Antibiotikum, Mittel gegen Protozoen 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Metronidazolum.

1 Tablette enthält: 250 mg resp. 500 mg Metronidazolum, Excipiens pro compresso.

1 Suppositorium enthält: 500 mg resp. 1000 mg Metronidazolum, Excipiens pro suppositorio.

Eigenschaften/Wirkungen

Metronidazol ist ein 5-Nitroimidazolderivat.
Der Wirkungsmechanismus bei strikt anaeroben Bakterien und empfindlichen Protozoen beruht auf dem Vorhandensein von Elektronentransportsystemen mit niedrigem Redoxpotential. Die S-Nitrogruppe von Metronidazol wird reduziert und es entstehen instabile Zwischenprodukte, die mit der DNA der Mikroorganismen interagieren können, was zur Hemmung der Nukleinsäuresynthese und zum Absterben der Erreger führt.
Das Wirkungsspektrum umfasst viele Protozoen und einige obligat anaerobe Bakterien. Metronidazol wirkt bakterizid.

In-vitro Wirkungsspektrum

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                                          MHK90     
                                          (µg/ml)   
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Empfindliche Erreger                                
Gramnegative obligate Anaerobier                    
 Bacteroides ssp. inkl. B. fragilis                 
 und melaninogenicus                        0,1-6,3 
 Fusobacterium                              0,1-2,0 
 Veillonella                                0,1-1,0 
Grampositive obligate Anaerobier                    
 Clostridium ssp. inkl. C. perfringens      0,1-3,1 
 Eubacterium ssp.                           0,1-2,0 
 Peptococcus ssp.                           0,1-1,0 
 Peptostreptococcus ssp.                    0,1-3,1 
Protozoen                                           
 Trichomonas vaginalis                     <3,0     
 Entamoeba histolytica                     <3,0     
 Balantidium coli                          <3,0     
 Giardia lamblia                            0,8-32  
Bedingt empfindliche Erreger                        
 Actinomyceten                              8-16    
 Propionibakterien                          8-16    
Resistente Erreger                                  
 Lactobacillus                            >16       
 Aerobe und fakultativ anaerobe Keime     >16       
 Pilze                                    >16       
 Propionibacterium acnes, P. avidum       >16       
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MHK-Wert-Bestimmungsmethode
Die Empfindlichkeit auf Metronidazol kann anhand standardisierter Verfahren mit Verdünnungstests bestimmt werden. Dabei gelten folgende Parameter als Empfindlichkeitskriterien:
empfindlich= MHK90 <16 µg/ml;
resistent= MHK90 >16µg/ml.

Resistenz/Kreuzresistenz
Innerhalb der Nitroimidazol-Gruppe besteht komplette Kreuzresistenz. Selten sind resistente Stämme von Trichomonas vaginalis, im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie resistente Stämme von B. fragilis und anderen anaeroben Bakterien aufgetreten.
In-vitro Untersuchungen bei Kombination von Metronidazol mit andern Antibiotika ergaben:
Mässig synergistische Wirkung mit Acylureido-Penicillin, Spiramycin, Rifampicin, Clindamycin, Tetracyclin.
Deutlich synergistische Wirkung mit Nalidixinsäure.
Keine gegenseitige Beeinflussung mit Ampicillin, Streptomycin, Fusidinsäure.

Pharmakokinetik

Absorption
Metronidazol wird nach oraler Applikation rasch und praktisch vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert (Bioverfügbarkeit 80-100%).
Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 1 bis 3 Stunden erreicht. Sie betragen 4,6-6,5 µg/ml nach 250 mg und 11,5-13 µg/ml nach 500 mg. Nach einer Einzeldosis von 2 g liegt der maximale Plasmaspiegel bei 30-45 µg/ml.
Die Absorption kann durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung verzögert sein, wird jedoch nicht vermindert.
Nach rektaler Applikation ist die Resorption ausreichend (Bioverfügbarkeit 60-80%). Die Plasmahöchstkonzentration wird nach 4 Stunden erreicht und beträgt ungefähr die Hälfte von der nach oraler Verabreichung.

Distribution
Metronidazol verteilt sich im gesamten Körper (Verteilungsvolumen 0,6-0,7 l/kg) und ist nur wenig an Plasmaproteine gebunden (5-20%). Wirksame Konzentrationen werden erreicht in Galle, Knochen, Muttermilch, Cerebrospinalflüssigkeit, Leber, Speichel, Samenflüssigkeit und Vaginalsekret, und bestehen in der Regel für ca. 12 Stunden.

Metabolismus
Metronidazol wird zu 30-60% in der Leber durch Seitenkettenoxidation und Glucuronidbildung abgebaut. Der Hauptmetabolit (Hydroxy-Metronidazol) besitzt ebenfalls antimikrobielle Aktivität und wird zusammen mit einem Säuremetabolit (inaktiv) grösstenteils über den Urin ausgeschieden.
Es wurden zusätzlich kleinere Mengen von reduzierten Metaboliten, wie Acetamid und N-(2-hydroxyethyl)oxamicsäure nachgewiesen, die sehr wahrscheinlich durch die Darmflora erzeugt worden waren.

