Tabletten

Analgetikum, Antipyretikum 

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Coffein.

1 Tablette enthält: Acetylsalicylsäure 250 mg, Paracetamol 200 mg, Coffein 50 mg und Hilfsstoffe.

Eigenschaften/Wirkungen

Thomapyrin vereinigt in sich die Wirkung von Acetylsalicylsäure, Paracetamol sowie Coffein und wirkt analgetisch und antipyretisch.

Acetylsalicylsäure
Acetylsalicylsäure (ASS) ist der Essig-Ester der Salicylsäure und gehört als Vertreter der Salicylate zur Arzneistoffgruppe der sauren nichtsteroidalen Analgetika/Antiphlogistika (NSAID).
Die periphere analgetische Wirkung kommt durch Hemmung der Cyclooxygenase zustande. Dadurch wird die Bildung der Prostaglandine gehemmt, die an der Entstehung von Schmerzen beteiligt sind.

Paracetamol
Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt. Für die analgetische Wirkung ist nachgewiesen, dass die Hemmung der Prostaglandin-Synthese zentral stärker ist als peripher.
Paracetamol verfügt über keine ausgeprägte antiphlogistische Wirkung und hat keinen Einfluss auf die Hämostase oder die Magenschleimhaut.

Coffein
Coffein ist ein Xanthinderivat.
Es gibt Hinweise, dass es in Kombination mit ASS resp. Paracetamol die analgetische Wirkung von ASS bzw. Paracetamol verstärkt. Der genaue Wirkungsmechanismus ist noch nicht geklärt.
Coffein induziert eine Konstriktion von cerebralen Blutgefässen. Coffein wirkt vorwiegend als Antagonist an Adenosinrezeptoren. Dadurch wird die hemmende Wirkung des Adenosins im ZNS vermindert.
Coffein selbst besitzt kein analgetisches Potential.

Pharmakokinetik

Absorption
Für Thomapyrin wurde nach einer oralen Einzeldosis von 2 Tabletten entsprechend 500 mg Acetylsalicylsäure, 400 mg Paracetamol und 100 mg Coffein maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von 38,7 µg/ml, 4,99 µg/ml und 2,58 µg/ml in 1,67 Stunden, 0,75 Stunden und 0,64 Stunden erreicht (Tmax). Alle drei Substanzen werden fast vollständig absorbiert, wobei Paracetamol in nüchternem Zustand rascher absorbiert wird, ohne dass die Bioverfügbarkeit von ca. 60-80% beeinflusst wird.

Distribution
Acetylsalicylsäure wird nach Resorption im Magen und oberen Duodenum rasch zu seinem aktiven Hauptmetaboliten Salicylsäure hydrolysiert, die sich in alle Gewebe (auch Plazenta und Muttermilch) verteilt. Die Plasmaeiweissbindung von Salicylsäure beträgt ca. 80%.
Paracetamol wird fast gleichmässig in die meisten Gewebe verteilt. Die Plasmaeiweissbindung in therapeutischen Dosen ist tief (um 5-10%).
Coffein verteilt sich breit in die meisten Gewebe und passiert die Blut-Hirnschranke, die Plazenta und gelangt in die Muttermilch. Die Plasmabindung liegt bei 30-40%.

Metabolismus
Acetylsalicylsäure wird schon in der Darmwand und bei der ersten Leberpassage zu Salicylsäure umgewandelt. Salicylsäure wird hauptsächlich hepatisch zu Salicylursäure transformiert, die durch Konjugation mit Glukuronsäure oder Schwefelsäure weiter umgesetzt wird. Dieser metabolische Schritt unterliegt einem dosisabhängigen Sättigungsprozess. Die Eliminationshalbwertszeit der Salicylsäure beträgt nach Einnahme von tiefen Dosen 2-3 Stunden und nach hohen Dosen 15-30 Stunden.
Paracetamol wird extensiv hepatisch zu meist inaktiven Glukuroniden und Sulfaten metabolisiert. Bei therapeutischen Dosen beträgt die Eliminationshalbwertszeit 1,5-3 Stunden.
Coffein wird fast vollständig metabolisiert und in die Metaboliten der Harnsäure und in Xanthinderivate umgewandelt. Die Eliminationshalbwertszeit ist sehr variabel (3-10 Stunden).
Die unter Thomapyrin (2 Tabletten) gemessenen Eliminationshalbwertszeiten betragen für Acetylsalicylsäure 3,08 Stunden, für Paracetamol 2,80 Stunden und für Coffein 5,29 Stunden.

