Zusammensetzung

Wirkstoff: Isosorbiddinitrat (ISDN)
Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur pH Einstellung), Wasser für Injektionszwecke

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionskonzentrat mit 1 mg Isosorbiddinitrat pro 1 ml (Ampullen à
10 mg/10ml)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akuter Myokardinfarkt mit Linksherzinsuffizienz. Akute Linksherzinsuffizienz jeder Genese. Schweres Angina pectoris-Syndrom, instabile Angina pectoris.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung muss dem Einzelfall angepasst und durch eine Fachperson verabreicht werden.
Während der Behandlung soll die Änderung der klinischen und hämodynamischen Parameter überwacht werden.
Die Behandlung sollte mit einer Dosierung von 1-2 mg/Stunde begonnen werden und kann danach bis zur erforderlichen Höhe gesteigert werden.
Empfohlen sind Dosierungen von 2-7 mg/Stunde. In Einzelfällen kann die Dosis bis auf 10 mg/Stunde erhöht werden. Der Inhalt der Ampulle wird unmittelbar nach der Entnahme den gebräuchlichen Infusionslösungen zugesetzt. Vorher wird die entsprechende Flüssigkeitsmenge aus der Infusionsflasche entnommen.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz können höhere Dosen - in Einzelfällen bis zu 50 mg/Stunde - erforderlich sein. Die mittlere Dosis liegt bei ca. 7,5 mg/Stunde.
Es besteht keine Evidenz für die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei älteren Patienten.
Die Anwendung von Isoket Infusionskonzentrat muss verdünnt als Dauerinfusion intravenös mittels automatischer Infusionsgeräte unter stationären Bedingungen und unter ständiger Herz-Kreislauf-Kontrolle erfolgen.
Je nach Art und Schwere des Krankheitsbildes sind zusätzlich zu den üblichen Verlaufskontrollen (Symptomatik, Blutdruck, Herzfrequenz, Urinausscheidung) invasive hämodynamische Messungen angezeigt.
Isoket Infusionskonzentrat ist kompatibel mit den in der Klinik gebräuchlichen Infusionslösungen wie z.B. physiologische Kochsalzlösung, 5-30%ige Glukoselösung, Ringerlösung, proteinhaltige Lösungen.
Materialien aus Polyethylen (PE), Polypropylen (PP) oder Polytetrafluorethylen (PTFE) haben sich bei der Infusion von Isoket Infusionskonzentrat bewährt. Infusionsmaterial aus Polyvinylchlorid (PVC) oder Polyurethan (PU) führt zu Wirkstoffverlusten durch Adsorption. Wenn diese Materialien verwendet werden, muss die Dosis an die Bedürfnisse des Patienten angepasst werden.

1 ml entspricht 20 Tropfen.
Je nach klinischem Bild, Hämodynamik und EKG kann die Behandlung bis zu 3 Tage oder länger fortgesetzt werden.
Pädiatrie
Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von ISDN sind bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahren) noch nicht hinreichend belegt.

Kontraindikationen

Isoket Infusionskonzentrat soll nicht angewendet werden bei:
•Überempfindlichkeit gegenüber Isosorbiddinitrat oder anderen Nitroverbindungen oder gegenüber einem der Hilfsstoffe
•Akutem Kreislaufversagen (Schock, Kollaps)
•Ausgeprägter Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mmHg)
•Kardiogenem Schock (sofern nicht durch entsprechende Massnahmen ein ausreichender enddiastolischer Druck aufrechterhalten wird)
•Hypertroph-obstruktiver Kardiomyopathie
•Konstriktiver Perikarditis
•Herztamponade
•Schwerer Hypovolämie
•Hochgradiger Anämie
Die gleichzeitige Anwendung von Isosorbiddinitrat mit folgenden Wirkstoffen ist kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»):
•Phosphodiesterasehemmer (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil)
•Riociguat, ein Stimulator der löslichen Guanylatzyklase

