Antiarrhythmikum Typ I (wie Chinidin oderProcainamid)Norpace ist chemisch nicht mit anderenantiarrhythmischen Wirkstoffen verwandt 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Disopyramidum ut Disopyramidi phosphas.

Galenische Form und Wirkstoffmenge

Kapseln zu 100 und 150 mg (sofortige Freisetzung des Wirkstoffes).

Filmtabletten retard zu 150 mg (kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes).

Eigenschaften/Wirkungen

Wirkungsmechanismus
In Tierversuchen bewirkte Norpace eine Erniedrigung der diastolischen Depolarisationsrate (Phase 4) in Zellen mit erhöhtem Automatismus, ferner eine Verringerung der Anstiegsgeschwindigkeit (Phase 0) und eine Verlängerung der Dauer des Aktionspotentials in normalen Herzzellen. Weiter erniedrigte Norpace die Disparität in der Refraktärzeit zwischen benachbarten infarziertem und normal durchblutetem Myokard. Norpace übt keinen Einfluss auf α- oder β-adrenerge Rezeptoren aus.

Elektrophysiologie
Untersuchungen am Menschen ergaben, dass Norpace die Sinusknotenerholungszeit verkürzt, die effektive Refraktärzeit des Vorhofes verlängert und einen nur geringen Einfluss auf die effektive Refraktärzeit des AV-Knotens ausübt. Ebenfalls geringe Wirkung übt Norpace auf die AV-Knoten- und His-Purkinje-Überleitungszeit oder die QRS-Dauer aus. Es erfolgt jedoch eine Verlängerung der Überleitungszeit in den akzessorischen Leitungsbahnen.

Hämodynamische Studien
In der empfohlenen oralen Dosierung verursacht Norpace bei Patienten mit Herzinsuffizienz selten signifikante Änderungen des Blutdrucks (siehe Vorsichtsmassnahmen). Nach intravenöser Verabreichung wurden Erhöhungen des systolischen/diastolischen, oder Senkungen des systolischen Blutdruckes beobachtet, je nach Infusionsgeschwindigkeit und Patientenpopulation. Intravenöse Gabe von Norpace kann zu einer Verminderung (10%) des Herzminutenvolumens führen, welche bei kardialer Dysfunktion stärker ausgeprägt ist.

Anticholinerge Aktivität
Die anticholinerge in vitro Aktivität von Norpace beträgt ca. 0,06% von Atropin. Dabei ist zu beachten, dass die übliche Dosierung von Norpace 150 mg alle 6 Std. beträgt, und jene von Atropin 0,4-0,6 mg alle 6 Std. (siehe Vorsichtsmassnahmen und Unerwünschte Wirkungen).

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Einnahme von Norpace Kapseln wird Disopyramid im Darm rasch und fast vollständig resorbiert, so dass maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme erreicht werden. Die Bioverfügbarkeit der Norpace retard Filmtabletten beträgt ca. 82%, maximale Serumkonzentrationen werden im Mittel zwischen 0,5 und 3 Stunden erreicht und für weitere 2-3 Stunden erhalten.

Distribution
Die üblichen therapeutischen Plasmakonzentrationen der Disopyramidbase betragen 2-4 µg/ml, und bei diesen Konzentrationen beträgt die Proteinbindung 50-65%. Da die Proteinbindung konzentrationsabhängig ist, ist es schwierig, den freien Anteil aufgrund der gemessenen totalen Konzentration vorauszusagen.
Nach mehrfachen Dosen von Norpace (150 mg Kapseln alle 6 Stunden) werden Steady-State-Plasmakonzentrationen von 2-4 µg/ml erreicht. Das Verteilungsvolumen von Norpace retard Filmtabletten beträgt 0,8 l/kg.

Metabolismus
Bei gesunden Männern wird ca. 50% einer Dosis von Disopyramid unverändert im Urin ausgeschieden, ca. 20% als Mono-N-dealkyl-Metabolit, 10% in Form anderer Metaboliten. Die Plasmakonzentration der wichtigsten Metaboliten beträgt ca. ein Zehntel der Disopyramidkonzentration. Änderungen des pH-Wertes des Urins beeinflussen die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Disopyramid nicht.

