Analgetikum, Antipyretikum 

Zusammensetzung

1 Tablette enthält: Acid. acetylsalicylium 375 mg, Paracetamolum 170 mg, Coffeinum 50 mg, Alumin. oxid. hydr. 138 mg, Saccharinum, Excip. pro compr.

Eigenschaften/Wirkungen

Acetylsalicylsäure
Acetylsalicylsäure (ASS) ist der Essig-Ester der Salicylsäure und gehört als Vertreter der Salicylate zur Arzneistoffgruppe der sauren nichtsteroidalen Analgetika/Antiphlogistika (NSAID).
Die periphere analgetische Wirkung kommt durch Hemmung der Cyclooxygenase zustande. Dadurch wird die Bildung der Prostaglandine gehemmt, die an der Entstehung von Schmerzen beteiligt sind.

Paracetamol
Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt.
Für die analgetische Wirkung ist nachgewiesen, dass die Hemmung der Prostaglandin-Synthese zentral stärker ist als peripher. Paracetamol verfügt über keine ausgeprägte antiphlogistische Wirkung und hat keinen Einfluss auf die Hämostase oder die Magenschleimhaut.

Coffein
Coffein ist ein Xanthinderivat.
Es gibt Hinweise, dass es in Kombination mit ASS bzw. Paracetamol die analgetische Wirkung von ASS bzw. Paracetamol verstärkt. Der genaue Wirkungsmechanismus ist noch nicht geklärt.
Coffein induziert eine Konstriktion von cerebralen Blutgefässen. Coffein wirkt vorwiegend als Antagonist an Adenosinrezeptoren. Dadurch wird die hemmende Wirkung des Adenosins im ZNS vermindert.
Coffein selbst besitzt kein analgetisches Potential.

Pharmakokinetik

Acetylsalicylsäure wird nach oraler Gabe im Magen und Darm schnell und vollständig resorbiert. Acetylsalicylsäure wird vor, während und nach der Resorption in seinen aktiven Hauptmetaboliten Salicylsäure umgewandelt. Der Acetylrest wird teilweise bereits während der Passage durch die Mukosa des G.I.-Traktes hydrolytisch gespalten. Maximale Plasmaspiegel werden nach 0,3-2 Stunden (Gesamtsalicylat) erreicht. Die Eliminationskinetik von Salicylsäure ist in starkem Masse von der Dosis abhängig, da die Metabolisierung kapazitätslimitiert ist (fluktuelle Eliminationshalbwertszeit zwischen 2 und 30 Stunden). Die Plasmaeiweissbindung beträgt 66-98%. Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation beträgt 60-70%. Die Ausscheidung der Salicylsäure und Konjugate erfolgt renal.
Paracetamol wird nach oraler Gabe rasch (0,5-1,5 Stunden bis zum Erreichen maximaler Serumkonzentrationen) und vollständig resorbiert. Die Plasmaproteinbindung ist gering, kann bei Überdosierung aber ansteigen, kaum jedoch über 50%. Paracetamol wird in der Leber metabolisiert. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 1,5-2,5 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt renal binnen 24 Stunden.
Coffein zeigt eine Resorptionshalbwertszeit von 2-13 Minuten und wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Nach Einnahme einer Dosis von 5 mg/kg wurde die max. Konzentration innerhalb von 30-40 Min. erreicht. Oral verabreichtes Coffein ist praktisch vollständig bioverfügbar. Die Plasmaproteinbindung schwankt zwischen 30 und 40%. Die Plasmahalbwertszeit liegt zwischen 4,1 und 5,7 Stunden. Coffein und seine Metaboliten werden überwiegend renal eliminiert.
Eine relevante gegenseitige Beeinflussung der pharmakokinetischen Kenndaten zwischen Coffein und Acetylsalicylsäure und oder Coffein und Paracetamol ist nach bisherigen Beobachtungen nicht gegeben. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen analgetischen Wirkung wird durch Coffein bei Acetylsalicylsäure um die Hälfte und bei Paracetamol um 19-45% verkürzt.
Acetylsalicylsäure und Paracetamol zeigen vergleichbare Resorptionsgeschwindigkeiten und Zeitpunkte maximaler Plasmakonzentrationen, etwa gleiche Wirkungsdauer, verschiedene, sich ergänzende Wirkungsmechanismen, sich nicht behindernde Biotransformationsschritte und keine gegenseitige Behinderung der renalen Elimination.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Behandlung von leichten bis mässig starken, akuten Schmerzen (Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Schmerzen im Bereich von Gelenken und Bändern, Rückenschmerzen).

