Antibiotikum - Tetracyclin 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Doxycyclinum.

1 Kapsel enthält 100 mg Doxycyclinum (ut Doxycyclini hyclas).

Hilfsstoffe: Color.: E 104, E 127, E 131, Excipiens pro capsula.

Eigenschaften/Wirkungen

Doxycyclin HelvePharm enthält Doxycyclin, ein Antibiotikum der Tetracyclingruppe, das gegen grampositive und gramnegative Bakterien sowie bestimmte Mikroorganismen wirksam ist. Doxycyclin HelvePharm wirkt bakteriostatisch, wahrscheinlich durch Hemmung der ribosomalen Proteinsynthese. Doxycyclin hat ein antimikrobielles Wirkungsspektrum, das weitgehend demjenigen der Tetracycline entspricht, ist aber auch gegen gewisse Stämme aktiv, die gegen andere Tetracycline resistent sind (z.B. bestimmte Staphylokokken und Acinetobacter).
In-vitro-Wirkungsspektrum:

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Spezies                                      MHK 90 
                                             (µg/ml)
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Empfindliche Keime:                                 
Pasteurellen, Clamydien, Mycoplasmen,       <=4     
Brucellen, V. cholerae, F. tularensis,              
Rickettsien, Gonokokken, P. pseudomallei,           
Leptospiren, Yersinien, Campylobacter               
Teilweise oder mässig empfindliche Keime:           
T. pallidum, Streptokokken, Listerien,       4-16   
Pneumokokken, Staphylokokken, E. coli,              
Aktinomyceten, Clostridien, Enterokokken,           
Salmonellen, Klebsiella (ausser K. pneumo-          
niae), Shigellen, Enterobacter, B. fragilis         
Resistente Keime:                                   
P. aeruginosa, Providencia, Proteus,        >=16    
Serratia, Klebsiella pneumoniae, Morganella         
morganii, Haemophilus influenzae                    
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Empfindlichkeitstest
Die Empfindlichkeit gegen Doxycyclin lässt sich durch Dilutionstests und Disk-Diffusionstests ermitteln. Dabei werden standardisierte Techniken der Empfindlichkeitsprüfung verwendet, wie sie beispielsweise vom National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) empfohlen werden.
Die Resultate des Dilutionstests oder des standardisierten Disk-Diffusionstests sollten nach folgenden Kriterien interpretiert werden:

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                  empfindlich   mässig     resistent
                                empfind-            
                                lich                
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Dilutionstest:   <=4 µg/ml      8 µg/ml   >=16 µg/ml
Hemmkonzentration                                   
Diffusionstest                                      
(Disk mit 30 µg                                     
Doxycyclin):     >=16 mm        13-15 mm  <=12 mm   
Hemmhofdurch-                                       
messer                                              
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Pharmakokinetik

Absorption
Aufgrund der hohen Lipoidlöslichkeit wird der Wirkstoff aus Doxycyclin HelvePharm nach oraler Gabe rasch und fast vollständig (90%) resorbiert und es werden hohe und langanhaltende Konzentrationen im Blutserum erhalten. Nach Einmaldosis von 100 mg Doxycyclin HelvePharm werden nach 2-3 Stunden im Serum Spitzenwerte von 1,5-2,1 µg/ml, nach 200 mg solche von 2,8-5,1 µg/ml erreicht. Unter Mehrfachdosierung baut sich nach rund 3 Tagen ein steady-state von ca. 2,5 µg/ml auf; unter diesen Bedingungen bleiben auch bei täglicher Gabe von 100 mg Doxycyclin die Plasmaspiegel während 24 Stunden im therapeutisch wirksamen Bereich. Die Resorption wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung (auch Milch und Milchprodukte) bis zu 20% reduziert.

Distribution
Der lipophile Charakter des Doxycyclins hat eine gute Gewebediffusion zur Folge. Gleiche oder höhere Gewebskonzentrationen als die entsprechenden Serumwerte werden in Muskeln, Lunge, Prostata, Appendix, Blase, Magen, Ileum, Kolon, Uterus, Ovarien und Lymphknoten gefunden; eine gute Diffusion besteht auch in Pleura- und Gelenkflüssigkeit, in Sinus- und Abszess-Eiter sowie in das Kammerwasser des Auges. Die Plazenta ist für Doxycyclin durchlässig. In Brustdrüse und Muttermilch finden sich bis zu 50% der mütterlichen Serumwerte. Doxycyclin wird auch in der Galle verteilt, die Konzentration in der Galle kann das 5-15fache der Plasmakonzentration betragen. Doxycyclin unterliegt dem enterohepatischen Kreislauf. Im Fettgewebe werden nur 10-20% der Serumwerte erreicht, die Verteilung im Liquor cerebrospinalis ist auch sehr gering bei nicht entzündeten Meningen.
Die Eiweissbindung von Doxycyclin liegt bei 90%, das Verteilungsvolumen bei 0,7-1,8 l/kg.