Elimination
Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit von Disopyramid beträgt bei gesunden Probanden 6,7 Std. (Bereich 4-10 Std.).

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Bei Patienten mit verminderter renaler Funktion (N = 6, Creatinin-Clearance < 40 ml/Min) betrug die Plasmaeliminationshalbwertszeit 8 bis 18 Std.
Nach oraler Verabreichung von 200 mg Disopyramid an 10 kardiale Patienten mit Borderline- bis mässiger ausgeprägter Herzinsuffizienz betrugen die Mittelwerte (± SD) von T max  2,3 ± 1,5 Std. und jene von C max  4,8 ± 1,6 µg/ml, und waren damit höher als bei gesunden Probanden. Nach intravenöser Verabreichung an dieselben Patienten betrug der Mittelwert der Plasmaeliminationshalbwertszeit 9,7 ± 4,2 Std. (Bereich bei Gesunden 4,4 bis 7,8 Std.). In einer zweiten Studie war die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung an 7 Patienten mit Herzkrankheiten, inkl. linksventrikulärer Dysfunktion, auf 7,8 ± 1,9 Std. (Bereich 5,0 bis 9,5) leicht verlängert.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Norpace sollte nur nach adäquater elektrokardiographischer Abklärung verschrieben werden.
Norpace ist für die Suppression und Prävention von folgenden kardialen Arrhythmien, allein oder in Kombination auftretend, indiziert: vorzeitige Vorhofkontraktionen, paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie, Arrhythmien mit Wolff-Parkinson-White-Syndrom einhergehend, Erhaltung des normalen Sinusrhythmus nach Kardioversion.
Bei den ventrikulären Herzrhythmusstörungen ist Norpace nur für symptomatische, invalidisierende und lebensbedrohliche Arrhythmien indiziert.
Norpace war bei digitalisierten und nicht-digitalisierten Patienten gleich wirksam.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung von Norpace muss auf der Basis von Reaktion und Verträglichkeit für jeden Patienten individuell angepasst werden.
Beim Erwachsenen beläuft sich die übliche Dosierung auf 300-600 mg pro Tag, aufgeteilt in mehrere Einzeldosen. Für die meisten Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosierung 600 mg/Tag aufgeteilt in Einzeldosen von 150 mg (Kapseln) alle 6 Stunden, oder 300 mg (Retardtabletten) alle 12 Stunden. Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg beträgt die empfohlene Dosierung 400 mg/Tag, aufgeteilt in Einzeldosen von 100 mg (Kapseln) alle 6 Stunden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurde nicht untersucht.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Norpace retard Filmtabletten geben den Wirkstoff zeitlich verzögert ab und gewährleisten somit einen kontinuierlichen Disopyramidplasmaspiegel. Sie sind nicht geeignet für Patienten, bei denen die Disopyramidkonzentrationen rasch erreicht werden sollen.
Bei Patienten mit Kardiomyopathie oder kardialer Dekompensation sollte keine initiale Sättigungsdosis gegeben werden, und die Anfangsdosierung sollte auf 100 mg Norpace alle 6 Stunden begrenzt werden. Spätere Dosierungsanpassungen sollten allmählich erfolgen und zwar unter strenger Überwachung im Hinblick auf die mögliche Entstehung einer Hypotonie und/oder Entwicklung einer Herzinsuffizienz.
Für Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (C CR  41-60 ml/min) oder Leberinsuffizienz wird eine tägliche Dosierung von 300-400 mg empfohlen, aufgeteilt in Einzelgaben von 100 mg (Kapseln) alle 6 Std. oder 150 mg (Retardtabletten) alle 12 Stunden.
Bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz (C CR  40 ml/min und weniger) wird folgendes Dosierungsschema empfohlen (mit oder ohne Verabreichung einer initialen Sättigungsdosis von 150 mg):
C CR  30-40 ml/min Norpace 100 mg (Kapseln) alle 8 Std.
C CR  15-30 ml/min Norpace 100 mg (Kapseln) alle 12 Std.
C CR  < 15 ml/min Norpace 100 mg (Kapseln) alle 24 Std.
Dieses Therapieschema gilt für Norpace Kapseln. Norpace retard Filmtabletten sind für Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz nicht geeignet. Die Retardtabletten können nicht halbiert oder gekaut werden und sollten mit einem ½ Glas Flüssigkeit geschluckt werden.
Für Patienten, bei denen eine rasche Kontrolle der ventrikulären Arrhythmie wesentlich ist, wird eine anfängliche Sättigungsdosis von 300 mg Norpace Kapseln (200 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg) empfohlen, gefolgt von einer entsprechenden Erhaltungsdosierung. Therapeutische Wirkungen werden üblicherweise ½-3 Stunden nach Verabreichung einer Sättigungsdosis von 300 mg erreicht.
Wenn innerhalb von 6 Stunden nach Verabreichung der Sättigungsdosis keine Reaktion und keine Anzeichen einer Toxizität zu beobachten sind, können anstelle der üblichen 150 mg, 200 mg alle 6 Stunden verordnet werden. Wenn innerhalb von 48 Stunden keine Reaktion auf diese Dosierung zu verzeichnen ist, sollte Norpace abgesetzt, und eine andere Therapie eingeleitet werden.

