AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff/e: Penicillaminum.
Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Magensaftresistente Filmtabletten: 150 mg, 300 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Basistherapie der aktiven und gesicherten rheumatoiden Arthritis (chronischen Polyarthritis) in den Stadien I–III nach Steinbrocker; Schwermetallvergiftungen z.B. durch Kupfer, Blei, Quecksilber, Kobalt und Zink; M. Wilson; Zystinurie, welche durch Flüssigkeitszufuhr allein nicht genügend behandelt werden kann, Zystinsteine. Penicillamin wird auch eingesetzt bei primär biliärer Zirrhose, progressiver Sklerodermie und Lungenfibrose.

Dosierung/Anwendung

Um das Auftreten unerwünschter Wirkungen möglichst zu vermeiden, ist Mercaptyl, wenn immer möglich, langsam einschleichend zu dosieren. Die Filmtabletten sind unzerkaut ½–1 Std. vor oder 1–2 Stunden nach den Mahlzeiten einzunehmen.

Bei rheumatoider Arthritis (chronischer Polyarthritis [cP])
1. und 2. Behandlungswoche: Tagesdosis 150 mg;
3. und 4. Behandlungswoche: Tagesdosis 300 mg;
5. bis 8. Behandlungswoche: Tagesdosis 450 mg;
ab 9. Behandlungswoche: Tagesdosis 600 mg.
Ab 13. Behandlungswoche kann je nach Ansprechen auf die Therapie eine Steigerung der Tagesdosis auf 750–900 mg ins Auge gefasst werden. Bei therapierefraktären Fällen (keine gesicherte Wirkung nach 4–5 Monaten zu beobachten) die Mercaptyl gut vertragen, kann eine Tagesdosierung von 1200 mg versucht werden. Nach Erreichen eines gesicherten therapeutischen Effektes ist Mercaptyl auf eine Erhaltungsdosis von 300–600 mg pro Tag zu reduzieren.
Die Basistherapie mit Mercaptyl ist eine Langzeitbehandlung. Beim Unterbrechen der Medikation nach längerer erfolgreicher Behandlung (18–20 Monate) kann die Remission bis zu 6 Monaten anhalten, bevor es zu einem Rezidiv kommt. Dies erlaubt eine intermittierende Therapie. Die Wiederaufnahme der Mercaptyl-Behandlung muss jeweils erneut einschleichend erfolgen.

Bei Metallosen (Schwermetallvergiftung, M. Wilson)
Möglichst einschleichend 900–1800 mg täglich, je nach erzielter Metallionen-Ausscheidung im Urin.

Bei Zystinurie/Zystinsteine
Möglichst einschleichend 1200–2400 mg täglich, je nach Zystinkonzentration im Urin.

Bei primär biliärer Zirrhose
Gleiches Dosierungsschema wie bei der chronischen Polyarthritis; Erhaltungsdosis 900 mg täglich.

