Dopamin-Agonist, Prolaktinhemmer 

Zusammensetzung

1 Tablette enthält: Lisuridi hydrogenomaleas 0,2 mg, excip. pro compr.

Eigenschaften/Wirkungen

Lisurid, der Wirkstoff von Dopergin, ist ein Derivat der Mutterkornalkaloide. Er stimuliert die Dopaminrezeptoren und hemmt die Prolaktinsekretion.

Parkinsonismus
Beim Parkinsonismus, einer Dopaminmangelkrankheit, ersetzt Lisurid das fehlende Dopamin. Es bessert oder beseitigt die verminderte Beweglichkeit (Hypokinesie, Bradykinesie, Akinesie) sowie Rigor und Tremor. Bei Kombinationen von Dopergin mit L-Dopahaltigen Präparaten können, beide Wirkstoffe niedriger dosiert werden. Beide Substanzen ergänzen sich in ihrem Wirkungsmechanismus, da L-Dopa zur Wirksamkeit intakte Dopamin-Neurone benötigt, während Dopergin postsynaptische Dopamin-Rezeptoren direkt stimuliert. Durch die Kombination von L-Dopa-haltigen Präparaten mit Dopergin werden Fluktuationen der Beweglichkeit und Dyskinesien, die bei langdauernder L-Dopa-Therapie häufig vorkommen, günstig beeinflusst bzw. in ihrem Auftreten verzögert.

Endokrine Indikationen
Prolaktin stimuliert die Milchproduktion in der Brustdrüse. Der Prolaktinhemmer Dopergin ist daher geeignet, die normale Produktion der Milch und den Milchfluss zu hemmen (primäres und sekundäres Abstillen) sowie krankhafte Zustände der Brustdrüse zu bessern (Milchstau, Mastitis, Galaktorrhoe). Auch Mastodynie und andere prämenstruelle Beschwerden können auf eine Behandlung mit Prolaktinhemmern ansprechen.
Ein erhöhter Prolaktinspiegel hemmt die Funktion der Gonaden. Amenorrhoe und andere Zyklusstörungen sowie die dadurch bedingte Infertilität der Frau können mit Dopergin behandelt werden, sofern sie auf einem erhöhten Prolaktinspiegel beruhen. Beim Mann sind die entsprechenden Symptome Libido- und Potenzstörungen.
Die Ursache der genannten Störungen können prolaktinproduzierende Hypophysentumoren sein. Bei Makroadenomen wird durch Dopergin neben einer Besserung der klinischen Symptomatik oft auch eine deutliche Verkleinerung des Tumors erreicht.
Bei Akromegalie wird die Überproduktion von Wachstumshormon bei einem Teil der Patienten durch Dopaminagonisten günstig beeinflusst. Deshalb kann hier Dopergin eingesetzt werden, wenn andere Therapieformen nicht möglich sind oder nicht ausreichen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakoknietik variiert interindividuell stark (Variationskoeffizient der AUC 22-77%), intraindividuell viel gringer (Variationskoeffizient der AUC 2-27%).

Absorption
Lisurid wird nach peroraler Gabe rasch und vollständig resorbiert. Aufgrund eines ausgeprägten Firstpass-Metabolisumus ist die Bioverfügbarkeit jedoch gering. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 0,2 mg lag bei 21% (Range: 0-56%) bei jungen freiwilligen und bei 14% (Range: 1,3-50%) bei gesunden älteren Probanden.
Maximale Wirkstoffspiegel im Plasma von etwa 200 pg/ml werden nach 1,1 bis 1,3 Stunden erreicht.
Die gleichzeitige Einnahme von Dopergin und Nahrung führt zu einem reduzierten maximalen Wirkstoffspiegel, während die Bioverfügbarkeit unverändert bleibt. Da die jeweiligen Plasma- oder Serumspiegel von Lisurid eng korreliert sind mit dem Auftreten von unerwünschten Wirkungen, z.B. Übelkeit, sollten Dopergintabletten immer zusammen mit einer Mahlzeit oder Zwischenmahlzeit eingenommen werden.
Die therapeutischen Plasmaspiegel bei der Behandlung von Parkinsonpatienten sind abhängig von der individuellen Sensitivität, sollten aber im allgemeinen zwischen 0,2 und 2,0 ng/ml liegen.

