ZusammensetzungWirkstoffe
Nitroglycerin (Glyceroltrinitrat)
Hilfsstoffe
Mittelkettige Triglyceride, mittelkettige Partialglyceride, wasserfreies Ethanol (9.7 mg/Sprühstoss), Pfefferminzöl, Natrium-(S)lactat (entsprechend 0.25 µg Natrium), (S)-Milchsäure und gereinigtes Wasser
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten-Angina pectoris, (Anfallsprophylaxe und Anfallsbehandlung),
akute Linksherzinsuffizienz mit und ohne Lungenödem im Rahmen anderer Therapiemassnahmen.
Weiter kann Nitrolingual Sublingualspray angewendet werden bei:
katheterinduzierten Koronarspasmen,
zur Verlängerung der Ischämietoleranz während PTCA,
hypertensiven Krisen mit kardialer Dekompensation,
spastischen Gallenwegskoliken.
Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung
Bei drohendem oder bereits eingetretenem Anfall, 1-2 Sprühstösse in den Mund sprühen. Vor einer erwarteten körperlichen oder seelischen Belastung vorbeugend 1-2 Sprühstösse in den Mund sprühen. Tritt keine völlige Beschwerdefreiheit auf, so kann die Dosierung wiederholt werden.
Die Sprühstösse werden in Abständen von etwa 30 Sekunden bei angehaltenem Atem unter die Zunge gesprüht, nicht inhaliert.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung und Sicherheit von Nitrolingual Sublingualspray bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden. Nitrolingual, Sublingualspray soll daher bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
KontraindikationenNitrolingual Sublingualspray darf nicht angewendet werden bei:
·Überempfindlichkeit gegenüber Nitroglycerin (Glyceroltrinitrat), anderen Nitratverbindungen, Pfefferminzöl oder einem anderen Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung;
·akutem Kreislaufversagen (Schock, Kreislaufkollaps, hypovolämischer Schock);
·ausgeprägter Hypotonie (systolischer Blutdruck weniger als 90 mmHg);
·kardiogenem Schock, sofern nicht durch intraaortale Gegenpulsation oder positiv inotrope Pharmaka ein ausreichend hoher linksventrikulärer, enddiastolischer Druck gewährleistet ist;
·hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, da es die Obstruktion während der Austreibungsphase verstärken kann;
·
·Erkrankungen, die mit einem erhöhten intrakraniellen Druck einhergehen, wie z.B. zerebrale Blutungen oder Schädelhirntrauma (bisher wurde nur bei hochdosierter i.v. Gabe von Nitroglycerin (Glyceroltrinitrat) eine Drucksteigerung beobachtet),
·schwerer Anämie
··Die gleichzeitige Anwendung von Nitroglycerin (Glyceroltrinitrat) mit folgenden Wirkstoffen ist kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»):
··Phosphodiesterasehemmer (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil)
·Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase, z. B. Riociguat
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenAufgrund seiner pharmakologischen Wirkung (Hemmung des Abbaus von cGMP) potenzieren Phosphodiesterase-Inhibitoren (wie z.B Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil) den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten und anderen NO-Donatoren, was zu schwerwiegender therapieresistenter Hypotension führen kann. Daher ist die Einnahme von Phosphodiesterase-Inhibitoren während der Behandlung mit Nitrolingual Sublingualspray kontraindiziert. Der Patient muss über diese potentiell lebensbedrohende Interaktion informiert werden.
Nitrolingual Sublingualspray soll nicht verwendet werden bei Myokardinsuffizienz infolge einer Obstruktion, Aorten- oder Mitralstenose, konstriktiver Perikarditis.
Nitroglycerin darf nur mit Vorsicht angewendet werden bei:
·niedrigen Füllungsdrücken, z. B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Funktion der linken Herzkammer (Linksherzinsuffzienz). Eine Blutdrucksenkung unter 90 mmHg systolisch sollte vermieden werden,
·Neigung zu orthostatischen Kreislaufregulationsstörungen, Patienten mit zerebrovaskulären Erkrankungen, da deren Symptome durch Hypotonie ausgelöst werden können.
Wie bei allen nitroglycerinhaltigen Präparaten sollte der Gebrauch von Nitrolingual Sublingualspray bei Patienten mit beginnendem Glaukom vermieden werden.
Durch die Auswirkungen einer Tachykardie und eines verringerten diastolischen Drucks könnte die Anwendung von Nitroglycerin theoretisch die myokardiale Blutversorgung bei Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie und assoziierter Aortenklappenstenose gefährden.