Bei Sklerodermie, Lungenfibrose
Einschleichende Dosierung bis auf Tagesdosen von 2100 mg.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei Kindern sollte die Tagesdosis von 30 mg/kg Körpergewicht oder 900 mg nicht überschritten werden. Zur Erhaltungstherapie reichen im allgemeinen 5–10 mg/kg aus. Die Dosierung erfolgt langsam einschleichend mit 5 mg/kg Körpergewicht täglich und Steigerung alle 2 Wochen um 150 mg bis auf 15–20 mg (max. 30 mg) pro kg Körpergewicht täglich. Zu diesem Zweck sind die Mercaptyl-Filmtabletten ggf. zu zerstossen; dabei geht allerdings die Magensaftresistenz verloren, wodurch gastrointestinale Nebenerscheinungen (Übelkeit, Brechreiz) vermehrt auftreten können.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf Penicillin oder auf einen Inhaltsstoff von Mercaptyl. Schwere Störungen des hämatopoetischen Systems (Leukopenie, Thrombozytopenie), gestörte Nierenfunktion, vorbestehende ausgeprägte Proteinurie, Lupus erythematodes.
Wenn nicht zwingende Gründe vorliegen, ist bei Patienten, die vor Therapiebeginn bereits antinukleäre Faktoren aufweisen, von einer Behandlung mit Mercaptyl abzusehen.
Mercaptyl ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, ausser für die Behandlung von Erkrankungen, für die keine andere Therapie mit diesbezüglich günstigerem Nutzen-Risiko-Verhältnis zur Verfügung steht (z.B. Wilsonscher Krankheit, Zystinurie).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Nicht gleichzeitig mit anderen Basistherapeutika wie Goldsalzen, Chloroquin und Immunsuppressiva verabreichen.
Bei Nichtbeachtung einer aufgetretenen Proteinurie kann es zum nephrotischen Syndrom kommen.
Um Nebenwirkungen zu vermeiden und rechtzeitig zu erkennen, vor und während der Behandlung folgende Untersuchungen durchführen:
1. Urin auf Protein in den ersten 2 Behandlungsmonaten wöchentlich, dann während der gesamten weiteren Therapiedauer 14tägig bis monatlich untersuchen. Tritt eine Proteinurie auf, so sollte, falls hier nicht ein banaler Infekt zugrunde liegt, Mercaptyl abgesetzt werden. Nach vollständigem Verschwinden einer leichten Proteinurie kann ein erneuter Therapieversuch unternommen werden.
2. Kreatininspiegel im Serum prüfen; in den ersten 2 Behandlungswochen wöchentlich, dann während der gesamten weiteren Therapiedauer 14tägig bis monatlich. Übersteigt der Kreatininwert 2 mg/100 ml, sollte Mercaptyl abgesetzt werden.
3. Leukozyten- und Thrombozytenzählung sowie Differenzierung des Blutausstrichs in den ersten Behandlungsmonaten 14tägig, später monatlich untersuchen. Bei Leukozytenzahlen unter 3000/mm³ und/oder Thrombozytenzahlen unter 120’000/mm³ Mercaptyl absetzen.
4. Regelmässige Befragung nach neurologischen Ausfällen und Sehstörungen sowie kurze Sensibilitäts-, Motilitäts- und Reflexprüfung durchführen. Ggf. das Präparat absetzen und einen Therapieversuch mit 80–160 mg Vitamin Boral täglich einleiten. Verschwinden die neurologischen Störungen unter dieser Behandlung, die Gabe von Mercaptyl unter gleichzeitiger Vitamin-B-Substitution (40–80 mg täglich) wieder aufnehmen.
5. Bestimmung der alkalischen Phosphatase, der Transaminasen sowie Prüfung auf das Auftreten antinukleärer Faktoren alle 2–3 Monate durchführen.
Bei Hypogeusie versuchen, diese mit 5 ml 0,1% Kupfersulfatlösung bzw. 3–5× täglich 30 Tr. 1% Zn-Sulfat oral in Fruchtsaft mindestens 1½ Std. vor oder nach Gabe von Mercaptyl zu kompensieren. Häufig reicht das Essen von Bananen oder Schokolade, bzw. eine Dosisreduktion aus, um die Hypogeusie abklingen zu lassen. Ggf. auch eine Begleittherapie mit Vitamin Bversuchen.
Bei Auftreten von Dermatolathyrismus oder Autoimmunsymptomen (Pemphigus, Lupus erythematodes, Polymyositis, Myasthenia gravis) soll Mercaptyl abgesetzt werden. Bei Myasthenia gravis kann die Behandlung mit Cholinesterasehemmern erforderlich sein; u.U. ist auch eine Plasmapherese angezeigt.
Bei der medikamentösen Therapie der cP versuchen, mit Mercaptyl allein auszukommen. Eine Kombination mit symptomatisch wirkenden analgetisch-antiphlogistischen Substanzen oder Kortikoiden ist aber oft bei Behandlungsbeginn noch nötig und auch in den Behandlungsintervallen möglich.
Wird von einer anderen Basis-Therapie auf Mercaptyl umgestellt, so sollte vorher das Abklingen allfällig bestehender Nebenwirkungen abgewartet werden.

