KapselnKombiniertes blutdrucksenkendes Mittel Zusammensetzung1 weisse, opake Kapsel enthält: 80 mg Propranolol-Hydrochlorid B.P., 2,5 mg Bendroflumethiazid B.P. und Hilfsstoffe.
Eigenschaften/WirkungenInderetic enthält den Betarezeptorenblocker Propranolol-Hydrochlorid und das Thiazid-Diuretikum Bendroflumethiazid.
Propranolol ist ein kompetitiver Antagonist am beta1- und beta2-Adrenozeptor ohne agonistische Wirkung. Erst bei Konzentrationen über 1-3 mg/l, welche bei der oralen Therapie selten erreicht werden, weist es einen membranstabilisierenden Effekt auf.
Die kompetitive Beta-Adrenozeptor-Blockade wurde beim Menschen durch eine parallele Rechtsverschiebung der Dosis-Herzfrequenz-Wirkungskurve gegen Beta-Agonisten wie Isoprenalin demonstriert.
Propranolol ist bei den meisten ethnischen Gruppen wirksam und gut verträglich. Schwarze Patienten sprechen auf eine Kombination mit Diuretika besser an als auf Propranolol allein.
Wegen ihrer negativ inotropen Wirkung sollten Betablocker bei unkontrollierter Herzinsuffizienz nicht eingesetzt werden.
Propranolol ist ein racemisches Gemisch. Die aktive Form ist das S(-)-Isomer. Ausser einer Hemmung der Umwandlung von Thyroxin zu Triiodthyronin ist es unwahrscheinlich, dass R(+)-Propranolol im Vergleich zum Racemat zusätzliche Begleiteffekte, die zu einer anderen therapeutischen Wirkung führen könnten, hat.
Bendroflumethiazid wirkt diuretisch durch Hemmung der Natrium- und Wasser-Reabsorption im proximalen Teil des distalen Tubulus in den Nieren. Daraus folgt eine Verringerung von Plasma- und Herzminutenvolumen. Der Hauptmechanismus, durch welchen Bendroflumethiazid den Blutdruck senkt, ist jedoch seine vasodilatatorische Wirkung und die daraus folgende Erniedrigung des peripheren Widerstandes.
PharmakokinetikPropranolol
Absorption
Rasche, vollständige Resorption; max. Blutkonzentration ca. 1-2 h nach Einnahme beim nüchternen Patienten. Wirksame Plasmakonzentration 10-100 ng/ml; die Betablockade korreliert linear mit log Blutkonzentration. Erheblicher First-Pass-Effekt; Bioverfügbarkeit ca. 30%.
Distribution
Propranolol ist lipophil und durchdringt rasch die Blut/Hirn- und Liquor-Schranke; Eiweissbindung 80-95%. Propranolol wird rasch im ganzen Körper verteilt, die höchsten Konzentrationen der Wirksubstanz finden sich in Lungen, Leber, Nieren, Gehirn und Herz; Verteilungsvolumen ca. 3,5 l/kg. Propranolol tritt in die Muttermilch über.
Metabolismus
Erheblicher First-Pass-Effekt; von einer oral verabreichten Dosis werden bis zu 90% in der Leber abgebaut. Nach p.o. Applikation wird der aktive Metabolit 4-Hydroxypropranolol, mit einer etwas kürzeren Halbwertszeit als Propranolol, in relevanten Mengen gebildet; er ist mitverantwortlich für die Wirkung von Propranolol. Inaktive Glucuronide von Propranolol und seinen Metaboliten können bei ausgeprägter Niereninsuffizienz kumulieren.
Elimination
Die Plasma-Halbwertszeit (t1/2) von Propranolol beträgt 3-6 h, extrarenale Dosisfraktion (Q0) 1,0; eine verminderte Leberfunktion kann demnach die Bioverfügbarkeit erhöhen.
Bendroflumethiazid
Absorption und Distribution
Nach oraler Verabreichung wird Bendroflumethiazid fast vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 2-3 h erreicht, wirksame Plasmaspiegel liegen bei ca. 15 ng/ml.
Die Eiweissbindung beträgt 94%. Bendroflumethiazid tritt in die Muttermilch über.
Metabolismus
Ca. 70% der verabreichten Dosis werden metabolisiert und die restlichen 30% werden unverändert im Urin ausgeschieden.
Elimination
Die extrarenale Dosisfraktion (Q0) beträgt 0,7, die Eliminationshalbwertszeit 3-9 h.
Es treten keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen den beiden Substanzen auf.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenHypertonie.