Distribution
Das Verteilungsvolumen von Lisurid beträgt 2,3 l/kg. Die Plasmaproteinbindung ist nicht Albuminspezifisch und beträgt ca. 66%.
Lisurid tritt in sehr geringen Mengen in die Muttermilch über. Es bestehen Hinweise, dass Lisurid die Blut Hirn- und die Plazentaschranke passiert.

Metabolismus
Während der Absorption und der ersten Leberpassage wird Lisurid intensiv metabolisiert. Lisurid wird hauptsächlich über Oxidationsreaktionen einschliesslich N-Desalkylierung der N-Diethylgruppe, Hydroxylierung des Benzolrings und Oxidation von Doppelbindungen metabolisiert. Die Konjugation von Metaboliten ist von geringer Bedeutung. Der Hauptmetabolit im Urin ist das 2-Keto-3-hydroxy-Derivat von Lisurid. Pharmakologisch aktive Metaboliten sind nicht bekannt.
Lisurid wird in vitro über CYP 2D6 und 3A4 metabolisiert. Es gibt Hinweise, dass die systemische Verfügbarkeit von Lisurid bei CYP 2D6-Langsammetabolisierern erhöht ist. Lisurid induziert die CYP-Isoenzyme nicht.

Elimination
Die Elimination erfolgt hautpsächlich in Form von Metaboliten zu etwa gleichen Teilen via Nieren und Leber. Unveränderter Wirkstoff kann im Urin lediglich zu 0,1% der verabreichten Dosis festgestellt werden. Die metabolische Clearance von parenteral verabreichtem Lisurid beträgt zwischen 11-14 ml/min/kg. Die Eliminationshalbwertszeit von Lisurid beträgt 2-3 Stunden, diejenige der Metaboliten 10 Stunden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann die Elimination verzögert sein und die Plasmaspiegel können sich erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Es gibt keine Anzeichen für alters- oder geschlechtsabhängige Unterschiede in der Pharmakokinetik von Lisurid, weder bei freiwilligen Probanden noch bei Parkinsonpatienten.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Als Dopamin-Agonist bei:
Morbus Parkinson, postenzephalitischem Parkinsonismus, Parkinsonismus anderer Ursache (ausser der durch Medikamente hervorgerufenen Form).
Als Prolaktinhemmer bei:
prolakinbedingter Amenorrhoe, anderen prolaktinbedingten Zyklusstörugen (z.B. Lutealinsuffizienz), prolaktinbedingter Infertilität der Frau, hyperprolaktinämischen Libido- oder Potenzstörungen des Mannes (z.B. als Folge von Hypophysentumoren), primärem oder sekundärem Abstillen (wo dies medizinisch angezeigt ist); Mastitis, Galaktorrhoe, Verringerung einer zu starken Milchbildung (postpartaler Milchstau), prämenstruellen Beschwerden, soweit sie mit erhöhten Prolaktinspiegeln in Zusammenhang stehen (z.B. Mastodynie).
Bei Akromegalie:
als Zusatzbehandlung, in speziellen Fällen als Alternativbehandlung zur Chirurgie oder Strahlentherapie.

