinah behandelten Patienten aufgrund von Labortests oder klinischen Anzeichen die Diagnose einer thrombotischen Mikroangiopathie vermutet wird. Patienten sollten sorgfältig beurteilt werden, einschliesslich eines vollständigen Blutbildes mit Blutplättchen, Nierenfunktion, Laktatdehydrogenase (LDH) und fragmentierten roten Blutkörperchen im Blutausstrich (Schistozyten). Ein Test zur Bestimmung der ADAMTS-13-Aktivität und der Autoantikörper wird empfohlen. Wenn die Autoantikörper bei niedriger ADAMTS-13-Aktivität erhöht sind, darf die Behandlung mit Rifinah nicht wieder aufgenommen werden und es ist eine geeignete Behandlung der Patienten einzuleiten (ein Plasmaaustausch ist zu erwägen).
Antibiotika
Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Antibiotika wie z.B. Cefazolin (oder anderen Cephalosporinen mit Methylthiotetrazol-Kette) ist zu vermeiden, da andernfalls eine Vitamin-K-abhängige Koagulopathie hervorgerufen werden kann. Dies kann schwere und potenziell lebensbedrohliche Gerinnungsstörungen verursachen (insbesondere in hohen Dosen) (siehe «Interaktionen»).
Periphere Neuropathie und Vitamin B6
Die Gabe von Pyridoxin (Vitamin B6) kann durch Isoniazid verursachte periphere Neuropathien verhindern bzw. verringern, insbesondere bei Jugendlichen und bei Patienten mit Neigung zu Neuropathien (z.B. bei Diabetes). Pyridoxin kann ab Behandlungsbeginn in einer Dosis von 10 mg pro Tag gegeben werden.
Patienten mit schlechtem Ernährungszustand benötigen ebenfalls auch Vitamin B6, da Isoniazid in hohen Dosen zu Vitamin B6-Mangel führen kann.
Epilepsie
Isoniazid kann Konvulsionen verursachen. Es sollte daher berücksichtigt werden, dass bei Epileptikern Anfälle häufiger auftreten können und eine engmaschige Überwachung erforderlich ist.
Diabetes mellitus
Rifinah ist bei Patienten mit Diabetes mellitus mit Vorsicht anzuwenden, da die richtige Einstellung des Diabetikers schwierig wird (siehe «Interaktionen»).
Schwere Diarrhöe
Auftreten von Diarrhöe während oder nach der Behandlung mit Rifinah, besonders wenn diese schwer, anhaltend und/oder blutig verläuft, kann ein Symptom einer Erkrankung durch Clostridium difficile sein. Die schwerste Verlaufsform davon ist die pseudomembranöse Kolitis. Peristaltikhemmer sind bei Auftreten von starkem Durchfall kontraindiziert.
Verfärbungen
Rifampicin kann zudem dazu führen, dass Zähne, Urin, Sputum, Schweiss, Tränen und damit auch weiche Kontaktlinsen sich verfärben, letztere dauerhaft (gelb, orange, rot, braun).
Empfängnisverhütung
Um der Möglichkeit einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Rifampicin vorzubeugen, sind zusätzliche nichthormonelle empfängnisverhütende Massnahmen anzuwenden (siehe «Interaktionen»).
Alkohol
Patienten, die mit Rifinah behandelt werden, müssen Alkohol meiden.
Labortests
Bei Aufnahme der Behandlung und danach im Falle von abnormalen Werten sollten in regelmässigen Abständen Leberenzymwerte, Blutbild, Thrombozytenzahl, Bilirubin und Serumkonzentration von Kreatinin bestimmt werden. Das Auftreten einer Thrombozytopenie (mit oder ohne Purpura) ist reversibel, wenn die Therapie sofort nach Auftreten von Purpura abgesetzt wird. Andernfalls ist mit cerebralen Hämorrhagien mit möglicherweise fatalem Verlauf zu rechnen.

Interaktionen

Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor des Cytochrom-P450-Systems und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und veränderter Wirksamkeit und Sicherheit bestimmter gleichzeitig verabreichten Arzneimittel und/oder zu Nebenwirkungen führen kann. Arzneimittel, die über diesen Stoffwechselweg eliminiert werden, dürfen nur dann zusammen mit Rifinah verabreicht werden, wenn die Möglichkeit besteht, die Plasmakonzentration oder klinischen Reaktionen/unerwünschten Wirkungen zu kontrollieren und die Dosis entsprechend anzupassen (siehe «Interaktionen»). In den Rubriken «Kontraindikationen» und «Interaktionen» sind die Arzneimittel aufgeführt, deren Anwendung gleichzeitig mit Rifampicin kontraindiziert ist bzw. nicht oder nur mit besonderer Vorsicht empfohlen wird.