Interaktionen

Eisenpräparate sollten frühestens zwei Stunden nach Einnahme von Mercaptyl genommen werden, da es sonst – aufgrund einer Komplexbildung von D-Penicillamin mit Eisen – zu einer Verminderung der Wirkung von Mercaptyl kommen kann. Die Serumkonzentration und Ausscheidung von Eisen werden dagegen durch Mercaptyl nicht beeinflusst.
Mercaptyl soll nicht zusammen mit Goldsalzen, Hydroxychloroquin oder Immunsuppressiva gegeben werden (mesenchymsuppressive Interaktion).

Schwangerschaft/Stillzeit

Bei Anwendung von Penicillamin während der Schwangerschaft sind kongenitale Missbildungen aufgetreten (Bindegewebsdefekte, Schädigungen des Zentralnervensystems). Reproduktionstoxizität wurde auch in tierexperimentellen Studien beobachtet. Mercaptyl darf deshalb während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist zwingend erforderlich (z. B. Wilson, Zystinurie; siehe 6. Rubrik «Kontraindikationen»). Obwohl kein sicherer Zusammenhang zwischen Fehlbildung und Dosis aufgezeigt werden konnte, sollte in diesen Fällen eine tägliche Dosis von 500 mg bei Schwangeren nicht überschritten werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Penicillamin in die Muttermilch übergeht. Während einer Mercaptyl-Behandlung sollte deshalb nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen lässt sich durch sehr langsame Dosissteigerung reduzieren.
Es können auftreten:
Allergische Exantheme (urtikariell, morbilliform, evtl. Fieberanstieg, Eosinophilie), Beeinträchtigung des Geschmacksempfindens (Hypogeusie), seltener Proteinurie (bei Nichtbeachtung dieser Nebenwirkung kann es zum nephrotischen Syndrom kommen) und Blutbildveränderungen wie Leukopenien und Thrombopenien (besonders nach Vorschädigung durch eine langdauernde antirheumatische Therapie).
Hypogeusien und gastrointestinale Beschwerden zwingen im allg. nicht zum Abbruch der Behandlung, sondern verschwinden vielfach bereits nach Dosisreduktion.
Bei Ausbildung eines Exanthems empfiehlt sich ein Auslass- und vorsichtiger Reexpositionsversuch mit einschleichender Dosierung bei gleichzeitiger antiallergischer Therapie.
Bei Auftreten einer Proteinurie ist bis zu Klärung der Ursache Mercaptyl abzusetzen.
Dies gilt auch für Blutbildveränderungen. Das Auftreten antinukleärer Faktoren erfordert eine strenge Überwachung des Patienten.
Ganz vereinzelt wurden Haarausfall, Pemphigus vulgaris, Cholestasen, Polymyositis, Myasthenia gravis und Neuropathien (Neuritis des Sehnervs, motorische Parese der Skelett- und Augenmuskulatur sowie Sensibilitätsstörungen) und ein Lupus-ähnliches Syndrom beobachtet; ganz selten wurden eine Vergrösserung der Brustdrüse, aplastische Anämie, Alveolitis, Bronchiolitis festgestellt.
Nach Absetzen von Mercaptyl bilden sich unerwünschte Nebenwirkungen in der Regel rasch wieder zurück; bei Proteinurien und Geschmacksstörungen jedoch gelegentlich erst nach einigen Monaten.

Überdosierung

Es liegen keine Berichte über akute Vergiftungserscheinungen vor. Für die akute einmalige, zufällige oder gewollte Überdosierung sind deshalb ausser einer Magenspülung keine besonderen Massnahmen erforderlich. Sollte Penicillamin bereits resorbiert worden sein, kann die Ausscheidung durch forcierte Diurese oder Dialyse beschleunigt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M01CC01
Penicillamin greift als Mesenchymsuppressivum (Hemmung des SMPS-Stoffwechsels) in die immunpathologischen Vorgänge ein, die bei der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (chronischen Polyarthritis [cP]) eine wesentliche Rolle spielen. Auf diese Weise wird nicht lediglich eine symptomatische Therapie betrieben wie mit Analgetika/Antiphlogistika, sondern der Grundprozess der rheumatoiden Arthritis an der Basis unterdrückt.
Der Hauptangriffspunkt von Penicillamin liegt in der Hemmung der Quervernetzung von Kollagen- bzw. Elastinvorstufen und damit des Reifungsprozesses von Tropokollagen. Es resultieren ein Anstieg des löslichen Kollagens und verbesserte elastische Eigenschaften des Bindegewebes. Die progrediente Bindegewebsproliferation wird gehemmt und fibrotische Prozesse werden reduziert. Daneben depolymerisiert Penicillamin pathologisch vermehrte Immunglobulinkomplexe (Rheumafaktoren) durch Spaltung der Disulfidbrücken. Mit Zystin bildet Penicillamin zudem ein bis zu 50mal besser harnlösliches gemischtes Disulfid, so dass Mercaptyl als Mittel der Wahl bei Zystinurie gilt. Durch Chelatbildung eliminiert Penicillamin bei cP pathologisch vermehrtes Serumkupfer und inhibiert dessen katalytische Funktion bei der Entstehung von Immunglobulinkomplexen. Dieser Mechanismus liegt auch dem Einsatz von Mercaptyl bei M. Wilson und Schwermetallvergiftungen zugrunde.