Elimination
Acetylsalicylsäure wird vollständig renal als Salicylsäure, Salicylursäure (dominant) und deren Konjugate eliminiert. Die renal eliminierte Menge von unveränderter Salicylsäure steigt mit der Dosis an und ist abhängig vom pH des Urins (Anstieg bei alkalischem Urin, Abfall bei saurem Urin).
Paracetamol wird in metabolisierter Form fast vollständig renal ausgeschieden (weniger als 5% als unveränderte Substanz).
Coffein wird fast vollständig renal in Form von Metaboliten ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Acetylsalicylsäure:
Bei eingeschränkter Leberfunktion muss mit einem verlangsamten Abbau zu Salicylsäure gerechnet werden.
Paracetamol:
Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit erheblich verlängert.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Behandlung von leichten bis mässig starken, akuten Schmerzen (Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Schmerzen im Bereich von Gelenken und Bändern, Rückenschmerzen).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Erwachsene: 1 bis 2 Tabletten bis zu 3 mal täglich.
Eine Tagesdosis von 6 Tabletten sollte nicht überschritten werden.
Dieses Präparat ist für Kinder und Jugendliche nicht geeignet.

Einnahmeart
Die Tabletten sollten unzerkaut mit viel Flüssigkeit (200-300 ml) oder in Wasser gelöst möglichst nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Salicylate und/oder andere Entzündungshemmer (Antirheumatika). Überempfindlichkeit auf Paracetamol und verwandte Substanzen. Überempfindlichkeit gegen Xanthine. Hämorrhagische Diathese; Magen-Darm-Ulcera; schwere Leberfunktionsstörungen/akute Hepatitis; schwere Nierenfunktionsstörungen; hereditäre konstitutionelle Hyperbilirubinämie (Morbus Meulengracht); letztes Trimenon der Schwangerschaft.

Vorsichtsmassnahmen
Vorsicht ist geboten bei Nieren- und/oder Leberinsuffizienz; chronischen oder rezidivierenden Magen- oder Duodenalbeschwerden; Asthma bronchiale oder allgemeiner Neigung zu Überempfindlichkeit; Nasenschleimhautpolypen; hämolytischer Anämie bei Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel; gleichzeitiger Therapie mit gerinnungshemmenden Medikamenten; Zuständen mit erhöhter Blutungsgefahr (z.B. Verletzungen); gleichzeitigem Gebrauch von potentiell lebertoxischen oder leberenzyminduzierenden Medikamenten.
Vorsicht ist geboten bei Alkoholüberkonsum. Alkohol kann die Hepatotoxizität von Paracetamol steigern, dies insbesondere bei gleichzeitiger Nahrungskarenz. In solchen Fällen kann bereits eine therapeutische Paracetamoldosis zu Leberschädigung führen.
Der Patient muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass Schmerzmittel nicht ohne ärztliche Verordnung über längere Zeit regelmässig eingenommen werden dürfen. Längerdauernde Schmerzen bedürfen einer ärztlichen Abklärung.
Die langfristige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, kann zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen.
Aufgrund des arrhythmogenen Potentials von Coffein ist bei Patienten mit Arrhythmien und/oder Palpitationen besondere Vorsicht geboten.
Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass bei chronischer Einnahme von Analgetika Kopfschmerzen auftreten können, die zu erneuter Einnahme und damit wiederum zum Unterhalt der Kopfschmerzen führen können (sogenanntes Analgetika-Kopfweh).
Bei Kindern unter 12 Jahren, bei denen Verdacht auf Grippe oder Windpocken besteht, sollte die Anwendung von Thomapyrin mit Vorsicht erfolgen (Reye-Syndrom). Ein Kausalzusammenhang dieses Syndroms mit der Einnahme von salicylathaltigen Arzneimitteln ist bisher allerdings nicht eindeutig erwiesen.

Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaftskategorie: C; letztes Trimenon der Schwangerschaft: D.
Salicylate und Coffein haben im Tierversuch unerwünschte Effekte (wie erhöhte Sterblichkeit, Wachstumsstörungen, Skelettanomalien, Salicylat-Intoxikationen) auf den Foetus gezeigt, es existieren jedoch keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Aufgrund bisheriger Erfahrungen scheint das Risiko bei normalen therapeutischen Dosen allerdings gering zu sein. Im letzten Trimenon der Schwangerschaft kann die Einnahme von Salicylaten zu Wehenhemmung und Blutungen, zu einer Verlängerung der Gestationsdauer und vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus führen.
Aufgrund bisheriger Erfahrungen gilt das Risiko einer Paracetamol-Einnahme während der Schwangerschaft bezüglich Funktions- und Organschäden, Missbildungen und Adaptationsstörungen in korrekter Dosierung z.Zt. als gering.
Salicylate, Paracetamol und Coffein gehen in die Muttermilch über. Die Salicylat-Konzentration in der Muttermilch ist gleich oder sogar höher als die mütterliche Plasmakonzentration. Die Paracetamol-Konzentration in der Muttermilch ist ähnlich wie die momentane Konzentration im Plasma der Mutter. Bei den üblichen kurzzeitig angewandten Dosen (für Analgesie) sind keine bleibenden, nachteiligen Folgen für den Säugling aufgrund von Paracetamol zu erwarten. Während der Stillzeit kann das Befinden und Verhalten des Säuglings durch mit der Muttermilch aufgenommenes Coffein beeinträchtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Acetylsalicylsäure

Magen-Darm-Trakt: häufig Mikroblutungen (70%), Magenbeschwerden; gelegentlich Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen; selten Magen-Darm-Blutungen, Magen-Darm-Ulzerationen.