Therapiewechsel auf Norpace
Das folgende, mehr auf theoretischen Betrachtungen als auf experimentellen Befunden beruhende Dosierungsschema, wird für die Umstellung von Patienten mit normaler Nierenfunktion von einer Chinidinsulfat- oder Procainamid-Therapie (Antiarrhythmika Typ I) auf die Norpace-Behandlung vorgeschlagen: Die Norpace-Behandlung wird, ohne initiale Sättigungsdosis, mit einer regulären Erhaltungsdosierung 6-12 Stunden nach der letzten Chinidinsulfatdosis oder 3-6 Stunden nach der letzten Procainamiddosis begonnen. In Fällen, in denen nach dem Absetzen des Chinidinsulfats oder des Procainamids lebensbedrohliche Arrhythmien zu erwarten sind, sollte der Arzt die Krankenhauseinweisung des Patienten in Betracht ziehen.

Therapiewechsel von Norpace-Kapseln auf Norpace-Filmtabletten
Wird ein Patient von Norpace-Kapseln auf Norpace-Filmtabletten (controlled-release) umgestellt, kann die Erhaltungstherapie mit Norpace-Filmtabletten 6 Std. nach Einnahme der letzten Norpace-Kapsel begonnen werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Norpace ist kontraindiziert bei verminderter linksventrikulärer Funktion, bei kardiogenem Schock, präexistierendem AV-Block zweiten oder dritten Grades (falls kein Pacemaker vorhanden ist), kongenitaler QT-Prolongation, die ersten 3 Monate nach Herzinfarkt, Schock oder bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Norpace.
Norpace kann aufgrund seiner negativ inotropen Eigenschaften eine Herzinsuffizienz verursachen oder eine bereits bestehende verschlimmern, oder es kann eine schwere Hypotonie erzeugen. Norpace sollte deshalb bei Patienten mit dekompensierter oder nur marginal kompensierter Herzinsuffizienz oder Hypotonie nicht angewendet werden.

Vorsichtsmassnahmen

Generell: Der Nutzen antiarrhythmisch wirksamer Medikamente in der Vorbeugung des plötzlichen Herztodes bei Patienten mit schwerwiegender ventrikulärer ektopischer Aktivität ist nicht erwiesen. Aufgrund der Resultate der CAST-Studie ist Norpace für Patienten mit asymptomatischen ventrikulären Arrhythmien und mit koronarer Herzkrankheit nicht indiziert.
Typ I-Antiarrhythmika sind normalerweise nicht wirksam in der Behandlung von Arrhythmien, welche durch Digitalisintoxikation hervorgerufen wurden und deshalb ist eine Behandlung mit Norpace in diesen Fällen nicht indiziert.