Interaktionen mit dem Metabolismus von endogenen Substanzen
Der Metabolismus von endogenen Substraten wie Nebennieren- und Schilddrüsenhormonen und Vitamin D kann infolge der enzyminduzierenden Eigenschaften von Rifampicin erhöht werden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 g) Natrium pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Dieses Arzneimittel enthält Saccharose. Patienten mit Fructoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption-Syndrom oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz (seltene hereditäre Erkrankungen) sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Interaktionen
Pharmakodynamische Interaktionen
Isoniazid
Unter gleichzeitiger Anwendung von Isoniazid und Disulfiram sind Fälle von Koordinationsstörungen und psychotischen Episoden beobachtet worden, welche möglicherweise auf einen gesteigerten Dopamin-Metabolismus zurückzuführen sind. Die gleichzeitige Anwendung dieser beiden Arzneimittel ist daher zu vermeiden.
Rifampicin
Erhöhtes Risiko für Leberläsionen bei gleichzeitiger Gabe von Halothan oder Isoniazid, ebenso bei chronischem Alkoholismus. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Halothan ist kontraindiziert.
Bei Patienten, die gleichzeitig mit Rifampicin und Isoniazid behandelt werden, ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Saquinavir/Ritonavir: In einer experimentellen Studie hat sich die gleichzeitige Behandlung mit den drei Wirkstoffen Rifampicin, Saquinavir und Ritonavir als besonders lebertoxisch erwiesen. Daher darf Rifinah keinesfalls gleichzeitig mit Saquinavir/Ritonavir angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Antibiotika wie z.B. Cefazolin (oder anderen Cephalosporinen mit Methylthiotetrazol-Kette) kann eine Vitamin-K-abhängige Koagulopathie hervorrufen. Diese Kombination ist daher zu vermeiden, da schwere Gerinnungsstörungen potenziell lebensbedrohlich sind (insbesondere bei hohen Dosen) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pharmakokinetische Interaktionen
Isoniazid
Einfluss von Isoniazid auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Isoniazid hemmt den Metabolismus von Phenytoin, Carbamazepin, Primidon und Valproinsäure. Gegebenenfalls muss daher die Dosis dieser Arzneimittel reduziert werden.
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Isoniazid
Paraaminosalicylsäure (PAS) kann durch kompetitive Verdrängung von Isoniazid bei den für die Acetylierung zuständigen Enzymen zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration führen und die Eliminationshalbwertszeit von Isoniazid verlängern. Rifinah und Paraaminosalicylsäure (PAS) sind mit mindestens 4 Stunden Abstand zueinander einzunehmen. Anderenfalls werden die üblichen Rifampicin-Konzentrationen im Blut nicht erreicht, und die Plasmakonzentration und Halbwertszeit von Isoniazid (INH) können erhöht werden.
Rifampicin
Rifampicin ist ein selektiver und starker Induktor von Transporterproteinen und Enzymen, die am Metabolismus von Arzneimitteln beteiligt sind. Forschungsdaten belegen Effekte von Rifampicin auf Enzyme wie Cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 3A4, UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT), Sulfotransferasen und Carboxylesterasen sowie auf Transporter wie Glycoprotein P (P-gp) und MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2). Die meisten Arzneimittel sind Substrate dieser Enzyme bzw. Transporter, und Rifampicin kann beide Stoffwechselwege anregen. So kann es den Metabolismus bestimmter Medikamente, die gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden, beschleunigen und deren Aktivität herabsetzen oder die Aktivität eines gleichzeitig angewendeten Prodrugs erhöhen (wenn eine Metabolisierung erforderlich ist), und es kann die Dauer von klinisch bedeutsamen Interaktionen mit zahlreichen Arzneimitteln und Wirkstoffklassen verlängern. Um bei systemischen Arzneimitteln, die gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden, stets eine optimale therapeutische Konzentration im Blut zu gewährleisten, kann eine Anpassung ihrer Dosierung erforderlich werden, wenn eine Behandlung mit Rifampicin begonnen oder beendet wird.
Aufgrund der vorstehend beschriebenen Eigenschaften besitzt der Wirkstoff ein hohes Potenzial für Interaktionen. Es ist jedoch nicht möglich, sämtliche Substanzen aufzuzählen, mit denen er möglicherweise in Interaktion treten könnte. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sind daher auch deren Fachinformationen zu beachten, um sich über ihre Stoffwechselwege und gegebenenfalls vorzunehmende Dosisänderungen (oder andere zu ergreifende Massnahmen) zu informieren.
