Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Flucytosin hat eine enge therapeutische Breite. Die nachfolgenden Warnhinweise müssen daher sorgfältig beachtet werden, insbesondere bei der Behandlung pädiatrischer Patienten.
Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel
5-Fluorouracil ist ein Metabolit von Flucytosin. DPD ist ein Schlüsselenzym, das an der Metabolisierung und Eliminierung von Fluorouracil beteiligt ist. Eine Inhibierung, ein Mangel oder eine verringerte Aktivität dieses Enzyms können daher zu einer Akkumulation und einer Zunahme der Toxizität von Ancotil führen.
Eine Bestimmung der DPD-Aktivität kann in Betracht gezogen werden, wenn eine Arzneimitteltoxizität bestätigt wurde oder vermutet wird. Bei Verdacht auf eine Arzneimitteltoxizität sollte ein Abbruch der Behandlung mit Ancotil in Betracht gezogen werden.
Irreversible Inhibitoren des Enzyms DPD können zu einer starken Erhöhung der Plasmakonzentration von 5-Fluorouracil führen mit der Folge toxischer Reaktionen (Leukopenie, Thrombocytopenie, etc.) mit potentiell letalem Ausgang. Beispiele für potente irreversible DPD-Inhibitoren sind Nukleosidanaloga wie z.B. Brivudin, Sorivudin und ihre Analoga. Zwischen einer Behandlung mit Brivudin oder vergleichbaren Arzneimitteln und dem Beginn einer Therapie mit Ancotil muss daher ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden (siehe «Kontraindikationen»).
Auch bei Anwendung reversibler DPD-Inhibitoren wie Gimeracil ist Vorsicht geboten. Zwischen einer Behandlung mit der onkologischen Wirkstoffkombination Tegafur/Gimeracil/Oteracil und einer nachfolgenden Anwendung von Flucytosin sollte daher ein zeitlicher Abstand von mindestens 7 Tagen eingehalten werden.
Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD-Enzymaktivität vor Beginn einer Behandlung mit Ancotil indiziert, da Patienten mit einer genetisch reduzierten DPD-Aktivität (vollständiger DPD-Mangel 0,01-0,5%; partieller DPD-Mangel ca. 3,0-9,0% der kaukasischen Bevölkerung) bezüglich einer solchen Interaktion stärker gefährdet sind.
Im Falle einer versehentlichen Komedikation muss die Behandlung mit Ancotil abgebrochen und geeignete Massnahmen zur Reduktion der Flucytosin-Toxizität ergriffen werden.
Monitoring des Flucytosinsserumspiegels (sogenanntes TDM, therapeutic drug monitoring)
Der Steady-state-Serumspiegel sollte durchschnittlich bei 30 bis 80 μg/ml liegen.
Eine Serumkonzentration von 25 µg/ml sollte aufgrund des erhöhten Risikos einer Resistenzentwicklung nicht unterschritten werden.
Da die hämatologischen Nebenwirkungen in Zusammenhang mit erhöhten 5-FC Serumkonzentrationen über 100 μg/ml auftreten, sollte diese Konzentration nicht überschritten und ein entsprechendes Monitoring durchgeführt werden, um ggf. die Dosierung anpassen zu können.
Zur Bestimmung der Wirkstoffspiegel im Serum sollten die entsprechenden Blutproben möglichst vor Applikation der jeweils nächsten Dosis entnommen werden, da Proben, welche unmittelbar nach Verabreichung der Infusion entnommen werden, keine zuverlässige Aussage über die zu erwartende Exposition erlauben.
Nierenfunktion und Hämodialyse
Die Elimination von Flucytosin erfolgt nahezu vollständig über die Nieren. Ancotil sollte daher bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder gleichzeitiger Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel (siehe auch «Interaktionen») nur dann angewendet werden, wenn ein ausreichendes Monitoring des Serumspiegels gewährleistet ist (s. auch «Sonstige Hinweise», «Beeinflussung diagnostischer Methoden»). Vor Therapiebeginn und während der Behandlung mit Ancotil sollte die Nierenfunktion (einschliesslich Kreatinin-Clearance) untersucht werden. Diese Kontrollen sollten während der 1. Behandlungswoche täglich, später zweimal wöchentlich erfolgen. Falls notwendig ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Spezielle Dosierungsanweisungen, Eingeschränkte Nierenfunktion»). Die üblichen für die Therapie mit Amphotericin B geltenden Vorsichtsmassnahmen beziehungsweise Richtlinien sind ebenfalls zu beachten.