Vorhof-Tachyarrhythmien: Patienten mit Vorhofflimmern und -flattern sollten vor Einleitung der Norpace-Behandlung digitalisiert werden, damit die durch Norpace induzierte beschleunigte AV-Überleitung nicht zum Auftreten von physiologisch unakzeptablen höheren ventrikulären Frequenzen führt.

Reizleitungsanomalien: Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Norpace an Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom (Bradykardie-Tachykardie-Syndrom), Wolff-Parkinson-White-Syndrom (WPW), oder Schenkelblock.

Kardiomyopathien: Patienten mit Myokarditis oder anderen Kardiomyopathien können nach einer üblichen Dosis Disopyramidphosphat, wahrscheinlich infolge eines kardiodepressiven Mechanismus, eine signifikante Hypotonie entwickeln. Solchen Patienten sollte daher keine initiale Sättigungsdosis gegeben werden, ebenso gilt es, den Patienten sowohl nach Verabreichung der Initialdosis wie nach Dosierungsanpassungen genauestens zu überwachen.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion: Mehr als 50% Disopyramid wird unverändert im Urin ausgeschieden. Daher sollte die Dosierung von Norpace einer veränderten Nierenfunktion angepasst werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Das Elektrokardiogramm soll überwacht werden, bezüglich Verlängerung des PR-Intervalls, QRS-Verbreiterung oder anderer Zeichen einer Überdosierung.

Beeinträchtigung der Leberfunktion: Eine Beeinträchtigung der Leberfunktion führt auch zu einer Verlängerung der Halbwertszeit von Disopyramid. Die Dosierung für Patienten mit einer solchen Leberschädigung sollte reduziert werden. Das Elektrokardiogramm sollte bezüglich Zeichen einer Überdosierung überwacht werden. Patienten mit Herzfunktionsstörungen sind für Leberfunktionsstörungen anfälliger. Dies sollte bei Verabreichung von Norpace berücksichtigt werden.

Kalium-Ungleichgewicht: Antiarrhythmika können sich bei Patienten mit Störungen des Kaliumhaushaltes als unwirksam erweisen, und ihre toxischen Wirkungen können bei Hyperkaliämie verstärkt sein. In diesen Fällen sollte die Therapie mit Norpace erst nach Wiederherstellung der Kaliumbilanz eingeleitet werden.

Negativ inotrope Eigenschaften: Norpace kann aufgrund seiner negativ inotropen Eigenschaften eine Herzinsuffizienz verursachen oder eine bereits bestehende verschlimmern, oder es kann eine schwere Hypotonie erzeugen. Hypotonie wurde vor allem bei Patienten mit primärer Kardiomyopathie oder ungenügend kompensierter Herzinsuffizienz beobachtet. Patienten mit Herzinsuffizienz in der Anamnese können mit Norpace behandelt werden, jedoch unter besonderer Überwachung der Herzfunktion, einschliesslich der optimalen Digitalisierung. Falls Hypotonie auftritt oder eine Herzinsuffizienz sich verschlechtert, soll Norpace abgesetzt werden. Falls notwendig, kann die Therapie in reduzierter Dosierung, nach dem Erreichen einer adäquaten kardialen Kompensation, wieder aufgenommen werden.

QRS-Verbreiterung: Obwohl ungewöhnlich, kann unter Norpace eine signifikante QRS-Verbreiterung (> 25%) auftreten; in solchen Fällen sollte Norpace abgesetzt werden.

QT-Prolongation: Wie mit anderen Typ I-Antiarrhythmika, können unter Norpace QT-Verlängerungen (korrigiert) und Verschlimmerung der Rhythmusstörungen, einschliesslich ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern, auftreten. Patienten, die eine QT-Verlängerung unter Chinidin zeigten, sind diesbezüglich besonders gefährdet. Disopyramidphosphat wurde, wie andere Typ-I-Antiarrhythmika, mit Torsade-de-pointes in Zusammenhang gebracht. Bei QT-Verlängerungen > 25% und bei Weiterbestehen der Arrhythmien ist eine sorgfältige Überwachung des Patienten angebracht. Wenn nötig, ist die Medikation abzusetzen.