Dies gilt umso mehr für Patienten, die mehrere weitere Arzneimittel anwenden, sowie Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen.
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Rifampicin
Antazida, Opiate und Anticholinergika können die Resorption von Rifampicin vermindern. Die Tagesdosis Rifampicin ist mindestens 1 Stunde vor dem Antazidum einzunehmen.
Einfluss von Rifampicin auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Empfehlungen wie folgt definiert:
·«kontraindiziert»: Das Arzneimittel darf in keinem Fall gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden.
·«nicht empfohlen»: Die Anwendung dieses Arzneimittels während oder innerhalb von zwei Wochen nach einer Behandlung mit Rifampicin ist zu vermeiden, es sei denn, der Nutzen der Anwendung überwiegt die potenziell erhöhten Risiken. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich ist, ist der Patient zu überwachen und die Dosis des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels gegebenenfalls anzupassen. Bei Wirkstoffen mit definierter Zielkonzentration wird empfohlen, die Plasmakonzentration zu überwachen. Dies gilt insbesondere für Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite.
·«mit Vorsicht anzuwenden»: Bei gleichzeitiger Anwendung dieses Arzneimittels mit Rifampicin wird eine gründliche und engmaschige Überwachung empfohlen. Bei Wirkstoffen mit definierter Zielkonzentration wird empfohlen, die Plasmakonzentration zu überwachen. Es kann erforderlich werden, die Dosis des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels anzupassen.
Die nachstehende Liste von Arzneimitteln ist exemplarisch und nicht vollständig (weitere Informationen entnehmen Sie bitte den Fachinformationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel).

* Minimal- und Maximalwert der Ratio
Bildung von toxischen Metaboliten
Die gleichzeitige Anwendung von Paracetamol und Rifampicin kann das bekannte Risiko der Hepatotoxizität bei jedem der Arzneimittel erhöhen. Bei therapeutischen Dosen wird Paracetamol hauptsächlich in der Leber in Form von Sulfokonjugaten und Glucurokonjugaten metabolisiert, wobei weniger als 10 % der Dosis über Cytochrom P450 (CYP) metabolisiert und in einen reaktiven und hepatotoxischen Metaboliten, NAPQI (N-Acetyl-p-chinonimin), umgewandelt werden. Die Bildung von NAPQI in vivo erfolgt hauptsächlich über die CYP2E1-Isoform. Die Einbeziehung der Isoformen CYP3A, CYP1A2, CYP2A6 und CYP2D6 wurde in vitro beobachtet, aber ihre Rolle in vivo bleibt fragwürdig. Beide Arzneimittel sind bekanntermassen auch bei Verabreichung als Monotherapie hepatotoxisch. Eine pharmakokinetische Analyse deutet darauf hin, dass bei höheren Dosen von Paracetamol (Einzeldosis von 500 mg) und/oder Rifampicin (600 mg/1 Tag) nicht ausgeschlossen werden kann, dass Rifampicin den Metabolismus von Paracetamol induziert. Dies führt zu einer erhöhten Produktion des toxischen Metaboliten NAPQI (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hepatotoxizität»).
Die gleichzeitige Anwendung von Dapson und Rifampicin kann das bekannte Risiko einer beobachteten Dapson-Methämoglobinämie erhöhen. Dapson wird in der Leber metabolisiert, was zur Bildung des Hydroxylamin-Metaboliten führt, der wahrscheinlich für die hämatologische Toxizität (Methämoglobinämie) verantwortlich ist. Rifampicin erhöht die Plasmakonzentrationen des Hydroxylamin-Metaboliten durch das Isoenzym CYP2C19 (zusätzlich durch CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4), das zu einer Erhöhung des Methämoglobins führen kann. Es wird empfohlen, Bluttests durchzuführen, um die Methämoglobinkonzentrationen im Blut während des ersten Monats bei Patienten, die mit Dapson behandelt wurden, wöchentlich zu schätzen.
