Tabletten/Ovula/gebrauchsfertige Infusionslösung

Chemotherapeutikum aus der Nitroimidazol-Gruppe 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Metronidazolum.

Tabletten: Metronidazolum 250 mg resp. 500 mg; Excip. q.s. pro compr.

Ovula: Metronidazolum 500 mg; Excip. q.s. pro ovul.

Infusionslösung: Metronidazolum 500 mg; Dinatrii phosphas dihydricum, Acidum citricum monohydricum, Natrii chloridum; Excip. ad solutionem infund. pro 100 ml.

Eigenschaften/Wirkungen

Metronidazol, ein synthetisches Nitroimidazolderivat, ist aktiv gegen die meisten obligat anaeroben Bakterien und gegen Protozoen. Seine antibakterielle und antiparasitäre Wirkung entfaltet Metronidazol durch eine Synthesehemmung der Nukleinsäuren in empfindlichen Bakterien und Protozoen. Der bakterizide Effekt erstreckt sich auf folgende Bakterien und parasitäre Protozoen:

Empfindliche Keime: Bacteroides-Arten (inkl. B. fragilis), Fusobakterien, Peptokokken, Peptostreptokokken, Veillonella sowie Clostridien und Eubakterien, Campylobacter fetus, Gardnerella vaginalis.
Die MHK für empfindliche anaerobe Bakterien liegen zwischen 0,1 und 8 µg/ml.

Mässig empfindliche Keime: Actinomyceten, Propionibakterien (MHK 8-16 µg/ml).

Nicht empfindliche Keime: Aerobe und fakultativ anaerobe Erreger (MHK >16 µg/ml).

Empfindliche Parasiten: Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis (MHK <3 µg/ml); Giardia intestinalis (MHK 0,8-32 µg/ml); Balantidium coli.

Resistenzen: Innerhalb der Nitroimidazol-Gruppe herrscht komplette Kreuzresistenz. Selten sind resistente Stämme von Trichomonas vaginalis sowie - im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie - resistente Stämme von Bact. fragilis und anderen anaeroben Bakterien aufgetreten.

Pharmakokinetik

Resorption/Verteilung
Metronidazol wird zu mindestens 80% aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Nach einmaliger oraler Verabreichung von 250 mg, 500 mg resp. 2 g Metronidazol werden innerhalb von 1-3 Stunden maximale Plasmakonzentrationen von 4,6-6,5 µg/ml, 11,5-13 µg/ml resp. 30-45 µg/ml erreicht. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme ist die Resorption etwas verzögert, jedoch nicht verringert.
Die vaginale Resorption ist langsamer als die nach oraler Gabe; ca. 20% der verabreichten Menge sind systemisch verfügbar.
Nach i.v.-Infusion von 500 mg Metronidazol innert 20 Minuten liegt die mittlere Serumkonzentration bei 18 µg/ml. Bei i.v. Applikation von 500 mg Metronidazol alle 8 Stunden wird ein mittlerer Serumspiegel von 14 µg/ml erreicht, gemessene Minimalspiegel liegen über der minimalen Hemm- bzw. Abtötungskonzentration für empfindliche Keime.
Die Plasmaproteinbindung ist gering (unter 20%). Metronidazol diffundiert rasch in fast alle Gewebe und findet sich vor allem in Lungen, Nieren, Leber, Haut, Galle, Zerebrospinalflüssigkeit, Speichel, Samenflüssigkeit und Vaginalsekret; es passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über.