Metabolismus
Hauptmetabolit ist N-demethyl-Doxycyclin; im Darm wird ein kleiner Teil durch Chelatbildung inaktiviert. Bis zu 40% werden in der Leber konjugiert.

Elimination
Doxycyclin HelvePharm wird sehr langsam aus dem Organismus ausgeschieden. Die Halbwertszeit liegt nach einmaliger Verabreichung bei 16-18 Stunden, nach wiederholter Gabe ab etwa dem 4. Tag 22-23 Stunden. Die Ausscheidung geschieht hauptsächlich über Galle, Darm und Faeces (50-60%) sowie die Nieren (30-40%, davon 50% in unveränderter Form), (Q0 = 0,7). Bei mehrtägiger Normdosierung ergibt sich im Urin ein Durchschnittsspiegel von etwa 20-30 µg/ml. Die renale Ausscheidung erfolgt durch glomeruläre Filtration und tubuläre Rückresorption von etwa 70% der glomerulär ausgeschiedenen Menge; es ergeben sich hohe Konzentrationen im Nierenparenchym. Renal und fäkal werden innerhalb von 96 Stunden 50-70% ausgeschieden. Nach Ende der Behandlung bleibt der Wirkstoff noch bis zu 36 Stunden im Blut nachweisbar.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <10 ml/min kann der mit dem Urin innerhalb von 72 Stunden ausgeschiedene Anteil von Doxycyclin auf 1-5% abfallen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz werden aber keine wesentlich höheren Serumkonzentrationen gefunden und die Plasmahalbwertszeiten sind nur unwesentlich verlängert, deshalb ist bei Niereninsuffizienz eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Dialyse: Doxycyclin kann weder durch Hämodialyse noch durch Peritonealdialyse eliminiert werden.

Leberfunktionsstörungen: Doxycyclin ist bei Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Geriatrie: Über pharmakokinetische Parameter bei älteren Patienten liegen keine Angaben vor.

Pädiatrie: Über pharmakokinetische Parameter bei Kindern liegen keine Angaben vor. Die Anwendung von Doxycyclin wird nur für Kinder, die älter als 8 Jahre sind, empfohlen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Infektionskrankheiten, die durch doxycyclinempfindliche Keime verursacht sind wie:
Infektionen des unteren Respirationstraktes mit unbekannten Erregern inklusive Mykoplasma-Infektionen. Dank der guten Verträglichkeit sind auch Langzeitbehandlungen bei der chronischen Bronchitis möglich.
Infektionen im Nasen-, Hals- und Ohrenbereich, Tonsillitis, Otitis, Sinusitis, Laryngitis und Pharyngitis.
Infektionen des Urogenitaltraktes, Zystitis, Pyelonephritis sowie Urethritis.
Geschlechtskrankheiten, Gonorrhöe sowie Syphilis bei Penicillinallergie.
Infektionen der Haut und Weichteile.
Infektionen in der Gynäkologie und Geburtshilfe, Salpingitis, Oophoritis, Mastitis, Parametritis, Endometritis, Kolpitis, Vulvitis sowie Bartholinitis, febriler Abort und Amnioninfektionen.
Infektionen der Gallenwege, Cholezystitis und Cholangitis.
Auch bei ophthalmologischen Infektionen kann Doxycyclin mit Erfolg eingesetzt werden.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Erwachsenen und Jugendlichen von 50-80 kg Körpergewicht: Am ersten Tag 2 Kapseln zu 100 mg; an den darauffolgenden Tagen je 1 Kapsel zu 100 mg pro Tag.
Bei sehr schweren Infektionskrankheiten oder bei Patienten über 80 kg Körpergewicht 2 Kapseln (200 mg) pro Tag über die ganze Behandlungsdauer.
Kinder (8-12 Jahre) und Patienten mit weniger als 50 kg Körpergewicht: Am ersten Tag 4 mg/kg Körpergewicht, anschliessend 2 mg/kg Körpergewicht täglich.

Therapiedauer
Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem Krankheitsverlauf. Bei Streptokokken-Infektionen ist eine 10tägige Behandlung angezeigt, um die Entwicklung einer Glomerulonephritis oder eines rheumatischen Fiebers zu vermeiden.

