Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen
Rifinah ist sofort abzusetzen, wenn schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), wie Thrombozytopenie, Purpura, hämolytische Anämie, Dyspnoe und asthmaähnliche Anfälle, Schock oder Nierenversagen (dies sind Nebenwirkungen, die Rifampicin in Ausnahmefällen verursachen kann). Patienten, bei denen derartige Komplikationen auftreten, dürfen nie mehr mit Rifinah behandelt werden.
Immunologische Reaktionen
Patienten sollen darauf hingewiesen werden, die Therapie nicht zu unterbrechen, um immunologische Reaktionen zu vermeiden, welche mit intermittierender Dosierung (weniger als 2–3 Dosen pro Woche) auftreten könnten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Therapieunterbruch: Da die Wiederaufnahme der Therapie nach einem Unterbruch oder unregelmässiger Einnahme von Rifinah wegen der Rifampicin-Komponente schwerwiegende Nebenwirkungen auslösen kann, sollte beides möglichst vermieden werden. Ist ein Unterbruch unvermeidlich, so müssen die Komponenten Rifampicin und Isoniazid (INH) bei der Wiederaufnahme getrennt verabreicht werden, da Rifampicin einschleichend dosiert werden muss. Man beginnt z.B. mit 150 mg Rifampicin am 1. Tag. Die gewünschte therapeutische Dosis sollte am 3.–4. Tag erreicht sein.
Paradoxe Reaktion
Nach einer initialen Besserung der Tuberkulose kann Rifinah paradoxe Reaktionen mit Verschlechterung der Tuberkulosesymptome auslösen. Bei betroffenen Patienten wurde eine klinische oder radiologische Aggravierung bestehender tuberkulöser Läsionen bzw. die Entwicklung neuer Läsionen nachgewiesen. Solche Reaktionen wurden während der ersten Wochen bis hin zu mehreren Monaten nach Beginn der Tuberkulosebehandlung beobachtet.
Der Grund für diese paradoxe Reaktion ist noch nicht geklärt. Es ist jedoch möglich, dass dieser paradoxen Reaktion eine überschiessende Immunreaktion zugrunde liegt. Bei Verdacht auf eine paradoxe Reaktion ist gegebenenfalls eine symptomatische Behandlung zur Unterdrückung der überschiessenden Immunreaktion einzuleiten. Darüber hinaus wird empfohlen, die vorgesehene Kombinationstherapie fortzusetzen. Patienten müssen angewiesen werden, umgehend den behandelnden Arzt aufzusuchen, sollten sich die Symptome verschlimmern. Die auftretenden Symptome sind in der Regel abhängig vom betroffenen Gewebe. Mögliche Allgemeinsymptome sind Husten, Fieber, Müdigkeit, Kurzatmigkeit, Kopfschmerzen, Appetitverlust, Gewichtsabnahme oder Asthenie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Schwere Hautreaktionen
Bei Anwendung von Isoniazid und Rifampicin wurde von schweren medikamentös bedingten Hautreaktionen berichtet, darunter SJS/TEN (Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch-epidermale Nekrolyse/Lyell-Syndrom), AGEP (akute generalisierte exanthematische Pustulose) und DRESS (Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf. Die Patienten sind über die Anzeichen und Symptome dieser Hautreaktionen aufzuklären und engmaschig zu überwachen. Wenn Anzeichen oder Symptome von schweren arzneimittelbedingten Hautreaktionen auftreten (z.B. progressiv verlaufende Hautausschläge, häufig mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen), muss der Patient angewiesen werden, umgehend den behandelnden Arzt bzw. die behandelnde Ärztin aufzusuchen. Zu beachten ist dabei, dass erste Hinweise auf eine Überempfindlichkeit, wie beispielsweise Fieber, geschwollene Lymphknoten oder positive Laborbefunde (wie Eosinophilie oder Anomalien bei den Leberwerten), bereits vorliegen können, selbst wenn sich noch keine Hautreaktion beobachten lässt. Rifinah muss endgültig abgesetzt werden, sofern für diese Anzeichen und Symptome keine andere Ursache festgestellt werden kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Kleinhirnsyndrom
Bei Anwendung von Isoniazid wurde insbesondere bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz von Kleinhirnsyndrom (einschliesslich zerebellärer Ataxie, Ataxie, Dysdiadochokinese, Gleichgewichtsstörungen, Nystagmus, Dysmetrie) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Hepatotoxizität