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Isoket darf in den folgenden Fällen nur mit Vorsicht und unter Aufsicht eines Arztes oder einer Ärztin angewendet werden:
•Niedrige Füllungsdrücke, z.B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Linksherzfunktion (Linksherzinsuffizienz). Ein Abfall des systolischen Blutdrucks auf unter 90 mmHg muss vermieden werden.
•Aortenklappen- oder Mitralklappenstenose
•Krankheiten, die mit einer Erhöhung des Hirndrucks einhergehen (bislang wurde allerdings eine weitere Hirndrucksteigerung nur nach hochdosierter intravenöser Verabreichung von Glyceryltrinitrat beobachtet).
•Orthostatische Dysfunktion
•Schwere Lebererkrankungen
Eine Toleranzentwicklung (Abnahme der Wirksamkeit) sowie eine Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitratverbindungen (schwächere Wirkung nach früherer Behandlung mit einem anderen Nitrat) wurde beschrieben. Um eine Wirkungsminderung bzw. einen Wirkungsverlust zu vermeiden, sollten kontinuierlich hohe Dosierungen vermieden werden.
Patienten unter Erhaltungstherapie mit ISDN müssen darüber informiert werden, dass sie keine Produkte anwenden dürfen, die Phosphodiesterasehemmer enthalten (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil). Die Behandlung mit ISDN darf nicht unterbrochen werden, um Präparate auf Basis von Phosphodiesterasehemmern (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) einzunehmen, weil sich dabei das Risiko für einen Angina pectoris-Anfall erhöhen kann.
Eine Akutbehandlung mit ISDN (i.v. 0,1%, Tabletten 5 mg oder Mundspray) darf nicht bei Patienten erfolgen, die in den letzten 24 Stunden Phosphodiesterasehemmer (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) eingenommen haben (in den letzten 48 Stunden im Fall von Tadalafil). Patienten, die eine Akutbehandlung mit ISDN erhalten, sind darauf hinzuweisen, dass sie keine Produkte auf Basis von Phosphodiesterasehemmern (Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil) einnehmen dürfen.
Da ISDN i.v. 0,1% eine Wirkstoffübersättigung aufweist, kann bei unverdünnter Verwendung von ISDN i.v. 0,1% eine Auskristallisierung beobachtet werden. Obwohl dies die Wirksamkeit normalerweise nicht beeinträchtigt, sollte die Lösung aus Sicherheitsgründen nicht verwendet werden, wenn Kristalle erkennbar sind.
ISDN i.v. 0,1% enthält 0,15 mmol (3,54 mg) Natrium pro ml. Dies muss bei Patienten mit einer niedrigen Natriumdiät berücksichtigt werden.
Hypoxämie
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Hypoxämie und einem Ventilations-
/Perfusionsungleichgewicht infolge einer Lungenerkrankung oder einer ischämischen
Herzkrankheit. Als potenter Vasodilatator kann Isosorbiddinitrat eine verstärkte Durchblutung von Regionen mit geringer Sauerstoffzufuhr und damit eine Verstärkung des Ventilations-/Perfusionsungleichgewichtes sowie einen weiteren Abfall des arteriellen
Sauerstoffpartialdruckes bewirken.
Während der Behandlung mit Isosorbiddinitrat sollte der Genuss von Alkohol vermieden werden, da Alkohol den gefäßerweiternden Effekt und die blutdrucksenkende Wirkung von Isosorbiddinitrat verstärken kann (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Die gleichzeitige Einnahme von anderen Arzneimitteln mit blutdrucksenkenden Eigenschaften wie z.B. Beta-Rezeptorenblockern, Diuretika, Vasodilatatoren, ACE-Hemmern, Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern), Kalziumantagonisten und/oder Alkohol sowie Neuroleptika und trizyklischen Antidepressiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Isoket verstärken. Die gleichzeitige Einnahme von ISDN mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln kann eine erwünschte Interaktion sein. Bei übermässiger blutdrucksenkender Wirkung muss die Dosis eines oder beider Medikamente angepasst werden.