Dosierung/Anwendung

Die Tabletten sind stets während einer Mahlzeit oder eines Imbisses einzunehmen. Eine bessere Verträglichkeit lässt sich im allgemeinen erzielen, wenn die Behandlung einschleichend (Ausnahme: primäres Abstillen) und möglichst abends begonnen wird. Dies gilt besonders für höhere Dosierungen.
Um die Tablette zu halbieren, wird diese mit der Einkerbung nach unten zeigend auf eine harte Oberfläche gelegt und durch Fingerdruck geteilt.
Soweit nicht anders verordnet, gelten im einzelnen folgende Richtlinien:

Parkinsonismus
Die Dosis ist dem jeweiligen Einzelfall anzupassen.
In frühen Phasen des Parkinsonismus soll niedrig dosiert werden, Dosisteigerungen sind langsam durchzuführen. Parallel zur Erhöhung der Dopergin-Dosis kann die Dosis des Levodopa-Präparates reduziert werden. Hierauf ist besonders zu achten, wenn gleichzeitig mit Levodopa der MAO-B-Hemmer Selegilin gegeben wird, der die Verfügbarkeit von Dopamin am Rezeptor erhöht und verlängert. In Einzelfällen ist auch eine Monotherapie mit Dopergin möglich.
Die Behandlung beginnt mir einer halben Tablette (= 0,1 mg) am Abend und sollte wöchentlich gemäss folgender Tabelle um eine halbe Tablette gesteigert werden, bis ein klinischer Effekt deutlich wird.

----------------------------------------------------
Behandlungswoche   Anzahl der Tabletten             
                   morgens     mittags      abends  
----------------------------------------------------
1                  -            -            ½      
2                  ½            -            ½      
3                  ½            ½            ½      
4                  ½            ½            1      
5                  1            ½            1      
6                  1            1            1      
7                  weitere wöchentliche Steigerung  
                   um eine halbe Tablette, falls    
                   nötig                            
----------------------------------------------------

Prolaktinhemmung
Galaktorrhoe; postpartaler Milchstau, prolaktinbedingte Amenorrhoe; andere prolaktinbedingte Zyklusstörungen; prolaktinbedingte Infertilität der Frau; hyperprolaktinämische Libido- oder Potenzstörungen des Mannes.

----------------------------------------------------
Behandlungstag      Anzahl der Tabletten            
                    morgens      mittags      abends
----------------------------------------------------
1.                  -            -            ½     
2.                  -            ½            ½     
ab 3.               ½            ½            ½     
----------------------------------------------------

Prämenstruelle Beschwerden
Jeweils am 14. Tag nach dem Einsetzen der Monatsblutung wird abends mit einer halben Tablette begonnen, danach wird morgens und abends je eine halbe Tablette, in schweren Fällen je eine Tablette verabreicht, und zwar bis zum Beginn der nächsten Menstruation. Es ist sinnvoll, Dopergin nach 6-12 Zyklen abzusetzen, um zu überprüfen, ob eine Weiterbehandlung erforderlich ist.

Primäres Abstillen (wo dies medizinisch angezeigt ist)
Die Behandlung soll möglichst sofort nach der Entbindung oder einer Fehlgeburt begonnen werden, auf jeden Fall innerhalb der ersten 24 Stunden. Die tägliche Dosis beträgt 2 bis 3mal 1 Tablette, die Anwendungsdauer 14 Tage. Eine in seltenen Fällen nach dem Absetzen von Dopergin wieder beginnende geringfügige Milchabsonderung lässt sich durch erneute einwöchige Therapie beenden.

Sekundäres Abstillen (wo dies medizinisch angezeigt ist); Mastitis
Vor der Anwendung von Dopergin bei diesen Indikationen muss sichergestellt sein, dass keine erneute Schwangerschaft besteht.