Dosierung/AnwendungÜbliche Dosierung
In den meisten Fällen genügt 1 Kapsel 2× täglich. Bei erstmaliger antihypertensiver Therapie ist die maximale Blutdrucksenkung gewöhnlich innerhalb von einer Woche erreicht. Wenn ein zusätzlicher antihypertensiver Effekt gewünscht wird, kann Inderetic mit anderen Antihypertensiva, z.B. einem Vasodilatator, kombiniert werden.
Inderetic reduziert die Herzfrequenz. Bei einem Puls von 50-55 sollte die Dosis nicht erhöht werden.
Ein allfälliger Therapieabbruch bei Patienten mit ischämischen Herzkrankheiten ist schrittweise über einen Zeitraum von 1-2 Wochen vorzunehmen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten: Ein Zusammenhang zwischen Blutspiegel und Alter ist umstritten. Gerade bei älteren Patienten sollte die Dosis individuell aufgrund der klinischen Wirkung angepasst werden. Pharmakokinetische Studien mit Bendroflumethiazid bei älteren Patienten liegen nicht vor.
Kinder: Inderetic ist für Kinder ungeeignet.
Bei Leberfunktionsstörungen siehe «Pharmakokinetik».
AnwendungseinschränkungenKontraindikationen
Inderetic darf bei Patienten, die bereits einmal unter Asthma bronchiale oder unter Bronchospasmus gelitten haben, nicht angewendet werden.
Eine auftretende Bronchialobstruktion kann üblicherweise durch die Gabe eines β 2 -Agonisten, wie Salbutamol, behoben werden. Um die durch Propranolol hervorgerufene β-Blockade zu überbrücken, können hohe Dosen von β 2 -Bronchodilatatoren erforderlich sein. Die benötigte Dosis muss den individuellen Bedürfnissen entsprechend titriert werden, dabei soll die intravenöse als auch die inhalative Verabreichung in Erwägung gezogen werden. Die Gabe von i.v. verabreichtem Aminophyllin und/oder die Verabreichung von Ipratropium (als Dosier-Aerosol) können für die Behandlung in Frage kommen. Mit Glucagon (1-2 mg i.v.) wurden bei asthmatischen Patienten ebenfalls gute bronchodilatatorische Effekte erzielt. In schwerwiegenden Fällen kann die Verabreichung von Sauerstoff oder künstliche Beatmung nötig sein.
Bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einen der Inhaltsstoffe ist Inderetic kontraindiziert.
Inderetic ist aufgrund des enthaltenen Betablockers kontraindiziert bei: Bradykardie, kardiogenem Schock, dekompensierter Herzinsuffizienz, Hypotonie, metabolischer Azidose, schweren peripheren arteriellen Durchblutungsstörungen, AV-Block 2. und 3. Grades, Sick-Sinus-Syndrom, unbehandeltem Phäochromozytom, Prinzmetal-Angina und nach längerem Fasten.
Inderetic darf bei Patienten, die zu Hypoglykämie neigen, nicht angewendet werden. Dies gilt vor allem für Patienten nach längerem Fasten oder für Patienten mit eingeschränkter Gegenregulation.
Wegen der diuretischen Komponente sollte Inderetic zudem nicht verabreicht werden bei Anurie, Niereninsuffizienz, Coma hepaticum und Hypokaliämie.
Vorsichtsmassnahmen
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit reduzierter kardialer Reserve. Eine manifeste Herzinsuffizienz muss vorgängig kompensiert werden.
Wie andere Betablocker kann auch Inderetic die Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie blockieren oder verändern (im Speziellen eine Tachykardie). Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Inderetic und Antidiabetika, da Inderetic die hypoglykämische Reaktion auf Insulin verlängern kann.
Inderetic verursacht gelegentlich sogar bei nicht-diabetischen Patienten eine Hypoglykämie. Dies betrifft vor allem ältere Patienten, Patienten unter Hämodialyse, Patienten mit chronischen Lebererkrankungen oder Patienten, die eine Überdosis eingenommen haben. Eine schwere Hypoglykämie unter Inderetic manifestierte sich bei einzelnen Patienten selten mit epileptischen Anfällen und/oder Koma.
Bei Diabetikern verringern Thiazidabkömmlinge bisweilen die Kohlenhydrat-Toleranz. Patienten mit bekannter Prädisposition zu Diabetes sollten bei Verabreichung von Bendroflumethiazid genau überwacht werden.