Die blutdrucksenkende Wirkung von akut und chronisch applizierten Nitraten und anderen NO-Donatoren wird durch Phosphodiesterasehemmer (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) verstärkt. Dies kann zu lebensbedrohlichen kardiovaskulären Komplikationen führen. Daher ist die Einnahme von Phosphodiesterasehemmern während der Behandlung mit Isoket kontraindiziert. Der Patient muss über diese potentiell lebensbedrohende Interaktion informiert werden.
Falls dennoch Phosphodiesterasehemmer eingenommen wurden, ist die Anwendung von Isoket innerhalb von 24 Stunden (bei Tadalafil 48 Stunden) nach deren Einnahme kontraindiziert.
Der Einsatz von ISDN (Isosorbiddinitrat) mit Riociguat, einem Stimulator der löslichen Guanylatzyklase, ist kontraindiziert, da sich die blutdrucksenkende Wirkung der Medikamente gegenseitig verstärken kann.
Berichten zufolge kann ISDN bei gleichzeitiger Verabreichung die Blutkonzentrationen von Dihydroergotamin erhöhen und damit auch dessen Wirkung verstärken.
Sapropterine (Tetrahydrobiopterine, BH4) ist ein Co-Faktor der NO-Synthetase. Vorsicht wird empfohlen bei gleichzeitiger Anwendung von Sapropterine mit allen Mitteln, einschliesslich solcher, die topisch angewendet werden, die eine Vasodilatation durch Beeinflussung des Stickstoffmonoxid (NO)-Abbaus oder seiner Wirkung hervorrufen, einschliesslich klassischer NO-Donatoren (z.B. Glycerintrinitrat, Isosorbiddinitrat (ISDN)), Isosorbidmononitrat und anderen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Reproduktionsstudien an Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Da man aber über keine adäquaten, kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen verfügt und Daten aus Tierstudien nicht immer auf den Menschen übertragen werden können, sollte Isoket Infusionskonzentrat in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist (und nur unter ständiger ärztlicher Überwachung).
Stillzeit
Die bestehende Evidenz zum Risiko für den Säugling bei Anwendung in der Stillzeit ist nicht schlüssig bzw. nicht hinreichend. Es liegen Daten vor, die belegen, dass Nitrate in der Muttermilch ausgeschieden werden und beim Säugling eine Methämoglobinämie verursachen können. In welchen Mengen Isosorbiddinitrat und seine Metaboliten in der Muttermilch ausgeschieden werden, wurde nicht untersucht. Bei der Verabreichung des Wirkstoffs an stillende Mütter ist daher Vorsicht geboten.
Fertilität
Es liegen keine Studien zu den Auswirkungen von ISDN auf die Fertilität beim Menschen vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen Blutdrucksenkung kann Isoket Infusionskonzentrat auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Masse im Zusammenwirken mit Alkohol. Auch das Auftreten unerwünschter Wirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel und Übelkeit kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Wirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht angegeben werden).
Bei der Verabreichung von ISDN können die folgenden unerwünschten Wirkungen auftreten:
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (12%)
Häufig: Schwindel, Schläfrigkeit
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie
Gelegentlich: Verschlechterung der Angina pectoris
Gefässerkrankungen
Häufig: orthostatische Hypotonie
Gelegentlich: Kreislaufkollaps (bisweilen einhergehend mit Bradyarrhythmie und Ohnmacht)
Nicht bekannt: Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen
Sehr selten: Sodbrennen
Erkrankungen der Haut und des Unterzellgewebes
Gelegentlich: allergische Hautreaktionen (z.B. Ausschlag), Gesichtsrötung
Sehr selten: Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom
Nicht bekannt: exfoliative Dermatitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie
Bei organischen Nitraten wurden schwerwiegende hypotone Reaktionen berichtet, mit Übelkeit, Erbrechen, Rastlosigkeit, Blässe und Schweissausbrüchen.
Unter der Behandlung mit ISDN kann es infolge einer relativen Umverteilung des Blutstroms in hypoventilierten Alveolarbereichen zu einer vorübergehenden Hypoxämie kommen. Dies kann insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit zu einer myokardialen Hypoxie führen.