Hypoglykämie: In Einzelfällen wurde über eine signifikante Senkung der Blutzuckerwerte berichtet. Der Arzt sollte an diese Möglichkeit denken, besonders bei Patienten mit Herzinsuffizienz, chronischer Mangelernährung, Leber-, Nieren- oder anderen Krankheiten, oder bei Medikamenten (z.B. Betablocker, Alkohol), welche die Erhaltung des normalen Blutzuckerregulationsmechanismus bei Nahrungskarenz beeinträchtigen. Bei diesen Patienten sollte der Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.

Antiarrhythmische Begleittherapie: Die gleichzeitige Verabreichung von Norpace mit anderen Antiarrhythmika vom Typ I (wie Chinidin oder Procainamid) und/oder Propranolol sollte Patienten mit lebensbedrohlichen Arrhythmien vorbehalten bleiben, bei welchen die Verabreichung eines einzigen Antiarrhythmikums nachweislich keine Wirkung mehr zeigt. Solche Kombinationen können ernsthafte inotrope Wirkungen hervorrufen oder die Reizleitung übermässig verlängern. Dies gilt es besonders bei Patienten mit kardialer Dekompensation jeglichen Grades, oder bei Patienten mit Dekompensation in der Anamnese, zu beachten. Patienten, die mehr als ein Antiarrhythmikum erhalten, sind deshalb sehr sorgfältig zu überwachen.

Herzblock: Falls sich unter Norpace ein Herzblock ersten Grades entwickelt, sollte die Dosierung reduziert werden. Persistiert der Block trotzdem, muss die Weiterführung der Therapie davon abhängen, ob der erwartete Nutzen grösser ist als das Risiko eines Herzblocks höheren Grades. Die Entwicklung eines AV-Blocks zweiten oder dritten Grades, oder eines uni-, bi- oder trifaszikulären Blocks erfordert ein Abbrechen der Norpace-Therapie, ausser die ventrikuläre Frequenz sei durch einen temporären oder implantierten Pacemaker adäquat kontrolliert.

Anticholinerge Aktivität: Disopyramidphosphat sollte wegen seiner anticholinergen Wirkung bei Patienten mit Glaukom nicht angewendet werden, ohne dass vorrangig angemessene Massnahmen getroffen werden, wie die topische Anwendung von wirksamen Miotika (z.B. Pilocarpin). Bei Patienten mit familiär gehäuft vorkommendem Glaukom, sollte der Augeninnendruck vor Beginn einer Norpace-Therapie gemessen werden. Disopyramidphosphat sollte bei Patienten mit Myasthenia gravis mit besonderer Vorsicht angewandt werden, da dessen anticholinerge Wirkungen eine Myastheniekrise auslösen könnten.
Harnverhalten kann unter Norpace sowohl bei Männern wie bei Frauen auftreten, jedoch sind Männer mit benigner Prostata-Hypertrophie besonders gefährdet. Norpace sollte bei Patienten mit benigner Prostata-Hypertrophie mit Vorsicht angewendet werden. da das Präparat aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften Miktionsstörungen verursachen kann. Die Entwicklung einer Harnretention unter Norpace erfordert das Absetzen der Medikation, obwohl in dieser Situation eine Katheterisierung oder eine transurethrale Resektion durchführbar ist. Allerdings müssen die Vorteile der Behandlung für den Patienten in dieser Situation abgewogen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C.
Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden. wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt. Unter Norpace wurden Kontraktionen des Uterus beobachtet. Disopyramid wurde im Blut des menschlichen Fötus vorgefunden.
Es ist nicht bekannt, ob der Gebrauch von Norpace während der Wehen und der Geburt sofortige oder verzögerte unerwünschte Wirkungen auf den Fötus hat, die Wehendauer verlängert oder vermehrt Zangengeburt oder andere Geburtseingriffe notwendig macht.
Nach oraler Verabreichung wurde Disopyramid in der menschlichen Muttermilch in einer die Plasmakonzentration nicht übersteigenden Konzentration vorgefunden. Wegen potentiell schwerwiegender Nebenwirkungen von Norpace bei gestillten Säuglingen, sollte entweder das Stillen eingestellt oder das Medikament abgesetzt werden, selbstverständlich unter Berücksichtigung der Notwendigkeit des Medikamentes für die Mutter.