Dosierung/Anwendung

Erwachsene: übliche Einzeldosis: 1-2 Tabletten.

Übliches Applikationsintervall: 4-8 Stunden.

Maximale Tagesdosis: entsprechend 2,25 g ASS und 1,02 g Paracetamol oder 6 Tabletten.
Dieses Präparat ist für Kinder und Jugendliche nicht geeignet.
Das Medikament sollte mit viel Flüssigkeit (200-300 ml) möglichst nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Salicylate, Paracetamol und verwandte Substanzen und/oder andere Entzündungshemmer (Antirheumatika). Überempfindlichkeit gegen Xanthine. Hämorrhagische Diathese. Magen-Darm-Ulcera. Schwere Leberfunktionsstörungen, akute Hepatitis. Schwere Niereninsuffizienz. Hereditäre konstitutionelle Hyperbilirubinämie (Morbus Meulengracht). Letztes Trimenon der Schwangerschaft.

Vorsichtsmassnahmen
Vorsicht ist geboten bei:
Nieren- und/oder Leberinsuffizienz.
Chronischen oder rezidivierenden Magen- oder Duodenalbeschwerden.
Asthma bronchiale oder allgemeiner Neigung zu Überempfindlichkeit.
Nasenschleimhautpolypen.
Genetisch bedingtem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel.
Gleichzeitiger Therapie mit gerinnungshemmenden Medikamenten.
Zuständen mit erhöhter Blutungsgefahr (z.B. Dysmenorrhoe, Verletzungen).
Gleichzeitigem Gebrauch von potentiell lebertoxischen oder leberenzyminduzierenden Medikamenten.
Alkoholüberkonsum. Alkohol kann die Hepatoxizität von Paracetamol steigern, dies insbesondere bei gleichzeitiger Nahrungskarenz. In solchen Fällen kann bereits eine therapeutische Paracetamoldosis zu Leberschädigung führen.
Der Patient muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass Schmerzmittel nicht ohne ärztliche Verordnung über längere Zeit regelmässig eingenommen werden dürfen. Längerdauernde Schmerzen bedürfen einer ärztlichen Abklärung.
Die langfristige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, kann zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen.
Aufgrund des arrhythmogenen Potentials von Coffein ist bei Patienten mit Arrhythmien und/oder Palpitationen besondere Vorsicht geboten.
Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass bei chronischer Einnahme von Analgetika Kopfschmerzen auftreten können, die zu erneuter Einnahme und damit wiederum zum Unterhalt der Kopfschmerzen führen können (sogenanntes Analgetika-Kopfweh).
Bei Kindern unter 12 Jahren, bei denen Verdacht auf Grippe oder Windpocken besteht, sollte die Anwendung von Acetylsalicylsäure mit Vorsicht erfolgen (Reye-Syndrom). Ein Kausalzusammenhang dieses Syndroms mit der Einnahme von salicylathaltigen Arzneimitteln ist bisher allerdings nicht eindeutig erwiesen.
Contra-Schmerz ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen bestimmt.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie: C, letztes Trimenon der Schwangerschaft D.
Aufgrund bisheriger Erfahrung gilt das Risiko einer Paracetamol-Einnahme während der Schwangerschaft bezüglich Funktions- und Organschäden, Missbildungen und Adaptionsstörungen in korrekter Dosierung z.Zt. als gering.
Salicylate und Coffein haben im Tierversuch unerwünschte Effekte (wie erhöhte Sterblichkeit, Wachstumsstörungen, Skelettanomalien, Salicylat-Intoxikationen) auf den Föten gezeigt, es existieren jedoch keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Aufgrund bisheriger Erfahrungen scheint das Risiko bei normalen therapeutischen Dosen allerdings gering zu sein. Im letzten Trimenon der Schwangerschaft kann die Einnahme von Salicylaten zu Wehenhemmung und Blutungen, zu einer Verlängerung der Gestationsdauer und vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus führen.
Salicylate und Coffein gehen in die Muttermilch über. Die Salicylat-Konzentration in der Muttermilch ist gleich oder sogar höher als die mütterliche Plasmakonzentration. Bei den üblichen kurzzeitig angewandten Dosen (für Analgesie) sind keine bleibenden, nachteiligen Folgen für den Säugling zu erwarten. Während der Stillzeit kann das Befinden und Verhalten des Säuglings durch mit der Muttermilch aufgenommenes Coffein beeinträchtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Magen-Darm-Trakt
Häufig Mikroblutungen (70%), Magenbeschwerden.
Gelegentlich Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Durchfall.
Selten Magen-Darm-Blutungen, Magen-Darm-Ulzerationen.