Korrekte Art der Einnahme
Doxycyclin-Kapseln sollten immer mit reichlich Flüssigkeit zur gleichen Tageszeit, unzerkaut, in aufrechter Position (sitzend), jeweils nach dem Essen eingenommen werden. Doxycyclin-Kapseln niemals im Liegen oder während einer Mahlzeit einnehmen. Doxycyclin sollte auch nicht kurz vor dem Schlafengehen eingenommen werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Doxycyclin HelvePharm soll nicht eingenommen werden: bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Tetracyclin oder einem seiner Derivate; bei schwerer Leberfunktionsstörung.
Weil die Tetracycline während der Zahnbildung zu einer irreversiblen Dunkelfärbung der Zähne, zu einer Dysplasie des Dentins (Kariesanfälligkeit) und zur Bildung eines unlöslichen Komplexes in den knochenbildenden Geweben (Verzögerung des Knochenwachstums) führen können, ist die Anwendung von Doxycyclin HelvePharm während der 2. Hälfte der Schwangerschaft und den ersten 8 Lebensjahren eines Kindes nur bei zwingender Notwendigkeit erlaubt.

Vorsichtsmassnahmen
Bei längerdauernder Therapie werden periodische Kontrollen von Blutbild, Nieren- und Leberfunktionen empfohlen.
Photosensibilisierung während einer Tetracyclintherapie wurde in einigen Fällen beobachtet. Diese durch Sonnenlicht oder Ultraviolettbestrahlung ausgelöste Reaktion manifestiert sich durch übermässigen Sonnenbrand. Die Behandlung ist bei den ersten Anzeichen einer Hautrötung abzubrechen.
Die antianabole Wirkung der Tetracycline kann einen Anstieg des Serum-Harnstoff-Stickstoffs verursachen.
Die Anwendung von Antibiotika kann gelegentlich zu übermässigem Wachstum unempfindlicher Keime und/oder Pilzen führen. Ständige Überwachung des Patienten ist wichtig. Wenn ein resistenter Erreger auftritt, sollte man das Antibiotikum absetzen und entsprechende Massnahmen einleiten.
Infektionen mit beta-hämolytischen Streptokokken der Gruppe A müssen während mindestens 10 Tagen behandelt werden.
Da bei einer Langzeitbehandlung Tetracycline die Prothrombin-Aktivität herabsetzen können, ist bei gleichzeitiger Antikoagulantientherapie eine Reduktion der Dosis der oralen Antikoagulantien zu erwägen. Periodische Laboruntersuchungen der Organsysteme (inkl. hämopoietische, renale, hepatische) sind in diesem Fall erforderlich.
Bakteriostatisch wirkende Mittel können die bakterizide Wirkung von Penicillin beeinträchtigen, weshalb von der gleichzeitigen Verabreichung von Doxycyclin Helve­Pharm und Penicillin in der Regel abzuraten ist.
Wenn bei einer Behandlung einer Gonorrhöe Verdacht auf eine gleichzeitige Syphilis besteht, sind geeignete diagnostische Massnahmen inklusive Dunkelfelduntersuchungen vorzunehmen; serologische Tests sind monatlich während mindestens 4 Monaten durchzuführen.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie D. Im Tierversuch wurde eine Embryotoxizität gesehen (Verzögerung der Skelettentwicklung) und bei Föten und Kindern wird das Knochenwachstum gehemmt.
Doxycyclin ist plazentagängig. Es kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden, dass Tetracycline Missbildungen bei Föten hervorrufen.
Wie andere Tetracycline bildet auch Doxycyclin in allen knochenbildenden Geweben einen stabilen Komplex mit Kalzium.
Die Anwendung von Doxycyclin HelvePharm bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Nur wenn der Arzt das Medikament als unerlässlich zum Wohl der Patientin ansieht, sollte es bei schwangeren Frauen angewendet werden.
Tetracycline diffundieren in die Muttermilch und sollten deshalb stillenden Müttern nicht verabreicht werden. Die Konzentration von Doxycyclin in der Muttermilch beträgt ca. 30-40% der mütterlichen Plasmakonzentration.