Überempfindlichkeitsreaktionen: gelegentlich Auftreten von Asthma; selten Überempfindlichkeitsreaktionen in Form von erythematösen/ekzematösen Hauterscheinungen, Urtikaria, Rhinitis, Bronchospasmus, angioneurotischem Ödem, Blutdruckabfall bis hin zum Schock; selten schwere Hautreaktionen bis hin zum Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse.

Leber: selten Leberfunktionsstörungen.

Niere: selten Nierenfunktionsstörungen.

Blut und blutbildende Organe: verlängerte Blutungszeit; selten Thrombozytopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Leukopenie, aplastische Anämie.

ZNS-Reaktionen: selten Kopfschmerzen, Schwindel, Tinnitus, Sehstörungen, Schwerhörigkeit, Verwirrtheitzustände.

Sonstige: selten Hypoglykämie, Eisenmangelanämie, Störungen des Säure-Basen-Haushaltes.

Paracetamol

Magen-Darm-Trakt: gelegentlich Magenbeschwerden in Form von Blähungen, Durchfall, Erbrechen.

Überempfindlichkeitsreaktionen: gelegentlich erythematöse, urtikarielle Hautreaktionen und Hautrötungen; selten allergische Reaktionen wie Quincke-Oedem, Atemnot, Bronchospasmus, Schweissausbruch, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock. Ein kleiner Teil (5-10%) der Patienten mit Acetylsalicylsäure-induziertem Asthma oder anderen Manifestationen einer sogenannten Acetylsalicylsäure-Intoleranz kann in ähnlicher Weise auch auf Paracetamol reagieren (Analgetika-Asthma).

Blut und blutbildende Organe: selten allergisch bedingte Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Neutropenie, hämolytische Anämie.

ZNS-Reaktionen: selten Kopfschmerzen.

Leber: siehe unter «Vorsichtsmassnahmen».

Coffein

Magen-Darm-Trakt: gelegentlich Magenbeschwerden.

ZNS-Reaktionen: selten Schlaflosigkeit, innere Unruhe; selten Kopfschmerzen.

Sonstige: Tachykardie; selten können bei chronischer Einnahme Analgetika-Kopfschmerzen auftreten.

Interaktionen

Acetylsalicylsäure
Verstärkung der Wirkung von Antikoagulanzien, oralen Antidiabetika, Barbituraten, Lithium, Sulfonamiden und Trijodthyronin.
Erhöhung der Plasmakonzentration von Phenytoin und Valproat.
Verstärkung von Wirkung und Nebenwirkungen von allen nicht-steroidalen Antirheumatika.
Erhöhung der Methotrexat-Plasmakonzentration (Verstärkung der Nebenwirkungen von Methotrexat).
Abschwächung der Wirkung von Aldosteronantagonisten (z. B. Spironolacton), Schleifendiuretika, Urikosurika (z.B. Probenecid, Sulfinpyrazon).
Verlängerung der Plasmahalbwertszeit von Penicillinen.
Zusammen mit Kortikosteroiden steigt das Risiko von Magen-Darm-Blutungen.

Paracetamol
Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Isonicotinsäurehydrazid (INH) und Rifampicin steigern die Hepatotoxizität von Paracetamol.
Alkohol (siehe unter «Vorsichtsmassnahmen»).
Mittel, welche die Magenentleerung verlangsamen (z.B. Propanthelin) senken die Resorptionsgeschwindigkeit.
Mittel, welche die Magenentleerung beschleunigen (z.B. Metoclopramid) steigern die Resorptionsgeschwindigkeit.
Chloramphenicol: die Eliminationshalbwertszeit von Chloramphenicol wird durch Paracetamol um das 5-fache verlängert.
Salicylamid: Salicylamid verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol und vermehrt den Anfall lebertoxischer Metabolite.
Chlorzoxazon: bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chlorzoxazon steigt die Hepatotoxizität beider Substanzen.
Durch die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Paracetamol wird die Neigung zu einer Neutropenie verstärkt.