Jeder der zwei Wirkstoffe von Rifinah kann schon allein Leberfunktionsstörungen, Leberentzündungen und schwere Leberläsionen verursachen, in Einzelfällen mit tödlichem Verlauf. Bei der mit Rifinah erfolgenden gemeinsamen Gabe beider Wirkstoffe kann dies möglicherweise häufiger vorkommen. Patienten dürfen nur bei strikter Notwendigkeit mit Rifinah behandelt werden, im Rahmen der Therapie ist äusserste Vorsicht geboten und eine strikte medizinische Überwachung notwendig. Die Leberfunktion (insbesondere SGPT und SGOT) sollte bei diesen Patienten vor Beginn der Therapie und anschliessend alle 2–4 Wochen überprüft werden. Treten Zeichen eines Leberzellschadens auf, muss Rifinah dauerhaft abgesetzt werden. Insbesondere sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren sorgfältig überwacht werden. Bisher bekannte Risikofaktoren sind insbesondere:
·Alter (das Risiko steigt schon ab einem Alter von 35 auf das Vierfache, ab 50 Jahren auf das 8-fache gegenüber jüngeren Patienten)
·Vorbestehende Lebererkrankung
·Gleichzeitige Einnahme leberschädigender Medikamente
·Beeinträchtigte Nierenfunktion
·Chronischer Alkoholkonsum/Alkoholüberkonsum
·Schlechter Ernährungszustand
·Schwarze oder lateinamerikanische Frauen
In einzelnen Fällen kann Hyperbilirubinämie durch Kompetition der biliären Exkretion von Bilirubin durch Rifampicin auftreten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Ein einzelner Bericht von mässig erhöhtem Bilirubin und/oder Transaminasen allein ist kein Grund, die Therapie abzubrechen, da sich diese Werte im Allgemeinen nach einem anfänglichen Anstieg wieder normalisieren. Jedoch müssen die Werte engmaschig kontrolliert werden. Eine Entscheidung sollte daher erst nach wiederholter Bestimmung der Werte gefällt werden. Dabei sollten zeitlicher Verlauf und Schweregrad in Zusammenhang mit dem klinischen Zustand des Patienten berücksichtigt werden.
Bei Anwendung von Rifinah wurde von hepatozellulärer Toxizität, mittelschwerer bis schwerer cholestatischer Hepatotoxizität sowie gemischten Leberläsionen berichtet. Die Patienten sind in jedem Fall auf frühe Warnzeichen einer Hepatitis oder Cholestase – wie Pruritus, Müdigkeit, Schwächegefühl, Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen oder Bauchschmerzen – sowie spätere Zeichen wie Ikterus und entfärbter Stuhl aufmerksam zu machen und aufzufordern, bei Auftreten solcher Symptome umgehend den Arzt aufzusuchen. Wenn Anzeichen von hepatozellulären Läsionen auftreten oder eine Cholestase bestätigt wird, ist Rifinah abzusetzen.
Einige Tage bis hin zu mehrere Monate nach Einleitung der Behandlung mit Rifampicin wurden bei Patienten zudem Fälle von arzneimittelinduzierter Leberschädigung (DILI) berichtet, einige davon mit tödlichem Verlauf (insbesondere bei Anwendung in Kombination mit anderen Antituberkulotika). Anzeichen und Symptome von arzneimittelinduzierten Leberläsionen umfassen einen erhöhten Leberenzymspiegel im Serum, cholestatischen Ikterus, Hepatitis, Hepatotoxizität, hepatozelluläre Läsionen und gemischte Leberläsionen. Die meisten Patienten haben sich nach Beendigung der Behandlung mit Rifampicin erholt; dennoch kann eine erhöhte Neigung zu einer akuten Leberinsuffizienz auftreten, die eine Lebertransplantation erforderlich macht. Der Mechanismus der durch Rifampicin verursachten Leberläsionen ist noch nicht eindeutig geklärt; die Daten weisen jedoch entweder auf einen immunallergischen Mechanismus oder eine direkte Toxizität der Metaboliten hin. Patienten müssen angewiesen werden, sich bei Symptomen, die auf Leberläsionen hindeuten, umgehend an ihren Arzt zu wenden. Bei diesen Patienten ist Rifinah abzusetzen und es sind Leberfunktionstests durchzuführen. Eine erneute Anwendung von Rifinah ist bei Patienten ausgeschlossen, die während der Behandlung mit Rifampicin Leberläsionen erlitten haben, für die keine andere Ursache festgestellt werden konnte.
Koagulopathie
Während der Behandlung mit Rifampicin können Vitamin-K-abhängige Koagulopathien und schwere Hämorrhagien auftreten. Es wird empfohlen, insbesondere Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko auf das Auftreten einer Koagulopathie hin zu überwachen. Gegebenenfalls ist eine Supplementierung von Vitamin K in Betracht zu ziehen (bei Vitamin-K-Mangel, Hypothrombinämie).