Metabolismus/Ausscheidung
Die Plasmahalbwertszeit beträgt 6-8 Stunden; sie bleibt unverändert bei Niereninsuffizienz, bei Leberinsuffizienz kann sie verlängert sein. Unter Hämodialyse ist sie auf 2½ Stunden verkürzt.
30-60% einer oralen oder i.v. Dosis werden in der Leber metabolisiert; der Hauptmetabolit besitzt ebenfalls eine gewisse Wirkung gegen Bakterien und Protozoen.
Die Ausscheidung erfolgt zur Hauptsache über die Niere (bis 80% innert 48 Stunden), vor allem als Metaboliten. Mit zunehmendem Alter sinkt die renale Ausscheidung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Flagyl eignet sich zur Behandlung von Infektionen, bei denen die Beteiligung anaerober Bakterien nachgewiesen oder vermutet wird, unter Berücksichtigung des angegebenen Wirkspektrums von Metronidazol.
Flagyl Tabletten werden eingesetzt bei Amöbiasis (intestinalis und hepatica), Trichomonadeninfektionen im Urogenitaltrakt, Gardnerella-vaginalis-Infektionen und Lambliasis.
Flagyl Ovula können eingesetzt werden zur Unterstützung der oralen Behandlung der Trichomoniasis.
Flagyl Infusionslösung wird eingesetzt bei Sepsis, Bakteriämie, Hirnabszess, nektrotischer Pneumonie, Osteomyelitis, Puerperalfieber, Beckenabszess, Parametritis, Peritonitis und postoperativen Wundinfektionen, aus denen Anaerober isoliert werden können.
Flagyl dient auch zur Verhütung und Behandlung postoperativer Infektionen durch anaerobe Bakterien, speziell Bacteroidesarten.
Da Metronidazol gegen aerobe Bakterien unwirksam ist, sollte bei aerob-anaeroben Mischinfektionen zusätzlich ein geeignetes Chemotherapeutikum eingesetzt werden.

Dosierung/Anwendung

Tabletten

Gardnerella-vaginalis-Vaginitis (unspezifische Vaginose)
Es sind zwei Behandlungsarten möglich:
Entweder täglich 1,0-1,5 g Metronidazol (= 2-3 Tabl. zu 500 mg) während 5-7 Tagen oder
2,0 g Metronidazol (= 4 Tabl. zu 500 mg) in einer Einnahme am 1. Tag, gefolgt von einer zweiten gleichen Dosis (2,0 g = 4 Tabl. zu 500 mg) am 3. Tag.
Die gleiche Therapie ist für den Partner zu empfehlen.

Trichomonadenbefall; Trichomonas-Urethritis und Trichomonas-Vaginitis
Es sind zwei Behandlungsarten möglich:
Kurztherapie (Einmaldosis): 2,0 g Metronidazol (= 4 Tabl. zu 500 mg) in einer Dosis bevorzugt am Abend einnehmen, oder
Standardtherapie (10 Tage): Während 10 Tagen morgens und abends je 1 Tabl. zu 250 mg Metronidazol einnehmen.
Zur Vermeidung einer Reinfektion sollte der Partner stets mit der gleichen oralen Dosis mitbehandelt werden.

Amöbiasis

Erwachsene: 3-4×tgl. 1 Tabl. zu 500 mg Metronidazol.

Kinder: 40 mg Metronidazol/kg KG/Tag, aufgeteilt in 3-4 Teildosen.

Behandlungsdauer: 7-10 Tage bei akuter Darm- und Leber-Amöbiasis.

Lambliasis
Kurbehandlung an 5 aufeinanderfolgenden Tagen:

Erwachsene: 3×tgl. 1 Tabl. zu 250 mg Metronidazol.

Kinder: 15 mg Metronidazol/kg KG/Tag, aufgeteilt in 3 Teildosen.
Bei Bedarf kann die Kur nach 8 Tagen Pause wiederholt werden.

Anaerobier-Infektionen
1,5 g Metronidazol täglich in 3 Teildosen (= 3×tgl. 1 Tabl. zu 500 mg), eventuell mit einem gegen Aerobier wirksamen Mittel kombiniert. Die minimale Therapiedauer beträgt im allgemeinen 10 Tage.

Ovula

Trichomoniasis: Zur unterstützenden Behandlung der oralen Standardtherapie während 10 Tagen, während 10-20 Tagen abends je ein Ovulum zu 500 mg Metronidazol tief in die Scheide einführen.