Überdosierung

Symptome
Die führenden Symptome einer Überdosierung sind Blutdruckabfall ≤90 mmHg, Blässe, Schwitzen, schwacher Puls, Tachykardie, orthostatischer Schwindel, Kopfschmerzen, Asthenie, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, sowie nach Berichten über Patienten, die andere organische Nitratverbindungen erhielten, Methämoglobinämie. Während der Biotransformation zu Isosorbidmononitrat werden Nitritionen freigesetzt, die Methämoglobinämie und Zyanose und in der Folge Tachypnoe, Angst, Bewusstseinsverlust und Herzstillstand verursachen können. Diese unerwünschte Reaktion kann bei einer Überdosierung von ISDN nicht ausgeschlossen werden.
Bei sehr hohen Dosen kann der Hirndruck erhöht sein; in der Folge können zerebrale Symptome auftreten.
Generelle Gegenmassnahmen
Die Einnahme des Medikamentes stoppen; generelle Massnahmen zur Wiederanhebung der Nitrat-bedingten Blutdrucksenkung, Horizontallage des Patienten mit Hochlagerung der Beine.
Sauerstoffzufuhr – Plasmavolumen-Expansion – spezifische Schockbehandlung (Intensivstation!)
Behandlung der Methämoglobinämie
Reduktionstherapie der Wahl mit Vitamin C, Methylenblau oder Toluidinblau – bei Bedarf Sauerstoffzufuhr – Einleitung der künstlichen Beatmung – bei Bedarf Hämodialyse.
Spezielle Gegenmassnahmen
Anhebung des Blutdruckes, wenn der Blutdruck sehr gering ist:
Vasopressoren sollten nur bei Patienten angewendet werden, welche nicht auf ausreichende Volumenexpansion ansprechen.
Wiederbelebungsmassnahmen
Bei Anzeichen eines Atem- und Kreislaufstillstands sind unverzüglich Wiederbelebungsmassnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C01DA08
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Der Hauptangriffsort organischer Nitrate ist die glatte Muskulatur der Gefässe. Nitrate dilatieren – je nach der verwendeten Dosis - Venen, Arterien und Arteriolen.
Die antianginöse Wirkung beruht vorwiegend auf der peripheren Venendilatation bzw. Senkung der Vorlast (preload). Das heisst, dass die venösen Kapazitätsgefässe erweitert werden und der Blutrückstrom zum Herzen vermindert wird. Durch diese Senkung der Vorlast wird der myokardiale Sauerstoffverbrauch gesenkt.
Wie alle organischen Nitrate, ist Isosorbiddinitrat ein Stickoxid-Donator. Stickoxid bewirkt eine Entspannung der glatten Muskulatur über die Stimulierung der Guanylylcyclase und der darauffolgenden Erhöhung der intrazellulären zyklischen Guanosylmonophosphat (cGMP)-Konzentration. Eine cGMP-abhängige Proteinkinase wird stimuliert, die Phosphorylierungsänderungen von mehreren Proteinen in der glatten Muskelzelle bewirkt. Dies wiederum führt wahrscheinlich zur Dephosphorylierung der leichten Myosinkette und zur Verminderung des Kontraktionsvermögens.
Die anteilige Dilatation arterieller Gefässe führt zu einer Reduktion des Aortendrucks und des peripheren Widerstandes (Senkung der Nachlast = afterload des Myokards). Es kommt zu einer Abnahme der Wandspannung im linken Ventrikel und somit zur Senkung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs. Die direkte koronarerweiternde Wirkung betrifft hauptsächlich die grossen Koronararterien und daraus leitet sich die Verwendbarkeit bei Koronarspasmen ab.