----------------------------------------------------
Behandlungstag      Anzahl der Tabletten            
                    morgens      mittags      abends
----------------------------------------------------
1.                  -            -            1     
2.                  -            1            1     
3. bis max. 14.     1            1            1     
----------------------------------------------------

Als Zusatz- oder Alternativbehandlung bei Akromegalie
Dosierung wie bei Prolaktinhemmung (siehe oben). Je nach Verträglichkeit und Wirkung auf die Wachstumshormonspiegel kann die Dosis auch weiter, bis auf max. 2 mg pro Tag, erhöht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, vor allem Dialysepatienten, sind gegenüber Dopamin-Agonisten besonders empfindlich. Die Behandlung ist daher bei solchen Patienten mit möglichst niedrigen Dosen stets einschleichend zu beginnen.
Da zur Anwendung von Dopergin bei Patienten mit schweren Störungen der Leberfunktion noch keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen, sollte Dopergin bei solchen Patienten nur bei zwingender Indikation verwendet und besonders vorsichtig und niedrig dosiert werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Lisurid oder andere Derivate von Mutterkornalkaloiden, schwere arterielle Durchblutungsstörungen in der Peripherie und am Herzen (Koronarinsuffizienz), Psychosen (auch in der Anamnese).
Für die Indikation Laktationshemmung aus medizinischen Gründen ist Dopergin kontraindiziert bei Vorliegen von vaskulären Risikofaktoren wie Hypertonie, koronarer Herzkrankheit in der Vorgeschichte oder Nikotinabusus.

Vorsichtsmassnahmen
Beim Abstillen darf weder das Kind angelegt noch die Milch abgepumpt werden, damit der Laktationsreiz entfällt. Im Frühstadium einer Mastitis reicht meist die Einschränkung der Milchbildung durch Dopergin allein aus, und häufig kann danach das Kind weitergestillt werden. Liegt bereits eine bakterielle Superinfektion, persistierendes Fieber oder eine Abszessbildung vor, so sind zusätzliche adäquate Behandlungsmassnahmen (z.B. Gabe von Antibiotika usw.) erforderlich.

Hypertonie nach der Geburt und im Wochenbett
Bei Frauen, die nach der Geburt Dopergin erhalten, ist vor allem während der ersten Behandlungstage der Blutdruck regelmässig zu kontrollieren.
Im Zusammenhang mit Dopamin-Agonisten mit Ergotalkaloid-Struktur als Abstillmittel im Wochenbett wurden in seltenen Fällen Bluthochdruck, Herzinfarkt, Krampfanfälle und Schlaganfälle berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Behandlung und diesen Ereignissen, die im Wochenbett auch spontan auftreten, wurde nicht gesichert. Da jedoch nicht ausgeschlossen werden kann, dass auch Lisurid bei Wöchnerinnen in seltenen Fällen das Risiko für zerebro- und kardiovaskuläre Komplikationen erhöht, sollte vorsichtshalber bei Frauen, die mit Dopergin abstillen, bei Auftreten von Bluthochdruck, Dauerkopfschmerz oder sonstigen Anzeichen einer Beeinträchtigung des zentralen Nervensystems die Behandlung umgehend abgebrochen werden.
Vor Behandlung einer Hyperprolaktinämie mit Dopergin muss deren Ursache geklärt sein (z.B. Medikamente, Hypothyreose). Besonders wichtig ist die Klärung der Frage, ob ein invasives, grosses Hypophysenadenom vorliegt. Bei Gesichtsfelddefekten oder deutlich vergrösserter Sella besteht die Möglichkeit, sowohl chirurgisch (mit oder ohne zusätzliche Dopergin-Anwendung) als auch mit Dopergin allein zu behandeln.
Eine prolaktinbedingte Unfruchtbarkeit kann eventuell durch Dopergin aufgehoben werden. Sollte eine Schwangerschaft nicht erwünscht sein, müssen zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung angewendet werden. Sobald Verdacht auf eine Schwangerschaft besteht, sollte Dopergin nicht mehr eingenommen werden.
Kommt es bei Frauen, die ein Hypophysenadenom (Prolaktinom) haben zu einer Schwangerschaft, ist mit besonderer Sorgfalt auf Hinweise auf Tumorwachstum zu achten (z.B. starke und anhaltende Kopfschmerzen, Sehstörungen). Monatliche Gesichtsfeldkontrollen und Bestimmungen des Prolaktinblutspiegels sind angezeigt.
Bei Patienten mit Akromegalie ist darauf zu achten, dass Dopamin-Agonisten nur bei etwa der Hälfte dieser Patienten den Wachstumshormonspiegel im Plasma senken, am ehesten dann, wenn gleichzeitig auch der Prolaktinspiegel erhöht ist. Mit einer deutlichen Besserung der klinischen Symptome der Akromegalie kann gerechnet werden, wenn unter Dopergin die Serumspiegel des Wachstumshormons sinken. Der Therapieerfolg lässt sich in vielen Fällen durch einen akuten Suppressionsversuch mit Dopergin voraussagen. Im allgemeinen sollte jedoch zuerst ein neurochirurgischer Eingriff versucht werden, vor allem weil bei Akromegalie - anders als bei Makroprolaktinomen - eine Verkleinerung des Tumors durch Dopamin-Agonisten nur sehr selten eintritt.
Die nicht selten als Begleitsymptom einer Hypothyreose zu beobachtende mässige Hyperprolaktinämie wird durch Substitution mit Schilddrüsenhormonen behandelt.