Überempfindlichkeitsreaktionen
Gelegentlich Auftreten von Asthma.
Selten Überempfindlichkeitsreaktionen in Form von erythematösen/ekzematösen Hauterscheinungen, Urtikaria, Rhinitis, Bronchospasmus, Schweissausbruch, Übelkeit, angioneurotischem Ödem, Blutdruckabfall bis hin zum Schock.
Selten schwere Hautreaktionen bis hin zum Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse.

Leber
Selten Leberfunktionsstörungen. Siehe unter «Vorsichtsmassnahmen».

Niere
Selten Nierenfunktionsstörungen.

Blut und blutbildende Organe
Verlängerte Blutungszeit.
Selten Thrombozytopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie, aplastische Anämie.

ZNS-Reaktionen
Selten Schlaflosigkeit, innere Unruhe.
Selten Kopfschmerzen, Schwindel, Tinnitus, Sehstörungen, Schwerhörigkeit, Verwirrtheitszustände.

Sonstige
Selten Hypoglykämie, Eisenmangelanämie, Störungen des Säure-Basen-Haushaltes, Tachykardie.

Interaktionen

Acetylsalicylsäure
Verstärkung der Wirkung von Antikoagulantien, oralen Antidiabetika, Barbituraten, Lithium, Sulfonamiden und Trijodthyronin.
Erhöhung der Plasmakonzentration von Phenytoin und Valproat.
Verstärkung von Wirkung und Nebenwirkungen von allen nichtsteroidalen Antirheumatika.
Erhöhung der Methotrexat-Plasmakonzentration (Verstärkung der Nebenwirkungen von Methotrexat).
Abschwächung der Wirkung von Aldosteronantagonisten (z.B. Spironolacton), Schleifendiuretika, Urikosurika (z.B. Probenecid, Sulfinpyrazon).
Verlängerung der Plasmahalbwertszeit von Penicillinen.
Zusammen mit Kortikosteroiden steigt das Risiko von Magen-Darm-Blutungen.

Paracetamol
Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Isonicotinsäurehydrazid (INH) und Rifampicin steigern die Hepatoxizität von Paracetamol.
Alkohol (siehe unter «Vorsichtsmassnahmen»).
Mittel, welche die Magenentleerung verlangsamen (z.B. Propanthelin) senken die Resorptionsgeschwindigkeit.
Mittel, welche die Magenentleerung beschleunigen (z.B. Metoclopramid) steigern die Resorptionsgeschwindigkeit.

Chloramphenicol: Die Eliminationshalbwertszeit von Chloramphenicol wird durch Paracetamol um das 5-fache verlängert.

Salicylamid: Salicylamid verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol und vermehrt den Anfall lebertoxischer Metabolite.

Chlormezanon: Durch kompetitive Hemmung der Konjugationsmechanismen kann die biologische Halbwertszeit von Paracetamol verlängert werden. Es besteht die Gefahr einer gesteigerten Hepatoxizität von Paracetamol.

Chlorzoxazon: Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chlorzoxazon steigt die Hepatoxizität beider Substanzen.
Durch die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Paracetamol wird die Neigung zu einer Neutropenie verstärkt.

Coffein
Reduzierung der Wirkung von Sedativa wie Barbiturate, Antihistaminika.
Verminderung der Ausscheidung von Theophyllin.
Synergistische Wirkung gegenüber den tachykarden Wirkungen von z.B. Sympathomimetika, Thyroxin.
Erhöhung der Ausscheidung von Lithium.
Erhöhung des Abhängigkeitspotentials von Substanzen vom Typ des Ephedrin.
Orale Kontrazeptiva, Cimetidin und Disulfiram vermindern den Coffein-Abbau in der Leber, Barbiturate und Rauchen beschleunigen ihn.
Die gleichzeitige Verabreichung von Gyrasehemmstoffen des Chinoloncarbonsäure-Typs kann die Elimination von Coffein und seinem Abbauprodukt Paraxanthin verzögern.