Während einer Hämodialyse werden 65-75% der verabreichten Dosis eliminiert. Deshalb sollte Ancotil nach einer Hämodialyse in der entsprechenden Dosierung erneut verabreicht werden.
Hämatologischer Status
Der hämatologische Status (einschliesslich grossem Blutbild) sollte vor Beginn bestimmt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden (täglich während der ersten Woche, danach zweimal wöchentlich). Dies gilt insbesondere unter einer Kombinationstherapie mit Amphotericin B, da diese zu einer Reduktion der Kreatinin-Clearance und dadurch zu einer verzögerten Elimination von Flucytosin führen kann.
Bei Patienten mit Knochenmarksuppression oder Störungen der Hämatopoese sollte Ancotil nur mit grosser Vorsicht eingesetzt werden. Bei Patienten unter zytostatischer oder immunsuppressiver Therapie müssen wegen des hohen Risikos hämatologischer unerwünschter Wirkungen engmaschigere Blutbild-Kontrollen erfolgen.
Leberfunktion
Die Leberfunktion (ALT, AST und alkalische Phosphatase) sollte vor Beginn und während der Behandlung regelmässig überwacht werden (täglich während der ersten Woche der Behandlung, danach zweimal wöchentlich).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion können mit Flucytosin behandelt werden, bedürfen aber einer besonders sorgfältigen Überwachung.
Potentielle Teratogenität
Flucytosin wird teilweise zu 5-Fluorouracil (5-FU) metabolisiert, das genotoxisch und für den Menschen potentiell teratogen ist. Da dieser Metabolismus überwiegend durch Darmbakterien erfolgt, ist nicht bekannt, in wie weit er auch bei der intravenösen Anwendung von Flucytosin relevant ist.
Darüber hinaus kann 5-FU in der Infusionslösung als Verunreinigung vorhanden sein.
Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen daher während der Behandlung mit Ancotil und bis 6 Monate nach Behandlungsende eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden. Im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion sollte die Dauer der Empfängnisverhütung um weitere 2 Monate verlängert werden.
Männliche Patienten (bzw. ihre Partnerinnen im gebärfähigen Alter) sollten ebenfalls während und bis drei Monate nach Behandlung mit Ancotil eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden. Im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion sollte die Dauer der Empfängnisverhütung um weitere 2 Monate verlängert werden.
Pädiatrische Population
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Flucytosin bei Kindern und Jugendlichen liegen nur limitierte Daten vor. Falls eine Anwendung von Flucytosin indiziert ist, wird auf die jeweils aktuellen Therapie-Guidelines verwiesen. Aufgrund der in dieser Altersgruppe, vor allem bei Früh- und Neugeborenen, verzögerten Elimination von Flucytosin kann die Behandlung mit erhöhten Serumspiegeln einhergehen. In dieser Altersgruppe wird daher grundsätzlich ein TDM empfohlen. Ausserdem sollten Nierenfunktion und Blutbild regelmässig überwacht werden.
Sensibilitätsbestimmung
Eine Sensibilitätsbestimmung vor Therapiebeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung wird empfohlen. Dabei sind Flucytosinantagonisten-freie Medien zu verwenden. Zu empfehlen ist die Durchführung von 5-FC-Disktests.
Weitere Vorsichtsmassnahmen
Flucytosin und Amphotericin B haben einen synergistischen Effekt. Dadurch wird die Wirksamkeit verbessert, aber auch das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht.
Bei Patienten unter einer Phenytoin-Therapie können die Phenytoin-Plasmakonzentrationen während einer Behandlung mit Flucytosin erhöht sein (siehe «Interaktionen»). Eine regelmässige Überwachung der Phenytoin-Spiegel ist daher erforderlich. Insbesondere sollte auch beachtet werden, dass nach Absetzen einer Flucytosin-Therapie die Phenytoin-Spiegel unter den therapeutischen Bereich abfallen können.
Ancotil enthält 34,5 mmol (0,8 g) Natrium in 250 ml Infusionslösung. Bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg entspricht dies bei einer maximalen Tagesdosis von 150 mg/kg einer Natriummenge von 145 mmol (3,3 g), entsprechend 166% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.