Coffein
Reduzierung der Wirkung von Sedativa wie Barbiturate, Antihistaminika.
Verminderung der Ausscheidung von Theophyllin.
Synergistische Wirkung gegenüber den tachykarden Wirkungen von z.B. Sympathomimetika, Thyroxin.
Erhöhung der Ausscheidung von Lithium.
Erhöhung des Abhängigkeitspotentials von Substanzen vom Typ des Ephedrin.
Orale Kontrazeptiva, Cimetidin und Disulfiram vermindern den Coffein-Abbau in der Leber, Barbiturate und Rauchen beschleunigen ihn.
Die gleichzeitige Verabreichung von Gyrasehemmstoffen des Chinoloncarbonsäure-Typs kann die Elimination von Coffein und seinem Abbauprodukt Paraxanthin verzögern.

Überdosierung

Im Vordergrund stehen die toxischen Reaktionen von Acetylsalicylsäure und Paracetamol. Die erforderliche Behandlung richtet sich dementsprechend nach dem Ausmass der Acetylsalicylsäure- und Paracetamol-Intoxikation.

Acetylsalicylsäure
Schwere Vergiftungserscheinungen können sich langsam, d.h. innert 12-24 Stunden nach Einnahme entwickeln. Nach oraler Einnahme einer Dosis bis 150 mg ASS/kg KG ist mit leichten, bei Dosen >300 mg/kg KG mit schweren Intoxikationen zu rechnen.

Symptome: Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Ohrensausen, Hörstörungen, Tremor, Verwirrtheitszustände, Hyperthermie, Hyperventilation, Störungen des Säure-Basen-Gleichgewichts und der Elektrolyte, Exsikkose, Koma, Ateminsuffizienz.

Therapie: Angesichts der lebensbedrohenden Situation bei einer schweren Vergiftung müssen unverzüglich die notwendigen Massnahmen ergriffen werden: Verhinderung resp. Verminderung der Resorption, Magenspülung in Frühfällen (bis eine Stunde nach Einnahme), Aktivkohle repetitiv. Elektrolyte kontrollieren und korrigieren. Glukosezufuhr. Natriumbikarbonat zur Azidosekorrektur und zur Förderung der Ausscheidung (Urin-pH>8). Glycin: initial 8 g oral, dann alle 2 Stunden 4 g während 16 Stunden. Eventuell Hämoperfusion oder Hämodialyse (Indikationen können im Schweizerischen Toxikologischen Informationszentrum erfragt werden).

Paracetamol
Nach oraler Einnahme von 7,5-10 g Paracetamol bei Erwachsenen und von 150-200 mg/kg beim Kind (bei prädisponierten Patienten wie z.B. solchen mit erhöhtem Alkoholkonsum oder verminderter Glutathionreserve bei Nahrungskarenz schon in geringeren Dosen) kommt es zu akuten Vergiftungserscheinungen an Zellen der Leber und des Nierentubulus in Form von lebensgefährlichen Zellnekrosen.
Plasmakonzentrationen von >200 µg/ml nach 4 Stunden, von >100 µg/ml nach 8 Stunden, von >50 µg/ml nach 12 Stunden und von >30 µg/ml nach 15 Stunden führen zu Leberschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum. Die Hepatotoxizität steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration.

Symptome
1. Phase (= 1. Tag): Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitlosigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl.
2. Phase (= 2. Tag): subjektive Besserung, Lebervergrösserung, erhöhte Transaminasewerte, erhöhte Bilirubinwerte, Thromboplastinzeit verlängert.
3. Phase (= 3. Tag): Transaminasewerte stark erhöht, Ikterus, Hypoglykämie, Leberkoma.

Therapie: Eine wirksame Therapie sollte bereits bei Verdacht auf eine Intoxikation unverzüglich eingeleitet werden und folgende Massnahmen umfassen:
Magenspülung (ist nur innerhalb der ersten 1 [-2] Stunden sinnvoll), nachfolgend Verabreichung von Aktivkohle.
Orale Gabe von N-Acetyl-Cystein. In Situationen, wo die orale Applikation des Antidots nicht oder nicht gut möglich ist (z.B. durch heftiges Erbrechen, Bewusstseinstrübung), kann dieses intravenös verabreicht werden.
Paracetamolkonzentration im Plasma messen (nicht früher als 4 Stunden nach Einnahme).

Coffein
Plasmakonzentrationen ab etwa 15-20 µg Coffein/ml können toxische Reaktionen bewirken.

Symptome: Magenschmerzen, Delirium, Schlaflosigkeit, Diurese, Dehydratation.

Therapie: Neben resorptionsverhindernden Massnahmen (Emesis, Lavage) richtet sich die Behandlung einer Überdosierung mit Coffein nach den Symptomen. Zentralnervöse Symptome und Krampfanfälle bei Überdosierung von Coffein können mit Benzodiazepinen, eine supraventrikuläre Tachykardie kann mit Beta-Blockern behandelt werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern

39596.

Stand der Information

Juni 2000.
RL88