Inderetic kann periphere arterielle Zirkulationsstörungen verstärken. Bei Patienten mit AV-Block 1. Grades soll Inderetic wegen seiner negativ dromotropen Wirkung nur mit Vorsicht eingesetzt werden.
Inderetic kann Zeichen einer Thyreotoxikose maskieren.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sollte man bei Behandlungsbeginn bzw. bei der Wahl der Initialdosis vorsichtig sein. Dies gilt ebenso für den Einsatz von Inderetic bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose.
Bei Patienten mit portaler Hypertonie kann sich die Leberfunktion verschlechtern und sich eine hepatische Enzephalopathie entwickeln. Inderetic kann das Risiko einer hepatischen Enzephalopathie erhöhen.
Während der Behandlung können sich Symptome manifestieren, welche auf eine Senkung der Herzfrequenz zurückzuführen sind. In einem solchen Fall soll die Dosierung reduziert werden.
Bei Patienten, welche anamnestisch auf verschiedene Allergene mit einer anaphylaktischen Reaktion reagiert haben, genügen möglicherweise die üblichen Adrenalin-Dosen zur Behandlung einer allergischen Reaktion nicht.
Die Behandlung mit Inderetic sollte bei Patienten mit einer ischämischen Erkrankung nicht abrupt abgebrochen werden.
Wie bei anderen Kombinationen von Betablockern und Diuretika kann Inderetic geringe Änderungen des Kaliumhaushaltes hervorrufen. Ein Kaliumverlust kann bei Patienten, die gleichzeitig Digitalis einnehmen oder bei Patienten mit hepatischer Leberzirrhose und Aszites gefährlich sein.
Fahrtüchtigkeit, Bedienen von Maschinen: Es ist unwahrscheinlich, dass Inderetic die Fahrtüchtigkeit oder die Aufmerksamkeit beim Bedienen von Maschinen ungünstig beeinflusst. Trotzdem sollte berücksichtigt werden, dass unter Inderetic gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie D. Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fetus, aber der therapeutische Nutzen für die Mutter kann überwiegen. Von einer Verabreichung in der Schwangerschaft ist abzuraten. Sowohl Propranolol als auch Bendroflumethiazid durchdringen die Plazentaschranke, und die Nebenwirkungen beim Erwachsenen können auch beim Fetus auftreten.
Stillzeit: Diuretika gehen in die Muttermilch über und sollten deshalb bei stillenden Müttern vermieden werden. Dies gilt auch für lipophile Betablocker wie Propranolol. Deshalb soll während der Einnahme von Inderetic nicht gestillt werden.
Unerwünschte WirkungenInderetic enthält den Betablocker Propranolol. Betablocker senken die Herzfrequenz, und es ist möglich, dass einzelne unerwünschte Symptome darauf zurückzuführen sind. Die Dosis sollte in diesen Fällen reduziert werden.
Unter einer Therapie mit Inderetic wurden folgende unerwünschte Wirkungen beschrieben:
Kardiovaskulär: Bradykardie, kalte Extremitäten, Verstärkung einer bestehenden Claudicatio intermittens, Herzblock, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz, Arrhythmien, orthostatische Hypotonie, welche mit Synkopen einhergehen kann, Raynaud-Syndrom.
ZNS: Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Schwindel, Stimmungsschwankungen, Schlafstörungen, Alpträume, Halluzinationen und Psychosen.
Endokrin: Hypoglykämien wurden bei älteren Patienten, Patienten unter Hämodialyse, Patienten unter gleichzeitiger antidiabetischer Therapie, bei längerem Fasten und bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen beobachtet (siehe auch «Anwendungseinschränkungen» und «Interaktionen»).
Gastrointestinaltrakt: Gastrointestinale Störungen, Mundtrockenheit.
Blut: Purpura, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Leukopenie.
Integument: Trockene Augen, Hautausschläge, psoriasiforme Hautreaktionen, Exazerbation einer Psoriasis, Alopezie. Falls die Ursache nicht anders erklärt werden kann, ist Inderetic schrittweise abzusetzen (siehe «Dosierung»).
Periphere Nerven: Parästhesien.
Atmungsorgane: Bronchospasmen bei Bronchialasthma oder anamnestischen asthmatischen Beschwerden, manchmal mit tödlichem Ausgang.
Allergische Reaktionen: Überempfindlichkeitsreaktionen. In den seltenen Fällen der Unverträglichkeit von Inderetic, die sich als Bradykardie und Hypotonie manifestiert, soll das Präparat abgesetzt werden.