Infusionslösung
Die intravenöse Verabreichung soll sich auf Patienten, bei denen keine orale Applikation möglich ist, beschränken. Sobald als möglich soll die Infusion durch die orale Medikation ersetzt werden. Flagyl i.v. ist eine gebrauchsfertige Infusionslösung, sie kann falls nötig (z.B. bei Säuglingen) mit entsprechenden Mengen normaler physiologischer Kochsalzlösung, physiologischer Kochsalzlösung und Traubenzucker, Dextrose 5% oder Kaliumchloridlösung (20 oder 40 mM) verdünnt werden. Flagyl i.v. kann allein oder gleichzeitig (aber nicht vermischt) mit anderen bakteriologisch geeigneten parenteral zu verabreichenden Chemotherapeutika gegeben werden. Flagyl wird mit einer Geschwindigkeit von 5 ml/Minute intravenös verabreicht.

Behandlung von Anaerobier-Infektionen

Erwachsene: Initialdosis 15 mg Metronidazol (= 3 ml Flagyl i.v.) pro kg KG, dann Erhaltungsdosis von 7,5 mg (= 1,5 ml Flagyl i.v.) pro kg KG alle 6 Stunden während 3 Tagen, dann alle 12 Stunden.
Tägliche Höchstdosis: 4 g Metronidazol; übliche Therapiedauer 7-10 Tage; ernsthafte Anaerobier-Infektionen können eine 2-3wöchige Therapie erfordern.

Kinder unter 12 Jahren: 7,5 mg Metronidazol (= 1,5 ml Flagyl i.v.) pro kg KG alle 8 Stunden während 3 Tagen, dann alle 12 Stunden.

Prophylaxe von postoperativen Anaerobier-Infektionen

Erwachsene: 15 mg Metronidazol (= 3 ml Flagyl i.v.) pro kg KG intravenös über 30-60 Min.; die Infusion sollte 1 Stunde vor Operation beendet sein. Falls nötig können 6(-8) und 12(-16) Stunden nachher nochmals 7,5 mg (= 1,5 ml Flagyl i.v.) pro kg KG gegeben werden.

Kinder unter 12 Jahren: wie bei Erwachsenen; die Dosis beträgt 7,5 mg Metronidazol (= 1,5 ml Flagyl i.v.) pro kg KG.

Gebrauchsanweisung für den Viaflex®-Plastikbeutel
Vorschriften der aseptischen Arbeitsweise beachten!
1.Die Schutzhülle erst vor Gebrauch entfernen, der Kerbe entlang nach unten aufreissen.
2.Überzeugen Sie sich durch Drücken auf den Beutel von dessen Unversehrtheit.
Undichte Beutel müssen verworfen werden.
3.Es dürfen nur klare, einwandfreie Lösungen verwendet werden.
4.Den Beutel aufhängen und die blaue Schutzkappe entfernen.
5.Den Durchflussregler des Infusionsgerätes schliessen und dessen Anstichdorn mit einer leichten Drehbewegung in den Ausflussstutzen des Beutels einführen.
Die dem Infusionsgerät beigelegte Gebrauchsanweisung beachten.

Zur Beachtung
Beutel nicht belüften.
Beutel eignen sich nicht für den Serienanschluss (= mehrere miteinander verbundene Beutel werden über einen einzigen, an das Infusionsgerät angeschlossenen Beutel entleert), da unter diesen Bedingungen die Gefahr einer Luftembolie besteht.
Nach Öffnen der Schutzhülle den «Viaflex»-Plastikbeutel innerhalb von 30 Tagen verwenden; Restmengen verwerfen.
Flagyl i.v. sollte grundsätzlich allein und nicht mit anderen Medikamenten vermischt infundiert werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Imidazolderivate.

Vorsichtsmassnahmen
Bei Behandlung mit hohen Dosen und Blutbildanomalien ist eine regelmässige biologische und klinische Kontrolle angezeigt.
Falls aus zwingenden Gründen Flagyl länger als die empfohlene Dauer (Therapiedauer über 10 Tage) verabreicht werden muss, sollten in regelmässigen Abständen Blutbildkontrollen, insbesondere Zählung der Leukozyten, durchgeführt werden. Zudem soll der Patient beobachtet werden, ob unerwünschte Wirkungen, wie periphere und zentrale Neuropathien (z.B. Parästhesie, Ataxie, Schwindel, Krampfanfälle), auftreten.