Unerwünschte Wirkungen

Magen-Darm-Trakt
Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Stomatitis, Glossitis, Schluckbeschwerden, Enterokolitis sowie entzündliche Veränderungen (mit Überwuchern von Monilia albicans) in der Anogenitalgegend. Diese Reaktionen zeigen sich sowohl nach oraler wie nach parenteraler Applikation von Tetracyclinen. Bei Patienten, die Tetracycline in Kapselform erhalten haben, sind in seltenen Fällen Ösophagitis oder Ösophagusulzerationen beobachtet worden. Die meisten dieser Patienten hatten das Medikament unmittelbar vor dem Schlafengehen eingenommen. Durch Einnahme mit reichlich Flüssigkeit, nach einer Mahlzeit und nicht kurz vor dem Schlafengehen, lassen sich diese Unverträglichkeitserscheinungen meist vermeiden.
Die Anwendung von Antibiotika kann gelegentlich zu Überwucherung von resistenten Keimen im Magen-Darm-Trakt und damit zu Durchfällen führen. In diesen Fällen muss das Antibiotikum abgesetzt und nach Resistenzprüfung auf ein anderes geeignetes Antibiotikum übergegangen bzw. eine spezifische Behandlung eingeleitet werden.
Eine pseudomembranöse Colitis ist eine seltene Komplikation, die den Abbruch der Behandlung erfordert.

Hautreaktionen
Makulopapulöse erythematöse Ausschläge, exfoliative Dermatitis, Urtikaria, angioneurotische Ödeme oder anaphylaktische Purpura sowie Exazerbation eines systemischen Lupus erythematodes sind selten.
Lichtempfindlichkeit, Zahn- und Knochenbildung: siehe Abschnitt «Anwendungseinschränkungen».

Hämatologische Reaktionen
Hämatologische Veränderungen bei Anwendung von Tetracyclinen sind ausserordentlich selten, es wurden aber einzelne Fälle von hämolytischer Anämie, Neutropenie oder leichter Leukopenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose, thrombozytischer Purpura und aplastischer Anämie berichtet.

Schilddrüse
Nach längerer Behandlung mit Tetracyclinen hat man die Bildung braunschwarzer, mikroskopischer Verfärbungen in der Schilddrüse, jedoch keine Veränderung der Schilddrüsenfunktion beobachtet.

Nieren
Über eine Erhöhung der Serum-Harnstoff-Stickstoff-Werte wurde berichtet.

Leber
Eine seltene Komplikation hoher Tetracyclindosen ist das Fettleber-Syndrom mit schwerer hepatischer Insuffizienz. Deshalb sollten entsprechende Leberenzyme periodisch kontrolliert werden.

Nervensystem
Speziell bei Kindern, aber auch bei Erwachsenen, können Tetracycline sehr selten eine gutartige intrakraniale Hypertonie hervorrufen. Pseudotumor cerebri wurde bei Erwachsenen beobachtet, die Tetracyclin erhielten.

Interaktionen

Die gleichzeitige Einnahme von Antacida oder Absorbentien (Kationen wie Eisen, Aluminium, Kalzium, Magnesium, ferner chelatbildende Substanzen und Colestyramin) verringert die Resorptionsquote von Doxycyclin.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Antikoagulantien kann Doxycyclin die gerinnungshemmende Wirkung verstärken; der Quickwert ist zu kontrollieren. Auch die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen und die Nierentoxizität von Methoxyfluran können durch Doxycyclin vergrössert werden.
Barbiturate, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin verkürzen über eine Enzyminduktion die Eliminationshalbwertszeit von Doxycyclin und vermindern seine Wirksamkeit. Auch eine gemeinsame Gabe von Penicillinen oder Cephalosporinen führt zu einer Wirkungsabschwächung.
Wegen einer mikrosomalen Enzyminduktion in der Leber geht die Elimination von Doxycyclin beim Alkoholiker schneller vor sich.
Doxycyclin kann die Wirkung oraler Kontrazeptiva herabsetzen.

Überdosierung

Als Symptome einer Überdosierung können Erbrechen, Fieberschübe und Ikterus auftreten. In einem solchen Fall ist die Medikation abzubrechen und eine symptomatische Therapie einzuleiten (Erbrechen, Magenspülung, weitere Massnahmen). Peritoneal- und Hämodialyse verändern die Halbwertszeit nicht merklich. Eine forcierte Diurese kann hilfreich sein, um akut hohe Plasmaspiegel zu senken.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Unter einer Therapie mit Doxycyclin können Harnzucker-, Protein- und Urobilinogentests verfälscht werden.

Haltbarkeit
Doxycyclin HelvePharm ist bei Zimmertemperatur (15-25 °C), trocken und vor Licht geschützt sowie für Kinder unerreichbar aufzubewahren. Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern

42446.

Stand der Information

November 2001.
RL88