Überdosierung

Im Vordergrund stehen die toxischen Reaktionen von Acetylsalicylsäure und Paracetamol. Die erforderliche Behandlung richtet sich dementsprechend nach dem Ausmass der Acetylsalicylsäure-, resp. der Paracetamol-Intoxikation.

Acetylsalicylsäure
Schwere Vergiftungserscheinungen können sich langsam, d.h. innert 12-24 Stunden nach Einnahme entwickeln. Nach oraler Einnahme einer Dosis bis 150 mg ASS/kg KG ist mit leichten, bei Dosen >300 mg/kg KG mit schweren Intoxikationen zu rechnen.

Symptome
Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Ohrensausen, Hörstörungen, Tremor, Verwirrtheitszustände, Hyperthermie, Hyperventilation, Störungen des Säure-Basen-Gleichgewichts und der Elektrolyte, Exsikkose, Koma, Ateminsuffizienz.

Therapie
Angesichts der lebensbedrohenden Situation bei einer schweren Vergiftung müssen unverzüglich die notwendigen Massnahmen ergriffen werden: Verhinderung resp. Verminderung der Resorption, Magenspülung in Frühfällen (bis eine Stunde nach Einnahme), Aktivkohle repetitiv. Elektrolyte kontrollieren und korrigieren. Glukosezufuhr. Natriumbikarbonat zur Azidosekorrektur und zur Förderung der Ausscheidung (Urin-ph >8). Glycin: initial 8 g oral, dann alle 2 Stunden 4 g während 16 Stunden. Eventuell Hämoperfusion oder Hämodialyse (Indikationen können im Schweizerischen Toxikologischen Informationszentrum erfragt werden.)

Paracetamol
Nach oraler Einnahme von 7,5-10 g Paracetamol bei Erwachsenen und von 150-200 mg/kg beim Kind (besonders bei prädisponierten Patienten wie z.B. solchen mit erhöhtem Alkoholkonsum oder verminderter Glutathionreserve bei Nahrungskarenz schon in geringeren Dosen) kommt es zu akuten Vergiftungserscheinungen an Zellen der Leber und des Nierentubulus in Form von lebensgefährlichen Zellnekrosen.
Plasmakonzentrationen von >200 µg/ml nach 4 h, von >100 µg/ml nach 8 h, von >50 µg/ml nach 12 h und von >30 µg/ml nach 15 h führen zu Leberschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum. Die Hepatoxizität steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration.

Symptome
1. Phase (= 1. Tag) Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitlosigkeit, allgemeines Kranheitsgefühl.
2. Phase (= 2. Tag) Subjektive Besserung, Lebervergrösserung, erhöhte Transaminasewerte, erhöhte Bilirubinwerte, Thromboplastinzeit verlängert.
3. Phase (= 3. Tag) Transaminasewerte stark erhöht, Ikterus, Hypoglykämie, Leberkoma.

Therapie
Eine wirksame Therapie sollte bereits bei Verdacht auf eine Intoxikation unverzüglich eingeleitet werden und folgende Massnahmen umfassen:
Magenspülung (ist nur innerhalb der ersten 1 (-2) h sinnvoll);
I.v. Gabe von N-Acetyl-Cystein (möglichst innerhalb der ersten 8 h, aber auch später noch sinnvoll);
(Alternativ: peroral N-Acetyl-Cystein);
Paracetamolkonzentration im Plasma messen (nicht früher als 4 h nach Einnahme).

Coffein
Plasmakonzentrationen ab etwa 15-20 µg Coffein/ml können toxische Reaktionen bewirken.

Symptome
Magenschmerzen, Delirium, Schlaflosigkeit, Diurese, Dehydratation.

Therapie
Neben resorptionsverhindernden Massnahmen (Emesis, Lavage) richtet sich die Behandlung einer Überdosierung mit Coffein nach den Symptomen. Zentralnervöse Symptome und Krampfanfälle bei Überdosierung von Coffein können mit Benzodiazepinen, eine supraventrikuläre Tachykardie kann mit Beta-Blockern behandelt werden.

Sonstige Hinweise

Hinweise
Nicht in Reichweite von Kindern aufbewahren.

Haltbarkeit
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) an einem trockenen Ort aufbewahren. Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern

41557.

Stand der Information

Juni 2000.
RL88