Unerwünschte Wirkungen

Die Berichte von unerwünschten Wirkungen, welche in klinischen Studien erfasst wurden, beruhen auf Beobachtungen an 1500 Patienten, inkl. 90 Patienten, die während mehr als 4 Jahren überwacht wurden.
Die ernsthaftesten unerwünschten Wirkungen sind Hypotonie und Herzinsuffizienz. Norpace besitzt wie auch andere Antiarrhythmika ein Proarrhythmie-Potential. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind dosisabhängig und hängen mit den anticholinergen Eigenschaften der Substanz zusammen. Es sind dies trockener Mund (32%), Blasenentleerungsstörungen (14%) und Verstopfung (11%). Diese können transitorisch auftreten, können aber auch persistierend und schwerwiegend sein. Harnretention ist die schwerwiegendste der anticholinergen Wirkungen.
Die folgenden Reaktionen wurden bei 3-9% der Patienten beobachtet:

Anticholinerge: verschwommenes Sehen, trockene Nase/Augen/Kehle.

Urogenital: Harnretention, häufiges Wasserlösen und Harndrang.

Gastrointestinale: Nausea, Schmerzen, Krämpfe/Blähungen.

Allgemeine: Schwindelgefühl, allgemeine Müdigkeit/Muskelschwäche und -schmerzen, Kopfschmerz, Unwohlsein, Schmerzen.
Die folgenden Reaktionen wurden bei 1-3% der Patienten beobachtet:

Urogenital: Impotenz.

Kardiovaskulär: Hypotonie mit oder ohne Herzinsuffizienz, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz, Störungen der Reizleitung, Ödeme/Gewichtszunahme, Kurzatmigkeit, Synkopen, Brustschmerzen.

Gastrointestinal: Anorexie, Diarrhoe, Erbrechen.

Dermatologisch: generalisierter Rash/Dermatosen, Juckreiz.

ZNS: Nervosität.

Andere: Hypokaliämie, erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridwerte, Verwirrtheit. Ohnmacht. Ohrensausen.
Die folgenden Reaktionen wurden bei weniger als 1% der Patienten beobachtet:
Depression, Schlaflosigkeit, Dysurie, Taubheitsgefühl/Kribbeln, erhöhte Leberenzymwerte, AV-Block, erhöhtes BUN, erhöhtes Creatinin, erniedrigtes Hämoglobin/Hämatokrit.
Hypoglykämie wurde in Zusammenhang mit der Anwendung von Norpace erwähnt.
Es gibt vereinzelte Berichte von reversibler cholestatischer Gelbsucht, Fieber und respiratorischen Schwierigkeiten in Zusammenhang mit Disopyramid-Therapie, und seltene Fälle von Thrombocytopenie, reversibler Agranulocytose und Gynäkomastie. Über einige Fälle von Lupus erythematodes ist ebenfalls berichtet worden; die meisten dieser Fälle traten bei Patienten auf, die nach dem Auftreten von LE-Symptomen von Procainamid auf Disopyramid umgestellt worden waren. In seltenen Fällen wurde auch über akute Psychosen berichtet, die nach Abbruch der Norpace-Therapie wieder verschwanden.
Wie bei anderen Antiarrhythmika Typ lA, sind auch unter Disopyramid Torsade-de-pointes beobachtet worden.
Der Arzt sollte über mögliche Reaktionen informiert sein und Norpace sofort absetzen, wenn sie auftreten.