Wirkung der gleichzeitigen Anwendung von Rifampicin und Isoniazid auf andere Arzneimittel
Interaktion mit Cytochrom-P450-Enzymen
Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor des Cytochrom-P450-Systems und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und zum Wirkungsverlust führen kann. Isoniazid hemmt den Metabolismus verschiedener Arzneimittel, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen führen kann. Die Gesamtwirkung der gegenläufigen Effekte von Rifampicin und Isoniazid auf den Metabolismus von Arzneimitteln, die auf diesem Weg verstoffwechselt werden, ist unbekannt. Darüber hinaus werden bestimmte Arzneimittel wie z.B. Phenytoin, Warfarin und Theophyllin durch Rifampicin und Isoniazid entgegengesetzt beeinflusst. Die Nutzwirkung lässt sich nicht vorausberechnen und kann sich mit der Zeit verändern. Arzneimittel, die durch CYP-450-Enzyme metabolisiert werden, dürfen nur dann zusammen mit Rifinah angewendet werden, wenn die Möglichkeit besteht, die Plasmakonzentration und/oder die klinischen Reaktionen/unerwünschten Wirkungen zu kontrollieren und die Dosis entsprechend anzupassen. Die Überwachung ist während der Behandlung mit Rifinah in engen Abständen durchzuführen und nach Behandlungsende noch 2–3 Wochen fortzuführen. Die enzyminduzierenden Wirkungen von Rifampicin klingen im Verlauf von 2 oder mehr Wochen nach Absetzen der Rifampicin-Behandlung allmählich ab. Dies ist ein Faktor, der berücksichtigt werden muss, wenn die Dosis anderer Arzneimittel während der Behandlung mit Rifinah erhöht wurde.
Interaktion mit Nahrungsmitteln
Da Isoniazid MAO-hemmende Eigenschaft besitzt, können Interaktionen mit Tyramin enthaltenden Nahrungsmitteln (Käse, Rotwein) auftreten. Diaminoxydase kann ebenfalls gehemmt sein und übermässige Reaktionen (Kopfschmerzen, Schwitzen, Herzklopfen, Flush, Hypotonie) auf Histamin enthaltende Nahrungsmittel (z.B. Thunfisch, tropische Fische) hervorrufen. Tyramin und Histamin enthaltende Nahrungsmittel sind während der Einnahme von Rifinah zu vermeiden.

Schwangerschaft, Stillzeit

In hohen Dosen erwies sich Rifampicin in Nagetieren als teratogen.
Nach Verabreichung von Isoniazid während der Schwangerschaft bei Ratten und Kaninchen wurde von einer embryoziden Wirkung berichtet.
Beim Menschen ist die Wirkung von Rifampicin, alleine oder in Kombination mit anderen Tuberkulostatika, auf den Fötus nicht bekannt. Es gibt keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Bekannt ist jedoch, dass Rifampicin die Plazentaschranke passiert und im Blut der Nabelschnur nachgewiesen werden kann. Vor der Therapie sollte deshalb eine Schwangerschaft ausgeschlossen und während der Therapie vermieden werden. Bei bereits schwangeren Frauen ist Rifinah nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Bei Verabreichung während den letzten Wochen der Schwangerschaft kann Rifampicin postnatale Hämorrhagien in Mutter und Kind auslösen, für die eine Behandlung mit Vitamin K indiziert sein kann.
Rifampicin und Isoniazid werden in der Muttermilch ausgeschieden. Mütter, die Rifinah einnehmen, sollten deshalb ihre Kinder nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Rifinah kann die Konzentrationsfähigkeit und das Reaktionsvermögen und somit die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und nach der Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000) und «sehr selten» (<1/10'000); «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Rifinah
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig/häufig (Häufigkeit basierend auf publizierter Literatur): Paradoxe Arzneimittelreaktion (rezidivierende bzw. neu auftretende Symptome, körperliche oder radiologische Anzeichen bei einem Patienten, der mit einer vorangegangenen geeigneten antituberkulösen Behandlung eine Besserung erzielt hatte; d.h. eine paradoxe Reaktion, die diagnostiziert wurde, nachdem eine ungenügende Compliance, eine Arzneimittelresistenz, unerwünschte Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der antituberkulösen Behandlung sowie sekundäre bakterielle/mykotische Infektionen ausgeschlossen werden konnten) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Rifampicin
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Grippeartige Beschwerden mit Fieberepisoden, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Benommenheit und Knochenschmerzen treten meist zwischen dem 3. und 6. Monat auf. Die Häufigkeit dieses Syndroms variiert, kann aber bei einmal wöchentlicher Verabreichung von 25 mg/kg Rifampicin oder darüber mehr als 50 % der Patienten betreffen.
Selten: Pseudomembranöse Kolitis.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen
Es wurde im Zusammenhang mit Rifampicin von einigen Fällen von beschleunigtem Lungen-Karzinom-Wachstum beim Menschen berichtet, aber ein kausaler Zusammenhang mit dem Wirkstoff konnte nicht nachgewiesen werden.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Thrombozytopenie (mit oder ohne Purpura) häufiger bei intermittierender Behandlung. Sie ist reversibel, wenn die Therapie sofort nach Auftreten der Purpura abgesetzt wird.
Gelegentlich: Leukopenie.
Selten: Eosinophilie, hämolytische Anämie, disseminierte intravaskuläre Gerinnung.