Ausführliche hämodynamische Studien mit einer kleinen Zahl an Patienten mit Aortenklappenstenose mit und ohne begleitende signifikante koronare Herzkrankheit haben in liegender Position keine negativen Auswirkungen von sublingualem Glyceryltrinitrat gezeigt. Dennoch ist bei der Behandlung von ambulanten Patienten mit einer Kombination von Angina pectoris und mittelschwerer bis schwerer Aortenklappenstenose Vorsicht geboten.
Ethanol
Dieses Arzneimittel enthält 9.7 mg Alkohol pro Sprühstoss. Die Menge in einem Sprühstoss dieses Arzneimittel entspricht weniger als 1 ml Bier oder 1 ml Wein. Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen. Bei geschädigter Haut kann es ein brennendes Gefühl hervorrufen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Sprühstoss, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
InteraktionenDie gleichzeitige Gabe von anderen Vasodilatatoren, anderen Antihypertensiva (z.B., beta-Rezeptorenblocker, Kalciumantagonisten, ACE-Hemmern, Diuretika), trizyklischen Antidepressiva, Neuroleptika, Alkohol und Sapropterin kann die blutdrucksenkende Wirkung von Nitrolingual Sublingualspray verstärken.
Sapropterin (Tetrahydrobiopterin, BH4) ist ein Co-Faktor der Stickstoffmonoxid-Synthase. Vorsicht ist geboten, wenn sapropterinhaltige Arzneimittel zusammen mit gefässerweiternden Wirkstoffen, die in den Stoffwechsel oder die Wirkung von Stickstoffmonoxid (NO) eingreifen, einschliesslich klassischer NO-Donatoren Glyceryltrinitrat (GTN), Isosorbiddinitrat (ISDN), Isosorbid-5-Mononitrat (ISMN) und andere), verabreicht werden.
N-Acetylcystein kann die gefässerweiternde Wirkung von Nitroglycerin verstärken.
Bei mit organischen Nitroverbindungen (z.B. Isosorbiddinitrat, Isosorbid-5-Mononitrat) vorbehandelten Patienten kann eine höhere Dosierung von Nitroglycerin zur Erzielung der gewünschten Wirkung erforderlich sein.
Nitrolingual Sublingualspray kann bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin zum Anstieg des DHE-Spiegels führen und damit dessen blutdrucksteigernde Wirkung verstärken.
Dies verlangt eine besondere Vorsicht, da DHE die Wirkung von Nitroglycerin antagonisiert und zu einer koronaren Gefässverengung führen kann.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Heparin und Nitrolingual Sublingualspray kommt es zu einer Wirkungsabschwächung von Heparin. Unter engmaschigen Kontrollen der Blutgerinnungsparameter ist die Heparindosis entsprechend anzupassen. Nach Absetzen von Nitroglycerin
kann es zu einer deutlich verminderten Blutgerinnung (sprunghafter Anstieg der PTT) kommen, so dass eine Reduktion der Heparindosis erforderlich sein kann.
Die blutdrucksenkende Wirkung von akut und chronisch applizierten Nitraten und anderen NO-Donatoren wird durch Phosphodiesterase-Inhibitoren (z.B. Sildenafil (Viagra, Revatio), Vardenafil (Levitra) oder Tadalafil (Cialis)) verstärkt. Daher ist die Einnahme von Phosphodiesterase-Inhibitoren während der Behandlung mit Nitrolingual Sublingualspray kontraindiziert. Falls dennoch Phosphodiesterase-Inhibitoren eingenommen wurden, ist die Anwendung von Nitrolingual Sublingualspray innerhalb von 24 h nach Einnahme von Sildenafil (Viagra) kontraindiziert.
Der Einsatz von GTN (Nitroglycerin) mit Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase, z.B. Riociguat, ist kontraindiziert (vgl. Rubrik «Kontraindikationen»), da sich die blutdrucksenkende Wirkung der Medikamente gegenseitig verstärken kann.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn dies absolut notwendig ist.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob die Substanz in die Muttermilch übergeht oder nicht. Von der Anwendung bei stillenden Müttern wird abgeraten.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenDieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Wenn ein Patient sich schwach, schwindelig oder unwohl fühlt, sollte er warten, bis er sich besser fühlt. Dies gilt in verstärktem Masse im Zusammenwirken mit Alkohol.
Unerwünschte WirkungenBei Behandlungsbeginn können Nitrat-induzierte Kopfschmerzen sehr häufig auftreten, die erfahrungsgemäss bei weiterer Einnahme abklingen.