Blutsystem: Bei Patienten mit Blutdyskrasien in der Anamnese ist vor und nach Behandlung, v.a. bei wiederholten Therapien, eine Kontrolle der Leukozytenzahl durchzuführen.

Nieren-/Leberinsuffizienz: Bei Niereninsuffizienz kann Flagyl in normaler Dosierung angewendet werden. Bei gleichzeitiger Hämodialyse ist allerdings die verkürzte Halbwertszeit von Metronidazol zu beachten. Eine zusätzliche Dosis nach Hämodialyse kann dadurch notwendig werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min ohne Hämodialyse kommt es zur Akkumulation von Metronidazol-Metaboliten. Diese können mit Hilfe von Hämodialyse rasch beseitigt werden; Peritonealdialyse ist nicht wirksam.
Bei schwerer Leberinsuffizienz ist die Dosis zu reduzieren und die Plasmakonzentration zu überwachen.
Flagyl sollte mit Vorsicht bei Patienten mit einer hepatischen Enzephalopathie verabreicht werden.

Nervensystem: Aktive und schwere Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems können sich unter Metronidazol verschlechtern, weshalb Metronidazol mit Vorsicht einzusetzen ist. Bei Auftreten von peripheren Neuropathien, Ataxie, Schwindel oder geistiger Verwirrung ist die Behandlung abzubrechen.

Lithiumtherapie: Über Lithiumretention begleitet von Anzeichen einer möglichen Nierenschädigung wurde berichtet bei Patienten, die gleichzeitig Lithium und Metronidazol erhielten. Eine Lithiumtherapie ist deshalb zu reduzieren oder abzusetzen, bevor mit Flagyl behandelt wird. Bei Patienten unter Lithiumtherapie sollten bei Gabe von Metronidazol die Lithium-Plasmakonzentration sowie die Kreatinin- und Elektrolytwerte überwacht werden.

Alkohol: Wegen des Antabus-Effektes (Flush, Erbrechen, Tachykardie) von Metronidazol ist der Patient anzuweisen, während der Therapie mit Flagyl und am Tag danach auf alkoholische Getränke und auf Medikamente, die Alkohol enthalten, zu verzichten.

Candidiasis: Unter Behandlung mit Flagyl kann sich eine bestehende Candidiasis verschlimmern.

Latexkompatibilität: Die Grundmasse von Flagyl-Ovula kann mit gewissen Latexprodukten (z.B. Vaginaldiaphragma, Präservative) reagieren und deren Stabilität (Reissfestigkeit) herabsetzen.