Sehr selten: Agranulozytose.
Häufigkeit nicht bekannt: Vitamin-K-abhängige Koagulopathie, thrombotische Mikroangiopathie, einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura/hämolytisch-urämischem Syndrom.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Anaphylaxie.
Weitere Reaktionen, die wahrscheinlich immunologischen Ursprungs sind und mit intermittierender Therapie auftreten können, sind Dyspnoe, Keuchen, Hypotonie, Schock, Ödeme, akute hämolytische Anämie und akutes Nierenversagen, meistens infolge tubulärer oder evtl. kortikaler Nekrose oder akuter interstitieller Nephritis.
Endokrine Erkrankungen
Selten: Störungen des Menstruationszyklus während einer längeren antituberkulösen Behandlung mit Rifampicin.
Nebenniereninsuffizienz bei Patienten mit eingeschränkter Nebennierenfunktion.
Rifampicin und Isoniazid können den Vitamin D-Metabolismus beeinflussen. Calcium- und Phosphatspiegel können absinken, die Ausschüttung von Parathormon nimmt zu.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Appetitlosigkeit.
Selten: Induktion oder Verschlimmerung einer Porphyrie.
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Psychosen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Müdigkeit, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Benommenheit und Schwindel.
Selten: Ataxie und Verwirrtheit.
Häufigkeit nicht bekannt: cerebrale Hämorrhagien mit möglicherweise fatalem Verlauf bei Fortsetzung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Rifampicin nach Auftreten einer Purpura.
Augenerkrankungen
Selten: exsudative Konjunktivitis.
Häufigkeit nicht bekannt: Verfärbung der Tränenflüssigkeit.
Gefässerkrankungen
Selten: Hypotonie, Schock, Ödeme und Vaskulitis.
Häufigkeit nicht bekannt: Hämorrhagie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: Dyspnoe, Keuchen, siehe auch «Erkrankungen des Immunsystems».
Häufigkeit nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung (einschliesslich Pneumonitis), verfärbter Auswurf.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: gastrointestinale Reaktionen, Übelkeit, Erbrechen, Meteorismus, Bauchschmerzen, abdominale Beschwerden.
Gelegentlich: Diarrhoe.
Häufigkeit nicht bekannt: Verfärbung der Zähne (bisweilen dauerhaft).
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Hepatitis, Ikterus, Hyperbilirubinämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Häufigkeit nicht bekannt: arzneimittelinduzierte Leberschädigung (DILI), (auch mit tödlichem Verlauf, insbesondere bei Anwendung in Kombination mit anderen Antituberkulotika), Cholestase.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Gesichtsrötung und Juckreiz mit oder ohne Hautausschlag und Augenrötungen – sind leichter Natur und selbstlimitierend. Sie beruhen wahrscheinlich nicht auf Überempfindlichkeitsreaktionen.
Gelegentlich: Urtikaria.
Selten: allergische Dermatitis, pemphigoide Reaktionen, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermale Nekrolyse (TEN).
Häufigkeit nicht bekannt: Medikamentös bedingtes Überempfindlichkeitssyndrom DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Exanthem, Juckreiz.
Häufigkeit nicht bekannt: akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten: Muskelschwäche und Myopathie.
Häufigkeit nicht bekannt: Knochenschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: akutes Nierenversagen (vor allem bei intermittierender Therapie), meistens infolge tubulärer oder evtl. kortikaler Nekrose oder akuter interstitieller Nephritis (siehe auch «Erkrankungen des Immunsystems»).
Rifampicin kann zu rötlichen Verfärbungen von Körperflüssigkeiten führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt: postpartale Blutungen, fetomaternale Blutungen.
Untersuchungen
Sehr häufig: asymptomatischer Anstieg der Leberenzyme (bis zu 15 %).
Häufig: Erhöhung von Bilirubin, ASAT (Aspartat-Aminotransferase) und ALAT (Alanin-Aminotransferase).
Zu Beginn treten vorübergehende erhöhte Bilirubinserumspiegel und erhöhte δ-Aminolaevulinsäure-Synthetase-Aktivität auf.
Häufigkeit nicht bekannt: Blutdruckabfall, Anstieg des Serumkreatinins.
Isoniazid
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Thrombotische Mikroangiopathie, einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura/hämolytisch-urämischem Syndrom. Selten sind verschiedene hämatologische Veränderungen (Eosinophilie, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Anämie) nach Isoniazid-Einnahme beobachtet worden.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: anaphylaktische Reaktion, rheumatisches Syndrom, Lupus-erythematodes-ähnliche Erscheinungen.