Klinische Wirksamkeit
Die gesamten Eigenschaften von Penicillamin – insbes. seine Bindegewebswirksamkeit – führen beim Ansprechen auf die Mercaptyl-Therapie bei cP zu einer deutlichen Abnahme der Dauer der Morgensteife, des Gelenkumfanges und der Zunahme der Griffstärke. Es ist dabei jedoch zu beachten, dass sich eine deutliche klinische Besserung frühestens 8 Wochen nach Therapiebeginn einstellt, daher kann vor allem zu Beginn der Behandlung die zusätzliche Gabe von symptomatisch wirkenden Analgetika/Antiphlogistika oder Kortikoiden notwendig sein.

Pharmakokinetik

Bei oraler Applikation wird Penicillamin (DPA) zu 40–60% hauptsächlich im oberen Dünndarm resorbiert. Nach 1–2 Stunden werden dosis- und gewichtsabhängig maximale mittlere Plasmaspiegel zwischen 5–11 µg/ml erreicht, die unter Steady-state-Bedingungen bis auf 30 µg/ml ansteigen können.

Distribution
Eine hohe Affinität besteht zu Haut und Bindegewebe.

Metabolismus
Metaboliten erscheinen als gemischtes Disulfid mit der Aminosäure Zystein als doppeltes Disulfid von DPA und als S-Methyl-DPA. In den Fäzes können weitere 16% des inneren Disulfids nachgewiesen werden. Es wird vermutet, dass das restliche Drittel DPA einem bakteriellen Abbau zu noch nicht identifizierten Metaboliten im Darm unterliegt.

Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt initial 1–3 Stunden. Nach 6–8 Stunden verändert sich diese jedoch infolge Albuminbindung und Verteilung in tiefere Kompartimente, um dann nach einigen Tagen auf rund 200 Stunden anzusteigen.
70–90% einer i.v. verabreichten Dosis resp. des resorbierten Penicillamins werden innerhalb 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. Mit dem Urin werden 3–25% unverändertes DPA eliminiert.

Präklinische Daten

Aus In-vitro-Untersuchungen liegen Hinweise auf eine deutliche mutagene Wirkung von Penicillamin vor. In-vivo-Untersuchungen an Tier und Mensch konnten diese Befunde bisher nicht bestätigen. Es ist jedoch nicht auszuschliessen, dass bei der langfristigen und hochdosierten Anwendung von Penicillamin beim Menschen ein erhöhtes Risiko für die Induktion von Mutationen gegeben ist.
Langzeituntersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potential am Tier liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität
Penicillamin wirkt bei Ratten und Mäusen embryotoxisch und löst bei Ratten in hohen Dosen teratogene Effekte an Skelett und Organen aus. Beim Menschen sind mehrere Fälle von Bindegewebsdefekten beschrieben worden, die auf die Interaktion von Penicillamin und Kollagen und Elastin zurückgeführt werden. Daneben sind auch Schädigungen des Zentralnervensystems aufgetreten.

Sonstige Hinweise

Mercaptyl darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Packungen nach Gebrauch gut verschliessen und bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern. Das Medikament kühl und vor Licht geschützt an einem trockenen Ort aufbewahren.

Zulassungsnummer

39912 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Abbott AG, 6340 Baar.

Stand der Information

Mai 2006.