Pharmakokinetik

Metabolismus/Elimination
Intravenös appliziertes Isosorbiddinitrat wird mit einer Halbwertszeit von ca. 10 Minuten eliminiert. Es wird im Blut und in der Leber zu Isosorbid-2-Nitrat (IS-2-N) und Isosorbid-5-Nitrat (IS-5-N) denitriert. Diese Metaboliten sind, ähnlich wie die Muttersubstanz, hämodynamisch wirksam. IS-2-N wird mit einer Halbwertszeit von 2-3 Stunden, IS-5-N mit einer Halbwertszeit von 4-5 Stunden, eliminiert.
Die ersten Biotransformationsprodukte, IS-2-N und IS-5-N, werden zum Teil mit dem Urin ausgeschieden oder aber zu hämodynamisch inaktiven Substanzen weiter metabolisiert, die dann ebenfalls mit dem Urin ausgeschieden werden.

Präklinische Daten

Chronische Toxizität
In Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden traten bei extrem hohen Dosierungen (Ratte 480 mg/kg Körpergewicht pro Tag, Hund 90 mg/kg Körpergewicht pro Tag) toxische Effekte im Sinne von ZNS-Symptomen und Lebervergrösserungen auf. Die Lebervergrösserung kann auf den pharmakodynamischen Effekt von Isosorbiddinitrat zurückgeführt werden.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Eine Langzeituntersuchung an der Ratte ergab keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Isosorbiddinitrat. Untersuchungen in Mutagenitätstests (in vitro und in vivo) verliefen negativ.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Aus Untersuchungen an Ratten und Kaninchen mit Dosen bis in den maternal toxischen Bereich ergaben sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Isosorbiddinitrat.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Isoket Infusionskonzentrat enthält kein Propylenglykol, kein Ethanol und keine Kaliumionen.
Inkompatibilitäten mit anderen Arzneistoffen (z.B. Lidocain) sind bisher nicht bekannt.
Zur Verabreichung von ISDN i.v. 0,1% haben sich Infusionsmaterialien aus Polyethylen (PE), Polypropylen (PP) oder Polytetrafluorethylen (PTFE) als geeignet erwiesen. Infusionsmaterial aus Polyvinylchlorid (PVC) oder Polyurethan (PU) führt zu Wirkstoffverlusten durch Adsorption. Falls diese Materialien zum Einsatz kommen, sollte die Dosis entsprechend dem Effekt angepasst werden.
ISDN i.v. 0,1% Lösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausser denjenigen, die ausdrücklich empfohlen sind (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Infusionskonzentrat ist nicht konserviert.
Isoket Infusionskonzentrat ist sofort nach dem Öffnen zu verwenden. Reste des Infusionskonzentrats sind zu verwerfen.
Die gebrauchsfertige Lösung ist gekühlt zu lagern und innerhalb von 24 Stunden zu verwenden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Isoket Infusionskonzentrat ist kompatibel mit den in der Klinik gebräuchlichen Infusionslösungen wie z.B. physiologische Kochsalzlösung, 5-30%ige Glukoselösung, Ringerlösung, proteinhaltige Lösungen.
Materialien aus Polyethylen (PE), Polypropylen (PP) oder Polytetrafluorethylen (PTFE) haben sich bei der Infusion von Isoket Infusionskonzentrat bewährt.
Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung
Konzentration 100 µg/ml (0,01%): 50 ml Isoket Infusionskonzentrat 0,1% (5 Ampullen à 10 ml) werden aufgefüllt auf 500 ml gebrauchsfertige Lösung.
Konzentration 200 µg/ml (0,02%): 100 ml Isoket Infusionskonzentrat 0,1% (10 Ampullen à 10 ml) werden aufgefüllt auf 500 ml gebrauchsfertige Lösung.
Da Isoket Infusionskonzentrat hinsichtlich des Wirkstoffs eine übersättigte Lösung ist, kann es vorkommen, dass bei der Verwendung der unverdünnten Lösung Kristallniederschläge auftreten können. In diesen Fällen sollte die Lösung nicht verwendet werden, auch wenn unter normalen Bedingungen die Wirksamkeit nicht vermindert ist.

Zulassungsnummer

41390 (Swissmedic)

Packungen

Isoket 1 mg/ml: 10 × 10 ml Ampullen (B)

Zulassungsinhaberin

Norgine AG, 6005 Luzern

Stand der Information

August 2018