Interaktionen

Falls Phenytoin oder andere leberenzyminduzierende Stoffe zusammen mit Norpace eingenommen werden, können die Plasmaspiegel von Disopyramid erniedrigt sein. Norpace sollte nur bei absoluter Indikationsstellung mit anderen Antiarrhythmika vom Typus I und/oder einem β-Blocker kombiniert werden In diesen Fällen ist eine besonders sorgfältige Überwachung des Patienten erforderlich, um eine Wirkungsverstärkung von Norpace rechtzeitig erkennen zu können. Andere Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Procainamid, Lidocain, Propranolol) sind gelegentlich zusammen mit Norpace verabreicht worden. In solchen Situationen können übermässige QRS-Verbreiterung und/oder Verlängerung des QT-Intervalles auftreten. Eine gleichzeitige Verabreichung mit Norpace sollte daher vermieden werden.
Beim Gesunden wurden bei Verabreichung von Norpace zusammen mit Propranolol oder Diazepam keine wesentlichen Medikamenteninteraktionen beobachtet. Gleichzeitige Einnahme von Norpace und Chinidin resultierte in einer leichten Erhöhung der Disopyramid-Plasmakonzentrationen und in einer Erniedrigung der Chinidin-Plasmakonzentrationen. Norpace erhöht die Serumkonzentrationen von Digoxin nicht. Patienten unter Disopyramidbehandlung sollten nicht mit Erythromycin behandelt werden.

Überdosierung

Symptome
Absichtliche oder zufällige Überdosierung mit oralem Norpace kann zu Apnoe, Bewusstseinsverlust, kardialen Arrhythmien und Verlust der Spontanatmung führen. Nach Überdosierungen sind Todesfälle aufgetreten. Toxische Plasmakonzentrationen von Disopyramid bewirken übermässige Verbreiterung des QRS-Komplexes und des QT-Intervalls, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz, Hypotonie, verschiedene Arten und Schweregrade von Reizleitungsstörungen, Bradykardie, und schliesslich Asystolie. Offensichtliche anticholinerge Wirkungen wurden auch beobachtet. Die orale LD 50  von Disopyramid beträgt 580 und 700 mg/kg für Ratten resp. Mäuse.

Therapie
Die Erfahrung zeigt, dass bei Überdosierungen eine prompte und energische Behandlung notwendig ist, selbst wenn keine Symptome vorhanden sind. Ein solches Vorgehen kann lebensrettend sein. Es gibt kein spezifisches Antidot für Disopyramid. Die Behandlung sollte symptomatisch sein und kann folgende Massnahmen umfassen: Induktion von Erbrechen oder Magenspülung, Verabreichung von Laxantien gefolgt von Aktivkohle. (Einnahme oder via Magenschlauch), intravenöse Verabreichung von Isoproterenol und Dopamin, Insertion eines intraaortalen Ballons für Konterpulsationen, und mechanisch assistierte Ventilation. Hämodialyse oder vorzugsweise Hämoperfusion mit Aktivkohle kann die Serumkonzentration des Medikamentes senken.
Das EKG sollte überwacht werden, und es sollte, falls notwendig, eine unterstützende Therapie mit Herzglykosiden und Diuretika durchgeführt werden.
Falls sich ein progressiver AV-Block entwickelt, sollte intrakardiales Pacing erfolgen. Im Falle von beeinträchtigter Nierenfunktion können Massnahmen zur Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate die Toxizität vermindern (Disopyramid wird primär durch die Nieren ausgeschieden).
Die anticholinergen Wirkungen können mittels Neostigmin nach Ermessen des Arztes behandelt werden.
Änderungen des pH-Wertes des Urins beeinflussen beim Menschen weder die Plasmahalbwertszeit noch die Menge des ausgeschiedenen Disopyramid im Urin.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Bitte Verfalldatum beachten und bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.

IKS-Nummern

39753, 43283.

Stand der Information

Oktober 1995.
RL88