Vigilität/Reaktionsbereitschaft
Dopergin kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch im EinzelfalI zu plötzlichem BlutdruckabfaIl führen und damit das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse bei Behandlungsbeginn und Präparatewechsel, sowie bei gleichzeitiger Einahme von Alkohol (siehe «Interaktionen»).

Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C.
Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen auf den Fötus gezeigt, die jedoch in keinem Fall über die Folgen der Prolaktinhemmung hinausgingen. Studien bei schwangeren Frauen sind nicht verfügbar, doch bestehen Hinweise, dass Lisurid die Plazentaschranke passiert. Da noch zu wenig Erfahrungen über den Einfluss prolaktinsenkender Medikamente - einschliesslich Dopergin - während der Schwangerschaft vorliegen, sollte das Präparat während der Schwangerschaft vorsorglich nicht eingenommen und bei Eintritt einer Schwangerschaft abgesetzt werden, sofern die Fortführung der Therapie nicht medizinisch streng indiziert ist. In einigen Fällen wurde gezeigt, dass Verlauf und Ausgang einer Schwangerschaft unter Dopergin nicht ungünstig beeinflusst wurden.
Lisurid tritt in sehr geringen Mengen in die Muttermilch über. Es hemmt die Milchproduktion. Obwohl angesichts der nur geringen in die Muttermilch übergehenden Mengen unerwünschte Wirkungen auf den Säugling (z.B. Symptome von Ergotismus) wenig wahrscheinlich sind, sollte bei Behandlung eines postpartalen Milchstaus das Stillen unterbrochen und erst 1 Tag nach Beendigung der Behandlung wieder aufgenommen werden. Die Anwendung von Dopergin kann ansonsten bei stillenden Müttern nicht empfohlen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Vor allem zu Beginn der Behandlung , bei zu rascher Dosissteigerung oder zu hoher Dosierung sowie bei Einnahme ohne gleichzeitige Mahlzeit oder gleichzeitigen Imbiss kann es zu Übelkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindelgefühl, Benommenheit, Schwitzen, trockenem Mund, selten auch zu Erbrechen kommen.
In einzelnen Fällen besonderer individueller Empfindlichkeit wurden ein plötzlicher BlutdruckabfalI (bis zum orthostatischen Kollaps) und heftiges Erbrechen beobachtet.
Diese Erscheinungen machen im allgemeinen keinen Abbruch der Behandlung erforderlich und sind durch Dosisreduktion beherrschbar. Mit fortschreitender Therapie treten dann auch bei wesentlich höherer Dosierung die Nebenwirkungen im allgemeinen weniger häufig auf oder verschwinden.
In Einzelfällen wurde nach Langzeitanwendung von Ergotalkaloid-Derivaten, einschliesslich Dopergin, das Auftreten einer pleuroplulmonaren Erkrankung (Fibrose, Erguss) oder einer retroperitonealen Fibrose festgestellt. Unter der Behandlung mit Dopergin auftretende Atemnot, anhaltender Hustenreiz oder auch Störungen der Nierenfunktion sind differentialdiagnostisch zu klären, gegebenenfalls ist Dopergin abzusetzen.
Gelegentlich wurde über Schlafstörungen und Benommenheit mit abnormer Schläfrigkeit während des Tages, sehr selten über allergische Haut- oder Schleimhautreaktionen und Ödeme berichtet.
Unter Langzeitbehandlung und sehr hohen Dosen, besonders bei Patienten mit einem bereits bestehenden Raynaud-Phänomen, ist es möglich, dass es zum Auftreten von kälteinduzierter, reversibler Blässe von Fingern und Zehen kommt.
Fast nur bei Parkinson-Patienten können Alpträume, Halluzinationen, paranoide Reaktionen und Verwirrtheitszustände auftreten. Begünstigend wirken hohes Alter, begleitende Demenz (hirnorganisches Psychosyndrom), akute Infekte, Dehydratation und hohe Dosierung von Dopergin und anderen dopaminergen Arzneimitteln. Diese Symptome lassen sich meist durch eine Dosismindenung beherrschen. Dabei ist zu berücksichtigen, dass andere Anti-Parkinson-Medikamente ebenfalls psychoseartige Symptome auslösen können.
Bei einigen Parkinson-Patienten kam es zu Gewichstzunahme, was normalerweise als positiver Behandlungseffekt gewertet wird.
Bei Parkinson-Patienten kann es, bedingt durch die Krankheit und bei gleichzeitiger Einnahme anderer Parkinson-Mittel (vor allem Levodopa), auch zu überschiessenden Bewegungen (Dyskinesien) kommen.