Andere: Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Sehstörungen, selten systemischer Lupus erythematodes oder Lupus erythematodesartige Reaktionen, Impotenz, Induratio penis. Eine Zunahme antinukleärer Antikörper (ANA) wurde beobachtet, die klinische Relevanz dieses Befundes ist jedoch noch unklar.
Bei Patienten, welche Propranolol eingenommen haben, können selten myasthenische Reaktionen oder eine Verschlimmerung von Myasthenia gravis auftreten.
Nebenwirkungen von Bendroflumethiazid sind bei der niedrigen Dosierung in Inderetic selten. Gelegentlich kann eine Hypokaliämie auftreten, welche bei Patienten unter Digitalis gefährlich ist. Bei Leberzirrhose kann sie zum Koma führen. Hyperurikämie kann bisweilen auftreten, jedoch ist ein Gichtanfall selten.
Thiazid-Diuretika erhöhen den Blut-Harnstoff und sollten bei Patienten mit Niereninsuffizienz nur mit Vorsicht angewendet werden.
Berichte über andere Nebenwirkungen von Thiaziden sind selten. Sie umfassen Hautausschläge verbunden mit Photosensibilität, nekrotisierende Vasculitis, akute Pankreatitis, Dyskrasie und Verschlimmerung einer Kurzsichtigkeit.
Falls nach klinischer Beurteilung das Wohlbefinden eines Patienten durch die obenerwähnten Reaktionen stark beeinträchtigt ist, soll das Absetzen des Medikamentes in Erwägung gezogen werden. Der Abbruch einer Betablocker-Therapie sollte stufenweise erfolgen.
InteraktionenPharmakokinetikstudien haben gezeigt, dass Propranolol mit den folgenden Wirkstoffen interagieren kann, da es die Leberenzymsysteme beeinflusst, welche für die Metabolisierung verantwortlich sind: Quinidin, Propafenon, Rifampicin, Theophyllin, Warfarin, Thioridazin und Kalziumantagonisten des Dihydropyridin-Typs wie Nifedipin, Nisoldipin, Nicardipin, Isradipin und Lacidipin. In Anbetracht der Tatsache, dass die Blutkonzentrationen dieser Wirkstoffe oder jene von Propranolol verändert sein können, soll je nach klinischer Beurteilung eine Dosisanpassung vorgenommen werden.
Antiarrhythmika der Klasse I, z.B. Disopyramid, sollen nur mit Vorsicht mit Inderetic kombiniert werden.
Digitalisglykoside in Kombination mit Betablockern können die AV-Überleitungszeit verlängern.
Die gleichzeitige Verabreichung von Betablockern mit negativ inotropen Kalziumantagonisten (z.B. Verapamil, Diltiazem) kann zu einer Verstärkung dieses Effektes führen; dies vor allem bei Patienten mit beeinträchtigter Ventrikelfunktion und/oder SA- und AV-Reizleitungsstörungen. Dies kann zu schwerer Hypotonie, Bradykardie und Herzversagen führen. Weder der Betablocker noch der Kalziumantagonist sollten i.v. verabreicht werden, wenn der Therapieabbruch des einen Medikamentes nicht mindestens 48 Stunden vorher stattgefunden hat.
Eine Kombinationstherapie mit Dihydropyridin-Kalziumantagonisten, z.B. Nifedipin, kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen, und bei Patienten mit asymptomatischer Herzinsuffizienz kann sich diese durch eine Betablocker-Therapie manifestieren.
Die gleichzeitige Anwendung von Sympathomimetika, z.B. Adrenalin, kann die Wirkung der Betablocker antagonisieren.
Die parenterale Verabreichung von adrenalinhaltigen Medikamenten kann bei Patienten unter Betablocker in seltenen Fällen zu Vasokonstriktion, Hypertonie und Bradykardie führen.
Cimetidin und Hydralazin erhöhen die Plasmaspiegel von hepatisch metabolisierten Betablockern.
Alkohol erhöht sowohl die Bioverfügbarkeit als auch die Eliminationsgeschwindigkeit von Propranolol; die klinische Bedeutung ist zur Zeit nicht gesichert.
Betablocker können eine Rebound-Hypertonie nach Absetzen von Clonidin verstärken. Falls beide Substanzen gleichzeitig verabreicht werden, soll der Betablocker mehrere Tage vor Clonidin abgesetzt werden. Bei einem Wechsel von Clonidin auf Betablocker soll die Betablocker-Therapie erst mehrere Tage nach dem Absetzen von Clonidin beginnen.