Karzinogenese/Mutagenese: Metronidazol wies eine karzinogene Wirkung bei Mäusen und Ratten auf. Ähnliche Studien bei Hamstern jedoch zeigten negative Resultate und grosse epidemiologische Studien an Menschen haben keinen Beweis für ein erhöhtes karzinogenes Risiko geliefert.
Metronidazol war ausserdem bei in-vitro Tests mit Bakterien mutagen. In-vitro Studien mit Säugetierzellen, als auch in-vivo Studien mit Nagetieren und Menschen, haben aber einen ungenügenden Beweis für eine mutagene Wirkung von Metronidazol erbracht.
Deshalb sollte eine Überschreitung der empfohlenen Therapiedauer sorgfältig überdacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie B. Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für den Fötus gezeigt, man verfügt jedoch über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Wegen der Plazentagängigkeit und dem Übertreten von Metronidazol in die Muttermilch ist die Notwendigkeit einer Verabreichung während der Schwangerschaft oder Stillzeit sorgfältig zu überprüfen. Die Anwendung im 1. Trimenon ist kontraindiziert.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen von Flagyl sind in der Regel dosisabhängig.
Am häufigsten (3%) sind gastrointestinale Störungen mit Oberbauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, orale Schleimhautentzündung, Geschmacksstörungen, Anorexie. Selten pseudomembranöse Kolitis; beim Auftreten andauernder Durchfälle ist das Präparat sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie (Vancomycin) einzuleiten.
Über seltene und reversible Fälle von Pankreatitis wurde berichtet.
Zu den zentralnervösen Störungen, die auftreten können, zählen periphere Sensibilitätsstörungen, Kopfschmerzen, Konvulsionen, Schwindel, Verwirrtheit und Ataxie. Bei diesen Anzeichen sollte die Therapie abgebrochen werden.
Es wurde über seltene Fälle von vorübergehenden Sehstörungen wie Diplopie und Myopie berichtet.
Sehr selten treten hämatologische Störungen auf. Berichtet wurde über Fälle mit Leukopenie, Agranulozytose, Neutropenie, Thrombozytopenie, Knochenmarkdepression. In diesen Fällen soll die Therapie abgesetzt werden.
Es wurde über sehr seltene Fälle von reversiblen abnormen Leberfunktionstests und cholestatischer Hepatitis berichtet.
Eine mögliche Dunkelfärbung des Urins wird durch einen Metronidazol-Metaboliten verursacht.
In einer geringen Zahl von Fällen kann es unter einer intensiven, hochdosierten Metronidazoltherapie zur Strahlensensibilisierung kommen.
Über Fälle von psychotischen Störungen einschliesslich Verwirrtheit und Halluzinationen wurde berichtet.
Gelegentlich kann nach Applikation von Ovula Brennen und Juckreiz in der Scheide auftreten.
Als Überempfindlichkeitsreaktionen wurden gemeldet: Flüchtiger Hautausschlag, Pruritus, Flush, Urtikaria, Fieber, Angioödem, äusserst selten anaphylaktischer Schock und pustuläre Ausschläge.
Patienten sollten auf die mögliche Gefahr von Verwirrtheit, Schwindel, Halluzinationen, Konvulsionen oder vorübergehende Sehstörungen aufmerksam gemacht werden, und sie sollten angewiesen werden, bei Anzeichen dieser Symptome nicht Auto zu fahren oder eine Maschine zu bedienen.

Interaktionen

Metronidazol kann die Wirkung oraler Gerinnungshemmer (wie Warfarin) verstärken. Gegebenenfalls sollte die Thromboplastinzeit kontrolliert und die Dosierung des Antikoagulans angepasst werden.
Gleichzeitige Gabe von Disulfiram (Antabus) kann psychotische Reaktionen hervorrufen (siehe «unerwünschte Wirkungen»).
Gleichzeitige Gabe von Phenobarbital, Phenytoin und von anderen Enzyminduktoren senkt die Serumhalbwertszeit von Metronidazol.
Enzyminhibitoren (z.B. Cimetidin) erhöhen die Serumhalbwertszeit von Metronidazol.
Lithium-Plasmaspiegel können durch Metronidazol erhöht werden.
Über Interaktionen zwischen Flagyl und Lithiumtherapie resp. Alkohol siehe unter «Vorsichtsmassnahmen».
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Metronidazol und Cyclosporin besteht das Risiko von erhöhten Cyclosporin-Serumspiegeln. Falls eine Kombination dieser beiden Medikamente notwendig ist, sollten der Serumspiegel von Cyclosporin und das Serumkreatinin überwacht werden.
Metronidazol reduziert die Clearance von 5-Fluorouracil und erhöht so dessen Toxizität.

Überdosierung

In Berichten von Überdosierungen mit Einmaldosen bis zu 12 g Metronidazol wurden folgende Symptome beschrieben: Erbrechen, Ataxie und leichte Desorientiertheit.
Behandlung: Es gibt kein spezifisches Antidot für Metronidazol. Bei akuter Überdosierung ist eine symptomatische Behandlung (Magenspülung, Aktivkohle, Hämodialyse) einzuleiten.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Metronidazol beeinflusst SGOT- und SGPT-Bestimmungen, welche auf einer UV-Absorptionsabnahme aufgrund der Oxidation von NADH zu NAD beruhen. Es resultieren zu tiefe SGOT- und SGPT-Werte.

Haltbarkeit
Nicht über 25 °C lagern. Vor Licht schützen.
Flagyl darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP. bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern

26313, 26314, 42174.

Stand der Information

Mai 2002.
RL88