Endokrine Erkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt: Gynäkomastie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten: Pellagra.
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: toxische Psychose.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: (ca. 20 %): Polyneuritis im Zusammenhang mit Isoniazid-Einnahme ohne Vitamin B6-Zusatz (äussert sich mit Parästhesien, Muskelschwäche, Verlust der Sehnenreflexe, Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen, etc.). Die Häufigkeit ist bei langsamen Acetylierern erhöht. Andere neurotoxische Reaktionen, welche in normalen Dosen gewöhnlicherweise nicht auftreten, sind Konvulsionen, toxische Enzephalopathie, Neuritis und Atrophie des Nervus opticus und Gedächtnisstörungen. Kleinhirnsyndrom (einschliesslich zerebellärer Ataxie, Ataxie, Dysdiadochokinese, Gleichgewichtsstörungen, Nystagmus, Dysmetrie) insbesondere bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz.
Gefässerkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt: Vaskulitis.
Augenerkrankungen
Siehe «Erkrankungen des Nervensystems».
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Gastralgie.
Selten: Mundtrockenheit.
Sehr selten: Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Bei nicht vorgeschädigter Leber ist eine Hepatitis selten. Die Häufigkeit nimmt mit dem Alter (0,8–1,9 %) und in Kombination mit Rifampicin zu (2,7 %). Es können auch schwere und fatal verlaufende Hepatitiden unter Isoniazid-Therapie auftreten, manchmal erst nach mehreren Monaten Therapie. Auf Vorzeichen einer Hepatitis wie Müdigkeit, Schwäche, Anorexie, Übelkeit und Erbrechen muss geachtet werden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag, Akne.
Selten: Stevens-Johnson Syndrom (SJS), Dermatitis exfoliativa, Pemphigoid. Medikamentös bedingtes Überempfindlichkeitssyndrom (DRESS), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN).
Häufigkeit nicht bekannt: Alopezie.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Siehe «Erkrankungen des Nervensystems».
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Miktionsstörungen.
Untersuchungen
Sehr häufig: Erhöhung der Leberwerte (ca. 10–20 %).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Selten: Fieber.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Rifampicin
Kurze Zeit nach Einnahme treten Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Pruritus und zunehmende Lethargie auf; Bewusstlosigkeit kann bei schwerer hepatischer Affektion auftreten.
Vorübergehende Zunahme der Leberenzymwerte und von Bilirubin ist möglich.
Haut, Urin, Schweiss, Speichel, Tränen oder Fäzes sind braunrot oder orange verfärbt, wobei die Intensität proportional zur eingenommenen Menge ist.
Gesichts- und periorbitale Ödeme wurden bei Kindern beobachtet.
Einige fatale Fälle von Hypotonie, Sinus-Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Konvulsionen und Herzstillstand wurden berichtet.
Bei schwerer Überdosierung kann wenige Stunden nach Einnahme eine Lebervergrösserung, evtl. verbunden mit Druck-Empfindlichkeit, auftreten; sehr schnell kann sich eine Gelbsucht entwickeln.
Vorbestehende Leberschädigung kann den Verlauf aggravieren. Andere Körperfunktionen bleiben im Allgemeinen unverändert.
Bei einer schweren Überdosierung kann sich der Bilirubinspiegel sehr schnell erhöhen. Hepatische Enzymwerte können beeinflusst werden, v.a. bei schon bestehender hepatischer Störung.
Eine direkte Wirkung auf das hämatopoetische System, die Elektrolytkonzentrationen oder den Säure-Basen-Haushalt ist unwahrscheinlich.
Es liegen Berichte von tödlich verlaufenden Überdosierungen nach Einnahme von 14–60 g Rifampicin bzw. nicht tödlich verlaufenden Überdosierungen nach Einnahme von 9–12 g Rifampicin bei Erwachsenen vor.
Isoniazid
Symptome bei Isoniazid-Überdosierung treten nach 30 Minuten bis 3 Stunden nach Einnahme auf. Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, undeutliches Sprechen, verschwommenes Sehen und visuelle Halluzinationen sind erste Anzeichen einer Überdosierung. Bei starker Überdosierung muss mit Atemnot und ZNS-Depression, die sich schnell von Stupor zu tiefem Koma entwickelt, gerechnet werden, verbunden mit schweren, unbehandelbaren Konvulsionen. Schwere metabolische Azidose, Azetonurie und Hyperglykämie sind typische Veränderungen der Laborwerte.