Ebenso werden häufig bei der Erstanwendung, aber auch bei einer Dosiserhöhung, ein Abfall des Blutdrucks und/oder orthostatische Hypotension beobachtet, die mit einer reflektorischen Erhöhung der Pulsfrequenz (Tachykardie), Benommenheit sowie einem Schwindel- und Schwächegefühl einhergehen können.
Gelegentlich treten Kollapszustände, mitunter mit bradykarden Herzrhythmusstörungen und Synkopen, auf.
Schwerwiegende hypotensive Reaktionen sind bei der Anwendung von organischen Nitraten berichtet worden, einschliesslich Übelkeit, Erbrechen, Ruhelosigkeit, Blässe und übermässigem Schwitzen.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
„sehr häufig“ (≥1/10)
„häufig“ (≥1/100, <1/10),
„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)
„sehr selten“ (<1/10‘000)
„nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen. Es können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, welche sich z.B. als allergische Dermatitis oder in einzelnen Fällen als geschwollene Zunge zeigen.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr selten: Unruhe
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen,
Häufig: Schwindel und Benommenheit.
Gelegentlich: Synkope
Sehr selten: zerebrale Ischämie
Herzerkrankungen:
Häufig: Tachykardie
Gelegentlich: Verstärkung der Angina pectoris Symptomatik, Bradykardie
Nicht bekannt: Herzklopfen
Gefässerkrankungen
Häufig: orthostatische Hypotonie, Abfalls des Blutdrucks
Gelegentlich: flüchtige Hautrötungen (Flush), Kreislaufkollaps, manchmal mit bradykarden Herzrhythmusstörungen und Synkopen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Beeinträchtigung der Atmung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen
Nicht bekannt: geschwollene Zunge
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: allergische Dermatitis
Sehr selten: exfoliative Dermatitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie
Nicht bekannt: Toleranzentwicklung
Bei der Gabe von Nitrolingual Sublingualspray kann, bedingt durch eine relative Umverteilung des Blutflusses in hypoventilierte Alveolargebiete, eine vorübergehende Hypoxämie auftreten und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine myokardiale Hypoxie ausgelöst werden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind im Allgemeinen ähnlich den beschriebenen Nebenwirkungen: z.B. können Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulationsstörungen, reflektorische Tachykardie und Kopfschmerzen, Schwächegefühl, Schwindel, Benommenheit, Flush, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auftreten.
Bei sehr hohen Dosen (grösser als 20 mg/kg Körpergewicht) ist infolge des beim GTN-Abbau entstehenden Nitrit-Ions mit Methämoglobinbildung, Zyanose, Atemnot und Tachypnoe zu rechnen.
Bei sehr hohen Dosen kann es zur Erhöhung des intrakraniellen Druckes mit cerebralen Symptomen kommen.
Bei chronischer Überdosierung wurden erhöhte Methämoglobinspiegel gemessen, deren klinische Relevanz umstritten ist.
Behandlung
Bei einer Überdosierung sollte der klinische Status des Patienten einschliesslich der Vitalfunktion und des mentalen Status überwacht werden. Therapeutische Massnahmen zur Unterstützung des kardiovaskulären Systems und der Atemwege sind entsprechend den klinischen Erfordernissen und, wenn vorhanden, den nationalen Empfehlungen durchzuführen.
Im Falle einer milden Hypotonie kann das Hochlegen der Beine des Patienten und/oder Absenken des Kopfes wirksam sein.
Eine schwere Methämoglobinämie muss angenommen werden, wenn eine arterielle Blutgasanalyse Anzeichen einer Azidose zeigt oder der Patient Symptome einer Zyanose aufweist.
Neben einer Sauerstoffbehandlung sollte Methylenblau i.v. (1 bis 2 mg/kg Körpergewicht) über 5 Minuten gegeben werden; es sei denn, der Patient leidet unter einem G-6-PD-Mangel.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
C01DA02
Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
Die Wirkung des Nitroglycerins beruht auf einer Relaxation der glatten Muskulatur. Die postkapillären Kapazitätsgefässe und die grossen Arterien insbesondere die noch reagiblen Teile von Koronararterien sind hierbei stärker betroffen als die Widerstandsgefässe. Die Vasodilatation in der systemischen Strombahn führt zur Zunahme der venösen Kapazität («pooling»), der Rückstrom zum Herzen wird vermindert, Ventrikelvolumina und Füllungsdrucke sinken («preload»-Senkung).
Verkleinerter Ventrikelradius und verminderte systolische Wandspannung senken den myokardialen Energiebzw. O2-Bedarf.