Elimination
Ungefähr 70% der verabreichten Dosis wird durch die Nieren ausgeschieden, ca. 25% davon in unveränderter Form. 80% einer verabreichten Dosis werden nach 48 Stunden im Urin festgestellt. Eine geringe Menge wird durch die Faeces ausgeschieden. Die Plasmahalbwertzeit beträgt 6-8 Stunden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Bei Neugeborenen und Patienten mit Leber- oder Nierenversagen ist die Plasmahalbwertzeit verlängert.
In Fällen von geringgradig eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Aenderung der empfohlenen Dosierung nicht erforderlich. Bei einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min kommt es jedoch zur Akkumulation von Metronidazolmetaboliten. Diese können durch Hämodialyse rasch beseitigt werden.
Auch Metronidazol wird durch Hämodialyse rasch aus dem Blut entfernt (Halbwertzeit 2,5 Stunden), sodass unmittelbar danach das Medikament erneut verabreicht werden muss. Peritonealdialyse hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Metronidazol.
Bei schwerer Leberinsuffizienz kann infolge des verlangsamten Metabolismus eine Dosisreduktion notwendig sein. Es empfiehlt sich bei solchen Patienten die Plasmakonzentration zu überwachen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Trichomonadeninfektionen, intestinaler und hepatischer Amöbenbefall, Lamblienbefall, Behandlung von Infektionen mit Anaerobiern unter Berücksichtigung des angegebenen Wirkungsspektrums von Metronidazol.

Dosierung/Anwendung

Trichomoniasis

Kurztherapie: einmal 4 Tabletten zu 500 mg (2 g) bevorzugt am Abend einnehmen; die Tabletten sind von beiden Partnern einzunehmen.

Standardtherapie: während 10 Tagen jeweils 1 Tablette zu 250 mg morgens und abends; die Tabletten sind von beiden Partnern einzunehmen.

Akuter intestinaler Amöbenbefall

Erwachsene: 3-4× täglich 500 mg während 7-10 Tagen.

Kinder: 40 mg/kg KG/Tag aufgeteilt in 3-4 Teildosen während 7-10 Tagen.

Lamblienbefall

Kurbehandlung an 5 aufeinanderfolgenden Tagen

Erwachsene: 3× tgl. 250 mg.

Kinder: 15 mg/kg KG täglich aufgeteilt in 3 Teildosen.

Anaerobier-Infektionen
Die minimale Therapiedauer beträgt im allgemeinen 10 Tage.

Oral: 1,5 g Metronidazol täglich in 3 Teildosen (3× 500 mg) evtl. mit einem gegen Aerobier wirksamen Mittel kombiniert.

Rektal: Erwachsene und Kinder über 12 Jahre: 1 g alle 8 Std. während 72 Std. und anschliessend alle 12 Std.; Kinder von 5-12 Jahren: 500 mg alle 8 Std. während 72 Std. und anschliessend alle 12 Std.; Kinder unter 5 Jahren: 7 mg/kg KG alle 8 Std. während 72 Std. und anschliessend alle 12 Std.

Spezielle Dosierungsanweisung
Bei Leber- oder Niereninsuffizienz soll die Dosierung angepasst werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Metronidazol, Akute Erkrankungen des Zentralnervensystems, Blutbildungsstörungen, während der ersten 3 Schwangerschaftsmonate und während der Stillperiode.

Vorsichtsmassnahmen
Wird Metronidazol Alpharma länger als 10 Tage angewendet, empfiehlt es sich, den Patienten klinisch und labormässig regelmässig zu überwachen.
Bei Patienten mit Blutdyskrasien in der Anamnese ist vor und nach der Behandlung, v.a. bei wiederholten Therapien, eine Kontrolle der Leukozytenzahl durchzuführen.
Unter der Behandlung mit Metronidazol kann sich eine bestehende Candidiasis verschlimmern. Gegebenenfalls müssen entsprechende Massnahmen ergriffen werden.
Bei Infektionen mit Trichomonas vaginalis sollte das Scheidensekret mikroskopisch untersucht werden, um die Diagnose und die nachfolgende Behandlung abzusichern und um eine Gonorrhoe auszuschliessen. Auch im symptomlosen Zustand nach Beseitigung des Erregers Trichomonas vaginalis kann eine begleitende Gonokokkeninfektion persistieren.
Schwere Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems können sich unter Metronidazol verschlechtern. Beim Auftreten von peripheren Neuropathien, Ataxie, Schwindel oder geistiger Verwirrung ist die Behandlung abzubrechen.
Wird bei chronischen Krankheitszuständen eine Langzeitbehandlung über den empfohlenen Behandlungszeitraum hinaus erwogen, ist das Risiko einer peripheren Neuropathie gegen den möglichen therapeutischen Nutzen abzuwägen.
Vorsichtsmassnahmen bei Dialysepatienten sowie bei Niereninsuffizienz und Leberinsuffizienz: Siehe unter «Pharmakokinetik - Kinetik in besonderen klinischen Situationen».