Behandlung
Im Falle einer Vergiftung mit Rifinah sollte eine Magenspülung so bald als möglich durchgeführt werden, gefolgt von unterstützenden Massnahmen wie Offenhalten der Atemwege und Behandlung der auftretenden Symptome, wie Gabe von Aktivkohle, Antiemetika, Hämodialyse in hartnäckigen Fällen, wenn nicht verfügbar Peritonealdialyse zusammen mit forcierter Diurese. Bei Verdacht auf Überdosierung von Isoniazid (INH), auch bei asymptomatischen Patienten, muss die Verabreichung von Pyridoxin parenteral in Betracht gezogen werden. Nicht mit Pyridoxin kontrollierbare Konvulsionen müssen mit Antikonvulsiva behandelt werden. Natriumbicarbonat sollte bei metabolischer Azidose verabreicht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J04AM02
Wirkungsmechanismus
Rifampicin und Isoniazid sind besonders wirksam gegen schnell wachsende extrazelluläre Organismen, wirken aber auch intrazellulär bakterizid.
Rifampicin ist auch gegen langsam und intermittierend wachsende Mykobakterien aktiv.
MHK (µg/ml) für Mycobacterium tuberculosis

Rifampicin blockiert die DNA-abhängige RNA-Polymerase in Bakterien, jedoch nicht in Säugetieren.
Kreuzresistenz ist nur mit anderen Rifamycinen beobachtet worden.
Isoniazid kann bakteriostatisch oder bakterizid wirken, abhängig von seiner Konzentration und der Empfindlichkeit der Erreger. Der Hauptwirkungsmechanismus von Isoniazid scheint die Inhibition der Mykolsäure-Synthese zu sein, was in einem Verlust der Säurebeständigkeit und einem Zerfall der Bakterienzellwand resultiert.
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Es liegen keine Daten vor.

Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Studien an gesunden Probanden haben gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit beider Wirkstoffe von Rifinah mit jener der einzeln verabreichten Substanzen vergleichbar ist.
Absorption
Rifampicin
Rifampicin wird im Magendarmtrakt gut und fast vollständig absorbiert.
Maximale Serumkonzentrationen variieren interindividuell beträchtlich. Üblich sind 4–32 µg/ml, 2–4 Std. nach Einnahme einer einmaligen Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht auf nüchternen Magen. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme vermindert die Absorption.
Isoniazid
Isoniazid wird aus dem Gastrointestinal-Trakt gut absorbiert.
Maximale Serumkonzentrationen von ca. 8 µg/ml werden 1–2 Stunden nach oraler Einnahme einer Dosis von 5 mg/kg KG gemessen, welche nach 6 Stunden bis auf 50 % oder weniger des maximalen Wertes sinken.
Distribution
Rifampicin
Das Verteilungsvolumen beträgt 0,97 ± 0,36 l/kg. Rifampicin ist zu etwa 80 % an Proteine gebunden. Der grösste Teil der ungebundenen Substanz ist nicht ionisiert und diffundiert deshalb leicht in die Gewebe und Körperflüssigkeiten (inkl. zerebrospinaler Flüssigkeit). Bei entzündeten Meningen werden in der Cerebrospinalflüssigkeit etwa 10–20 % des aktuellen Plasmaspiegels erreicht. Rifampicin ist plazentagängig und wird in die Muttermilch ausgeschieden.
Isoniazid
Isoniazid wird zu 20–30 % an Plasmaprotein gebunden.
Das Verteilungsvolumen beträgt 0,67 ± 0,15 l/kg.
Isoniazid diffundiert leicht in alle Körperflüssigkeiten (Cerebrospinal-, Pleura- und Aszites-Flüssigkeit), Gewebe, Organe und Exkrete (Schweiss, Speichel, Fäzes). Die Konzentration in der CSF entspricht 90–100 % derjenigen im Plasma. Isoniazid passiert auch die Plazentaschranke und gelangt in die Muttermilch, in Konzentrationen, die mit denjenigen im mütterlichen Blut vergleichbar sind.
Metabolismus
Rifampicin
Rifampicin wird nach Absorption rasch in der Galle ausgeschieden und unterliegt dem enterohepatischen Kreislauf. Während dieses Prozesses wird Rifampicin deacetyliert, so dass nach 6 Std. die gesamte Substanz in dieser Form vorliegt. Dieser Metabolit wirkt ebenfalls antibakteriell. Durch die Deacetylierung wird die intestinale Reabsorption vermindert und die Elimination erleichtert.
Isoniazid
Isoniazid wird in der Leber durch Acetylierung und Dehydrierung inaktiviert. Die Acetylierungsrate ist genetisch determiniert. Asiaten sind meist schnelle Acetylierer, während ca. 50 % der Europäer und der Schwarzen langsame Acetylierer sind.