Interaktionen

Neuroleptika und andere Dopamin-Antagonisten (z.B. Haloperidol, Metoclopramid, Chlorpromazin) können die Wirkung von Dopergin abschwächen. Domperidon hemmt nur die peripheren, aber nicht die zentralen Wirkungen von Dopergin und hat daher keinen Einfluss auf die Parkinson-Symptomatik.
Ebenfalls kann durch Cimetidin, Antihypertensiva (z.B. Reserpin, Methyldopa) und hochdosierte Östrogene auf Grund der Prolaktinerhöhung Dopergin antagonisiert werden.
Des weiteren können Glaukompräparate (z.B. Timolol, Guanethidin, Acetazolamid) sowie Antibiotika (z.B. Erythromycin) bei gleichzeitiger Einnahme mit Dopergin zu einer Verstärkung oder Abschwächung der Wirkung führen. Eine gleichzeitige Verabreichung kann deshalb nicht empfohlen werden.
Es wird empfohlen, vorsichtshalber Dopergin nach der Geburt und im Wochenbett nicht zusammen mit anderen Ergotalkaloiden (z.B. Methylergometrin) anzuwenden, obwohl Wechselwirkungen zwischen ihnen und Lisurid bisher nicht beobachtet wurden.
Obwohl trizyklische Antidepressiva häufig während der Parkinson-Therapie Anwendung finden, wurde eine Beeinflussung der Dopergin-Wirkung nicht beobachtet.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol ist eine gegenseitige Wirkungsverstärkung möglich.

Überdosierung

Bei Überdosierung kann, falls erforderlich, als Gegenmittel in leichteren Fällen Metoclopramid (bei Parkinsonismus: Domperidon), gegeben werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Unterhalb von 30 °C und vor Licht geschützt aufbewahren.
Das Medikament darf nur bis zu dem mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern

44623.

Stand der Information

September 2001.
RL88