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie B: Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für den Foetus gezeigt, man verfügt jedoch über keine kontrollierten Studien an schwangeren Frauen.
Obschon keine Berichte über ungünstige Auswirkungen auf die Frucht vorliegen, sollte Metronidazol Alpharma während der Schwangerschaft (wegen der Plazentagängigkeit von Metronidazol) und während der Stillperiode (wegen des Uebertritts von Metronidazol in die Muttermilch) nur bei dringender Indikation verabreicht werden. Von hochdosierter Kurzzeitbehandlung ist abzuraten. (Siehe «Anwendungseinschränkungen - Kontraindikationen»).

Unerwünschte Wirkungen

Im allgemeinen sind schwere Nebenwirkungen selten. Es kann jedoch zu folgenden Erscheinungen kommen:

Gastrointestinaltrakt

Gelegentlich: Belegte Zunge, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, gastrointestinale Störungen, Dunkelfärbung des Urins (verursacht durch einen Metronidazol-Metaboliten).

Selten: Colitis pseudomembranacea; beim Auftreten andauernder Durchfälle ist das Präparat sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie (Vancomycin) einzuleiten.
Über seltene und reversible Fälle von Pankreatitis wurde berichtet.

Zentrales und peripheres Nervensystem

Selten: Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Ataxie, Störungen der Bewegungskoordination, periphere Sensibilitätsstörungen (Parästesie), Depression.
Während intensiver und/oder längerdauernder Behandlung mit Metronidazol ist in wenigen Einzelfällen eine periphere Neuropathie bekannt geworden.
Bei wenigen Patienten wurden unter hochdosierter Metronidazoltherapie epileptiforme Anfälle beobachtet.
Über Fälle von psychiatrischen Störungen wie Verwirrtheit und Halluzinationen wurde berichtet.

Haut und Anhangsgebilde

Gelegentlich: Urtikaria und angioneurotische Oedeme.

Selten: Hautauschlag, Pruritus

Sinnesorgane

Gelegentlich: Unangenehmer Geschmack (Metallgeschmack).

Blutbildung

Vereinzelt: Hämatologische Störungen (Knochenmarksdepression), Leukopenie.

Interaktionen

Lithiumtherapie: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Metronidazol wurden Lithiumretention und Hinweise auf Nierenschädigung gefunden. Deshalb ist vor Beginn der Behandlung mit Metronidazol eine Dosisreduktion (mit Überwachung der Plasmakonzentrationen von Lithium, Kreatinin und Elektrolyten) oder Absetzen von Lithium erforderlich.
Enzyminduktoren, z.B. Phenobarbital, senken die Serumhalbwertszeit von Metronidazol.
Enzyminhibitoren, z.B. Cimetidin, erhöhen die Serumhalbwertszeit von Metronidazol.
Die gleichzeitige Verabreichung von Metronidazol und Disulfiram kann zu Verwirrtheitszuständen führen.
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, währen der Behandlung mit Metronidazol keinen Alkohol zu trinken, da es zu einer disufiram-ähnlichen Reaktion kommen kann.
Metronidazol kann die Wirkung von oralen Antikoagulantien (Cumarine, Warfarin) potenzieren; eine entsprechende Dosisanpassung des Gerinnungshemmers kann erforderlich sein. Obwohl bei gleichzeitiger Gabe parenteraler Antikoagulantien vom Heparin-Typ keine Interaktionen beobachtet wurden, ist bei diesen Präparaten eine routinemässige Überwachung ihrer gerinnungshemmenden Aktivität angezeigt.

Überdosierung

Symptome: Erbrechen, Oligurie, evtl. Störungen des ZNS.

Therapie: Magenspülung, Aktivkohle, Hämodialyse.

Sonstige Hinweise

Hinweis
Metronidazol verfärbt den Urin braunrot.
Die Unterwäsche, Handtücher, Waschlappen sollten täglich gewechselt und gekocht werden. Toilette mit Seife mit saurem pH sollte vermieden werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Metronidazol kann die Messung bestimmter Leberenzymwerte (SGOT und SGPT-Bestimmungen, welche auf einer UV-Absorptionsabnahme aufgrund der Oxidation von NADH zu NAD beruhen. Es resultieren zu tiefe SGOT- und SGPT-Werte) im Blut beeinflussen und stört die Blutzuckermessung nach der Hexokinasemethode.

Haltbarkeit
Metronidazol Alpharma kann bis zu dem auf der Packung mit «EXP» aufgedruckten Verfalldatum verwendet werden.
Das Präparat muss in der Originalpackung, ausserhalb der Reichweite der Kinder, bei Raumtemperatur (15-25 °C) gelagert werden.

IKS-Nummern

40038, 43358.

Stand der Information

Februar 2001.
RL88