Die entsprechenden Plasma-Eliminationshalbwertzeiten betragen 1,0–1,5 Stunden resp. 3–5 Stunden. Etwa 20 % der Metaboliten sind mikrobiologisch aktiv.
Elimination
Rifampicin
In gesunden Menschen beträgt die Halbwertszeit von Einzeldosen von Rifampicin im Serum ungefähr 3 Std. (600 mg) bis 5 Std. (900 mg). Nach wiederholter Verabreichung ist die Halbwertszeit um 2–3 Std. verkürzt.
Bis zu 30 % einer Dosis werden im Urin ausgeschieden, ungefähr die Hälfte davon unverändert.
Isoniazid
Innerhalb von 24–Stunden werden 50–70 % der applizierten Dosis in den Urin ausgeschieden. Vom unveränderten INH erscheinen im Urin von raschen resp. langsamen Acetylierern 12 resp. 27 % der Dosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Rifampicin
Nierenfunktionsstörungen: Vorausgesetzt, dass die exkretorische Funktion der Leber normal ist, benötigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisreduktion auf weniger als 600 mg/Tag.
Leberfunktionsstörungen: Bei eingeschränkter Leberfunktion können die Halbwertszeiten verlängert sein. Eine stark eingeschränkte Leberfunktion erfordert gegebenenfalls eine Dosisreduktion.
Ältere Patienten: Bei älteren Patienten ist die renale Clearance zwar eingeschränkt, es werden aber wegen der hohen Ausscheidung über die Leber ähnliche Plasmaspiegel erreicht wie bei jungen Patienten.
Isoniazid
Nierenfunktionsstörungen: Bei langsamen Acetylierern mit stark eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu einer gewissen Kumulation von INH kommen. In diesen Fällen ist eine Überwachung der INH-Konzentration im Serum und gegebenenfalls eine Dosisreduktion erforderlich.
Leberfunktionsstörungen: Die Halbwertszeit verlängert sich, so dass zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.
Ältere Patienten: Die Eliminationsrate wird nicht wesentlich beeinflusst.

Präklinische Daten

Kanzerogenität
Rifampicin
Weissen Mäusen, die als besonders anfällig für Hämatome bekannt sind, wurden während 60 Wochen hohe Dosen verabreicht. Sie wurden noch während 46 weiteren Wochen beobachtet und es konnte ein vermehrtes Auftreten von Hämatomen beobachtet werden.
Keine Hinweise auf Kanzerogenität konnten bei Mäusen oder bei Ratten unter denselben experimentellen Bedingungen gefunden werden.
Es wurde nachgewiesen, dass Rifampicin in vitro bei Kaninchen, Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, menschlichen Lymphozyten und beim Menschen eine immunsuppressive Wirkung hat.
Mutagenität
Es gab keine Hinweise auf Mutagenität in Bakterien, Drosophila melanogaster oder Mäusen. Rifampicin löste keine chromosomale Anomalie menschlicher Lymphozyten aus.
Es konnten jedoch vermehrt chromosomale Brüche bei mit Rifampicin behandelten Vollblut-Zellkulturen beobachtet werden. Eine Zunahme von chromosomalen Anomalien wurde in vitro in Lymphozyten bei Patienten beobachtet, die mit einer Rifampicin/INH/Pyrazinamid-Kombination behandelt wurden.
Reproduktionstoxizität
Rifampicin erwies sich bei Kaninchen als embryotoxisch und bei Ratten und Mäusen als teratogen.
Isoniazid
Kanzerogenität
Es wurde berichtet, dass Isoniazid bei bestimmten Mäuserassen Lungentumore hervorrief.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Rifampicin:
Therapeutische Konzentrationen von Rifampicin können mikrobiologische Standardanalysetests für Serumfolsäure und Vitamin B12 beeinträchtigen; es sollten deshalb andere Tests angewendet werden. Transiente Erhöhungen von Bromsulphalein und Serumbilirubin wurden beobachtet. Basierend auf der in vitro beobachteten Hemmung des Organischen Anion Transport Proteins (Oatp 1) durch hohe Konzentrationen von Rifampicin erscheint es denkbar, dass Rifinah die biliäre Ausscheidung von manchen Kontrastmitteln (z.B. Gadoxetate) zur Abbildung der Gallenblase verschlechtern kann. Diese Tests sind daher vor der morgendlichen Verabreichung von Rifampicin durchzuführen. Kreuzreaktionen und falsch positive Urin-Screeningtests für Opiate wurden mit Rifampicin unter Verwendung der KIMS-Methode berichtet.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern und im geschlossenen Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

38931 (Swissmedic).

Packungen

Rifinah Filmtabletten: 100 [A]

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

November 2024.