Unerwünschte Wirkungen

Hepathopathien

Erscheinungsbedingungen: In sehr seltenen Fällen sind schwere Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf, bei Patienten beobachtet worden, die Valproat erhielten.
Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren mit einer schweren Epilepsie und zusätzlichen Gehirnschäden, einer verzögerten Entwicklung der Psyche und/oder einer metabolischen oder degenerativen Krankheit genetischen Ursprungs sind am meisten von diesem Risiko betroffen.
Über 3 Jahre nimmt die Erscheinungsinzidenz progressiv mit dem Alter auf signifikante Weise ab (Dreifuss F. E., Neurology, 1986, 36, suppl. 1, 175).
Bei der Mehrzahl der berichteten Fälle wurden die Leberschädigungen während der ersten 6 Behandlungsmonate beobachtet, am häufigsten zwischen der 2. und 12. Woche, und im allgemeinen während gleichzeitiger Anwendung anderer Antiepileptika.

Auffällige Symptome und Nachweis
Die frühzeitige Diagnose basiert vor allem auf dem klinischen Bild. Insbesondere sollen zwei Erscheinungsarten, welche einem Ikterus vorausgehen können, vor allem bei Risikopatienten, in Betracht gezogen werden.
Allgemeine, nicht spezifische Symptome, die gewöhnlich plötzlich auftreten, wie Asthenie, Anorexie, Niedergeschlagenheit, Schläfrigkeit, manchmal von plötzlichem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet; andererseits ein Wiederauftreten der epileptischen Krisen.
Es wird empfohlen, den Patienten - oder, wenn es sich um ein Kind handelt, die Familie - so zu informieren, dass bei Auftreten dieses Krankheitsbildes sofort der Arzt konsultiert wird.
Dieser wird neben der klinischen Prüfung eine sofortige Kontrolle der klinisch-chemischen Laborparameter durchführen.
Unter den klassischen Tests sind diejenigen am zweckdienlichsten, welche die Proteinsynthese und im besonderen die Prothrombinzeit widerspiegeln. Die Bestätigung einer anormal langen Prothrombinzeit, besonders, wenn diese von anderen biologischen Anomalien begleitet ist (signifikante Abnahme des Fibrinogens und der Gerinnungsfaktoren, Bilirubinerhöhung, Transaminasen­zunahme - siehe auch «Vorsichtsmassnahmen») soll zum Absetzen der Valproat-Behandlung führen.

Hyperammonämie
Es wurde über Fälle von isolierter Hyperammonämie berichtet, bei denen die üblichen Leberfunktionstests nicht signifikant verändert waren. Sofern nicht gleichzeitig klinische Symptome auftreten, zwingen sie nicht zum Absetzen der Behandlung.

Pankreatitiden
Es wurde über einige Fälle akuter Pankreatitis bei Patienten berichtet, die meistens mit hohen Dosen von Natriumvalproat oder Valproinsäure behandelt wurden. Nach deutlicher Reduktion der Dosis oder völligem Absetzen von Valproat/Valproinsäure klingt die Störung ab.
Es wird empfohlen, bei allen mit Valproat behandelten Patienten, die über akute Abdominalschmerzen klagen, die Serum-Pankreas-Enzyme zu bestimmen.

Wirkungen auf das Blutbild
Die Verabreichung von Valproat kann zu einer Reduktion der Thrombozytenzahl um 10 000 bis 30 000/mm³ führen. Sie ist meistens dosisabhängig und vorübergehend.
Es wird deshalb empfohlen, vor Beginn der Valproat-Behandlung und 3 resp. 6 Monate nachher sowie vor jedem chirurgischen Eingriff die Thrombozyten zu zählen, insbesondere dann, wenn die Dosierung über 30 mg/kg/Tag liegt.
Valproat hemmt die zweite Phase der Plättchenaggregation; es wurde über verlängerte Blutungszeiten berichtet. Selten wurden Anämien und Leukopenien beobachtet.
Über eine Gerinnungsstörung unter Valproat, entsprechend der Willebrand-Krankeit Typ I, wurde in der Literatur berichtet. Deshalb wird eine hämatologische Untersuchung (Blutbild mit Thrombozyten, Blutungszeit und Koagulationsbilanz mit Bestimmung des Faktors VIII) vor Behandlungsbeginn empfohlen sowie vor einem chirurgischen Eingriff und im Falle von Hämatomen oder spontanen Blutungen.

Wirkungen auf das Zentralnervensystem
Zu Behandlungsbeginn wurden einige Fälle von Hyperaktivität und Irritabilität verzeichnet, vor allem beim Kind. Dosisabhängig wird gelegentlich eine Somnolenz beobachtet. Ein Haltetremor, vor allem der Hände, der aber lediglich vorübergehend war, wurde einige Male beobachtet. Er kann eine Dosisreduktion notwendig machen.
Zentrale Wirkungen im Sinne einer Bewusstseinstrübung (im allgemeinen ohne weiteres reversibel) wurden vereinzelt bei Patienten beobachtet, bei denen Natriumvalproat ohne Einschleichen mit anderen Antiepileptika, vor allem mit Phenobarbital, kombiniert wurde.
Bei einer Langzeittherapie mit Orfiril zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Enzephalopathie kommen mit vermehrten Krampfanfällen, Antriebslosigkeit, Stupor, muskulärer Hypotonie, choreatiformen Dyskinesien und schweren Allgemeinveränderungen im EEG.

Wirkung auf den Appetit und das Körpergewicht
Die Verabreichung von Valproat kann zu einer Appetitsteigerung und damit zu einer Gewichtszunahme führen (5-10% der Fälle). Dies trifft vor allem bei Jugendlichen und jungen Frauen zu.

Magen-Darm-Störungen
Sie treten vor allem in Form von Übelkeit und Magenschmerzen auf. Durch eine einschleichende Dosierung und die Einnahme zu Beginn der Mahlzeiten konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. Sie können übrigens ohne weiteres auch symptomatisch bekämpft werden.

Andere unerwünschte Wirkungen
Beobachtet wurden Amenorrhöen und unregelmässige Regelblutungen. Darüber hinaus wurde über eine Veränderung der Geschmacksempfindung, Amblyopie, Tinnitus sowie vorübergehende und/oder dosisabhängige Haarausfälle berichtet.
Einzelfälle eines nach Absetzen von Natriumvalproat reversiblen Fanconi-Syndroms (metabolische Acidose, Phosphaturie, Aminoacidurie, Glucosurie) sind aus der Literatur bekannt.
In Ausnahmefällen wurde über das Auftreten von Vaskulitis berichtet, selten über reversiblen oder nicht-reversiblen Gehörverlust.
Bei Behandlung mit Natriumvalproat konnten Hautreaktionen wie exanthemischer Rash beobachtet werden. In seltenen Fällen wurde über das Auftreten von Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom und polymorphem Erythem berichtet.