Interstitielle Lungenerkrankungen
Während der Anwendung von Rifampicin wurden bei Tuberkulosepatienten Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis berichtet. Interstitielle Lungenerkrankungen und Pneumonitiden sind potenziell tödliche Krankheiten. Patienten mit akutem Beginn und/oder unerklärlicher Aggravierung von pulmonalen Symptomen (Dyspnoe mit trockenem Husten) und Fieber sollten sorgfältig beurteilt werden, um die Diagnose einer ILD/Pneumonitis zu stellen. Bei Diagnose einer ILD/Pneumonitis ist Rifinah bei schweren Manifestationen (Ateminsuffizienz und akutem Atemnotsyndrom) dauerhaft abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.
Thrombotische Mikroangiopathie
Während der Anwendung von Rifampicin und Isoniazid wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie berichtet, die sich als thrombotisch-thrombozytopenische Purpura oder hämolytisch-urämisches Syndrom manifestierten, einige davon mit tödlichem Verlauf. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn bei mit Rifinah behandelten Patienten aufgrund von Labortests oder klinischen Anzeichen die Diagnose einer thrombotischen Mikroangiopathie vermutet wird. Patienten sollten sorgfältig beurteilt werden, einschliesslich eines vollständigen Blutbildes mit Blutplättchen, Nierenfunktion, Laktatdehydrogenase (LDH) und fragmentierten roten Blutkörperchen im Blutausstrich (Schistozyten). Ein Test zur Bestimmung der ADAMTS-13-Aktivität und der Autoantikörper wird empfohlen. Wenn die Autoantikörper bei niedriger ADAMTS-13-Aktivität erhöht sind, darf die Behandlung mit Rifinah nicht wieder aufgenommen werden und es ist eine geeignete Behandlung der Patienten einzuleiten (ein Plasmaaustausch ist zu erwägen).
Antibiotika
Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Antibiotika wie z.B. Cefazolin (oder anderen Cephalosporinen mit Methylthiotetrazol-Kette) ist zu vermeiden, da andernfalls eine Vitamin-K-abhängige Koagulopathie hervorgerufen werden kann. Dies kann schwere und potenziell lebensbedrohliche Gerinnungsstörungen verursachen (insbesondere in hohen Dosen) (siehe «Interaktionen»).
Periphere Neuropathie und Vitamin B6
Die Gabe von Pyridoxin (Vitamin B6) kann durch Isoniazid verursachte periphere Neuropathien verhindern bzw. verringern, insbesondere bei Jugendlichen und bei Patienten mit Neigung zu Neuropathien (z.B. bei Diabetes). Pyridoxin kann ab Behandlungsbeginn in einer Dosis von 10 mg pro Tag gegeben werden.
Patienten mit schlechtem Ernährungszustand benötigen ebenfalls auch Vitamin B6, da Isoniazid in hohen Dosen zu Vitamin B6-Mangel führen kann.
Epilepsie
Isoniazid kann Konvulsionen verursachen. Es sollte daher berücksichtigt werden, dass bei Epileptikern Anfälle häufiger auftreten können und eine engmaschige Überwachung erforderlich ist.
Diabetes mellitus
Rifinah ist bei Patienten mit Diabetes mellitus mit Vorsicht anzuwenden, da die richtige Einstellung des Diabetikers schwierig wird (siehe «Interaktionen»).
Schwere Diarrhöe
Auftreten von Diarrhöe während oder nach der Behandlung mit Rifinah, besonders wenn diese schwer, anhaltend und/oder blutig verläuft, kann ein Symptom einer Erkrankung durch Clostridium difficile sein. Die schwerste Verlaufsform davon ist die pseudomembranöse Kolitis. Peristaltikhemmer sind bei Auftreten von starkem Durchfall kontraindiziert.
Verfärbungen
Rifampicin kann zudem dazu führen, dass Zähne, Urin, Sputum, Schweiss, Tränen und damit auch weiche Kontaktlinsen sich verfärben, letztere dauerhaft (gelb, orange, rot, braun).
Empfängnisverhütung
Um der Möglichkeit einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Rifampicin vorzubeugen, sind zusätzliche nichthormonelle empfängnisverhütende Massnahmen anzuwenden (siehe «Interaktionen»).
Alkohol
Patienten, die mit Rifinah behandelt werden, müssen Alkohol meiden.
Labortests
Bei Aufnahme der Behandlung und danach im Falle von abnormalen Werten sollten in regelmässigen Abständen Leberenzymwerte, Blutbild, Thrombozytenzahl, Bilirubin und Serumkonzentration von Kreatinin bestimmt werden. Das Auftreten einer Thrombozytopenie (mit oder ohne Purpura) ist reversibel, wenn die Therapie sofort nach Auftreten von Purpura abgesetzt wird. Andernfalls ist mit cerebralen Hämorrhagien mit möglicherweise fatalem Verlauf zu rechnen.