Die Abnahme der kardialen Füllungsdrucke begünstigt die Perfusion ischämiegefährdeter, subendokardialer Wandschichten, regionale Wandbewegung und Schlagvolumen können verbessert werden.
Die Dilatation der grossen herznahen Arterien führt zu einer Abnahme sowohl des systemischen («afterload»-Senkung) als auch des pulmonalen Auswurfwiderstandes.
Nitroglycerin bewirkt ferner eine Relaxation der Bronchialmuskulatur, der ableitenden Harnwege, der Muskulatur der Gallenblase, des Gallenganges sowie des Ösophagus, des Dünnund Dickdarmes einschliesslich der Sphinkteren.
Auf molekularer Ebene wirken die Nitrate über die Bildung von Stickoxid (NO) und zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP), das als Mediator der Relaxation gilt.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben
PharmakokinetikAbsorption
Bei sublingualer Anwendung werden bis zu 70 % über die Mundschleimhaut resorbiert. Die Wirkung beginnt innerhalb von 2 - 3 Minuten, Wirkungsdauer 30 - 60 Minuten.
Nitroglycerin wird intestinal vollständig absorbiert, unterliegt aber einem extensiven hepatischen Firstpass-Metabolismus sowie einer Spontanhydrolyse im Blut. Ausserdem erfolgt eine hohe Erythrozytenbindung sowie eine Anreicherung in der Gefässwand.
Eine mit Nitrolingual Sublingualspray durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 24 Probanden ergab für den 1,2-Dinitrat-Metaboliten folgende Werte:
Cmax : 3777 pg/ml (± 1905 pg/ml).
tmax : 20,5 min (± 20,0 min).
AUC: 158‘723 pg/ml × min (± 77‘048 pg/ml × min).
Distribution
Das Verteilungsvolumen für Nitroglycerin nach intravenöser Applikation wird mit ca. 3 l/kg Körpergewicht angegeben. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 60 %. Der therapeutische Blutspiegelbereich liegt zwischen 0,1 ng/ml bis zu 5 ng/ml.
Metabolismus
Der Nitroglycerin-Abbau, der in der Leber, aber auch in vielen anderen Zellen, z.B. in den Erythrozyten erfolgt, beinhaltet die Abspaltung einer oder mehrerer Nitratgruppen.
Elimination
Neben der Verstoffwechselung des Nitroglycerins findet eine renale Elimination der Metaboliten statt.
Die Eliminationshalbwertzeit für Nitroglycerin ist kurz. Nach sublingualer Gabe werden Werte von 2,5 - 4,4 Min. angegeben.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Keine Angaben
Präklinische DatenDie Prüfung von Nitroglycerin in Zellkulturen und im Tierversuch zeigte keine für den therapeutischen Dosisbereich relevanten mutagenen oder karzinogenen Wirkungen.
In Studien zur Embryotoxizität und Fertilität ergaben sich bis in einen für die Elterntiere toxischen Dosisbereich keine Hinweise auf eine Beeinflussung des Embryos oder auf Fertilitätsstörungen. Insbesondere fanden sich keine Anhaltspunkte für teratogene Eigenschaften. Untersuchungen zur Bestimmung der Wirkstoffkonzentration in der Muttermilch sind nicht bekannt.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15 - 25 °C) lagern, nicht einfrieren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zur Anwendung des Sprays jeweils die Schutzkappe senkrecht nach oben abziehen. Um die Handhabung des Nitrolingual Sublingualsprays kennenzulernen und um beim ersten Einsatz die Dosierkammer vollständig aufzufüllen, wird das Ventil zunächst einmal betätigt und der Inhalt in die Luft gesprüht. (Sprühkopf zügig und vollständig durchdrücken und dann wieder loslassen). Dies kann auch erforderlich sein, wenn der Spray längere Zeit nicht benutzt wurde. Jetzt ist der Spray funktionsbereit und braucht vor der Anwendung nicht geschüttelt zu werden. Beim Sprühen die Flasche mit dem Sprühkopf senkrecht nach oben halten. Die Öffnung im Sprühkopf ist möglichst nahe an den Mund heranzubringen. Da sich die Öffnung leicht tasten lässt, dient sie auch als sichere Orientierungshilfe bei nächtlichen Verabreichungen. Eine Ersatzflasche sollte bei Leerwerden des Sublingualsprays verfügbar sein.
Zulassungsnummer40558 (Swissmedic).
PackungenNitrolingual® Sublingualspray: Sprühpumpe mit 200 Sprühstössen. [B]
ZulassungsinhaberinGebro Pharma AG, Liestal
Stand der InformationNovember 2021
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