Wird Propranolol während einer Infusion von Lidocain verabreicht, können die Plasmakonzentrationen von Lidocain um ca. 30% ansteigen. In Studien konnte gezeigt werden, dass Patienten, welche bereits mit Propranolol behandelt werden, in der Regel höhere Lidocain-Plasmakonzentrationen aufweisen als die Kontrollpersonen. Die Kombination von Propranolol und Lidocain (i.v.) sollte vermieden werden.
Bei der Kombination von Inderetic und Anästhetika ist Vorsicht geboten. Der Narkosearzt ist vor einer Allgemeinnarkose auf die Inderetic Behandlung des Patienten aufmerksam zu machen, und es sollte ein Narkosemittel mit möglichst schwacher negativ inotroper Wirkung gewählt werden. Der gleichzeitige Einsatz von Betablockern und Anästhetika kann eine Reflextachykardie abschwächen und die Hypotoniegefahr erhöhen. Narkosemittel mit kardiodepressiver Wirkung sollten vermieden werden.
Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Propranolol mit Ergotamin, Dihydroergotamin oder ähnlichen Substanzen. Eine solche Kombination rief vereinzelt vasospastische Reaktionen hervor.
Prostaglandin-Synthese-Hemmer wie Ibuprofen oder Indometacin können die blutdrucksenkende Wirkung von Propranolol vermindern.
Bei gleichzeitiger Gabe von Propranolol und Chlorpromazin kann es zu erhöhten Plasmaspiegeln beider Substanzen kommen. Dies kann zu einem verstärkten antipsychotischen Effekt von Chlorpromazin und zu einer stärkeren antihypertensiven Wirkung von Inderetic führen.
Inderetic schwächt eine hypoglykämisch bedingte Tachykardie ab. Inderetic sollte man nur vorsichtig mit Antidiabetika zusammen verabreichen. Die hypoglykämische Reaktion auf Insulin kann verlängert sein.
Lithium sollte nicht in Kombination mit Diuretika verabreicht werden, da seine Clearance reduziert werden kann.
Eine eventuelle Hypokaliämie, infolge von Bendroflumethiazid, kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Digitalis zu gefährlichen Rhythmusstörungen führen.
Bendroflumethiazid kann den Insulinbedarf von Diabetikern verändern. Insulinpatienten sind diesbezüglich zu überwachen und entsprechend zu informieren.
ÜberdosierungAls Folge einer Überdosierung können Bradykardie, Hypotonie, akute Herzinsuffizienz und Bronchospasmus auftreten.
Allgemeine Massnahmen sind: strenge ärztliche Überwachung und Einleitung einer Magenspülung. Zur Verhinderung der Absorption von zurückgebliebenem Wirkstoff soll Aktivkohle und ein Laxativum verabreicht werden, zur Behandlung von Hypotonie und Schock kann Plasma oder Plasmaersatz gegeben werden.
Eine exzessive Bradykardie kann grundsätzlich mit 1-2 mg Atropin i.v. und/oder dem Einsatz eines Herzschrittmachers behoben werden. Falls nötig kann anschliessend ein i.v. Bolus von 10 mg Glukagon verabreicht werden. Bei Bedarf kann dies wiederholt werden oder gefolgt sein von einer Glukagoninfusion von 1-10 mg/h, je nach Reaktion des Patienten. Falls der Patient nicht auf Glukagon anspricht oder kein Glukagon vorhanden ist, kann unter entsprechender Vorsicht ein Betastimulator wie Dobutamin 2,5-10 µg/kg/min als i.v. Infusion verabreicht werden oder 10-25 µg Isoprenalin als Infusion mit einer Geschwindigkeit von maximal 5 µg/min (evtl. sind höhere Dosen notwendig).
Dobutamin kann wegen seines positiven inotropen Effekts auch zur Behandlung der Hypotonie und der akuten Herzinsuffizienz verwendet werden. Im Falle einer schweren Überdosierung ist es wahrscheinlich, dass die angegebene Dosis zur Behebung der kardialen Betablockade nicht ausreicht. Falls nötig, soll die Dosierung von Dobutamin, entsprechend der klinischen Verfassung des Patienten, erhöht werden, um eine zufriedenstellende Reaktion zu erzielen.
Einer exzessiven Diurese sollte durch allgemeine Massnahmen begegnet werden, um den gestörten Wasser- und Elektrolythaushalt zu korrigieren.
Bronchospasmus: β2-Bronchodilatatoren; Aminophyllin i.v. (siehe «Kontraindikationen»).
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Feuchtigkeit und Licht geschützt sowie für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Stand der InformationFebruar 2002.
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