Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Der Metabolismus von Diazepam und seinem Hauptmetaboliten DMDZ hängt von den Cytochrom P450-Isoenzymen CYP3A4 und CYP2C19 ab. Modulatoren dieser Enzyme können zu Veränderungen der Exposition und der Wirkung von Diazepam führen. Bei Verbindungen, die gleichzeitig beide oxidative metabolische Abbauwege von Diazepam beeinflussen, werden starke Interaktionen beobachtet; dagegen sind die Auswirkungen selbst bei starken Inhibitoren nur moderat, wenn diese lediglich einen der metabolischen Abbauwege von Diazepam beeinflussen. Inhibitoren von CYP3A4 und CYP2C19 verlangsamen den metabolischen Abbau und können zu erhöhten Konzentrationen von Diazepam und des Desmethylmetaboliten und dadurch zu einer Verstärkung/Verlängerung der sedierenden und angstlösenden Wirkungen führen. Solche Veränderungen können die Wirkungen von Diazepam bei Patienten, deren Empfindlichkeit z.B. aufgrund ihres Alters, einer eingeschränkten Leberfunktion oder einer Behandlung mit anderen Arzneimitteln, welche die Oxidation beeinträchtigen, erhöht ist, verstärken. Induktoren von CYP3A4 und CYP2C19 können zu Konzentrationen führen, die niedriger sind als erwartet und dadurch nicht die erwünschte Wirkung haben. Möglicherweise ist eine Dosisanpassung erforderlich, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Diazepam
Enzyminhibitoren
Grapefruitsaft enthält starke CYP3A4-Inhibitoren. Wenn Diazepam mit Grapefruitsaft anstatt mit Wasser eingenommen wurde, war die Diazepam-Exposition stark erhöht (AUC 3,2-fach; Cmax 1,5-fach) und die Dauer des Zeitraums bis zum Erreichen der Maximalkonzentration war verlängert.
Antimykotische Azolderivate hemmen CYP3A4- und CYP2C19-Stoffwechselwege und führten zu einer erhöhten Diazepam-Exposition (AUC-Ratio von Diazepam bei Fluconazol 2,5; bei Voriconazol 2,2) sowie zu einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit von Diazepam (bei Fluconazol von 31 Std. auf 73 Std.; bei Voriconazol von 31 Std. auf 61 Std.). Der Einfluss der Antimykotika auf den Diazepam-Spiegel war erst 4 Stunden nach der Einnahme und danach zu sehen. Wie in Tests der psychomotorischen Leistung festgestellt wurde, hat Itraconazol moderatere Auswirkungen ohne klinisch bedeutsame Interaktion mit Diazepam.
Der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluvoxamin ist ebenfalls ein Inhibitor beider Diazepam-Abbauwege und erhöhte nicht nur die Diazepam-Exposition um 180 % und verlängerte seine Eliminationshalbwertszeit von 51 Std. auf 118 Std., sondern erhöhte auch die Exposition und die Dauer des Zeitraums bis zum Erreichen des Gleichgewichtszustands (Steady State) des Desmethyl-Metaboliten.
Fluoxetin hatte moderate Auswirkungen auf den AUC-Wert für Diazepam (Erhöhung um ungefähr 50 %) und keinen Einfluss auf die psychomotorische Reaktion, weil die kombinierten Konzentrationen von Diazepam und Desmethyldiazepam mit und ohne Fluoxetin vergleichbar waren.
Hormonelle Kombinationspräparate zur Schwangerschaftsverhütung scheinen die Clearance von Diazepam zu reduzieren (um 40 %) und dessen Eliminationshalbwertszeit zu verlängern (um 47 %). Die Diazepam-induzierte psychomotorische Beeinträchtigung bei Anwenderinnen von Kontrazeptiva ist während der 7-tägigen Menstruationspause, in der das jeweilige Hormonpräparat nicht eingenommen wird, unter Umständen höher als während der Einnahme des Kontrazeptivums. Es gibt gewisse Hinweise darauf, dass Benzodiazepine die Inzidenz von Durchbruchsblutungen bei Anwenderinnen hormoneller Kontrazeptiva erhöhen können. Eine Arzneimittelinteraktion, aufgrund derer es zu einer Schwangerschaft kam, wurde nicht beobachtet.
Der Protonenpumpenhemmer Omeprazol, ein CYP2C19- und CYP3A4-Inhibitor, bewirkte bei Verabreichung in einer Dosis von 20 mg o.d. eine Erhöhung der Diazepam-AUC um 40 % und eine Verlängerung der Halbwertszeit um 36 %. In einer Dosis von 40 mg o.d. erhöhte Omeprazol die Diazepam-AUC um 122 % und die Halbwertszeit um 130 %. Auch die Elimination von Desmethyldiazepam war reduziert. Der Effekt von Omeprazol wurde nur bei starken, jedoch nicht bei langsamen Metabolisierern von CYP2C19 beobachtet. Esomeprazol (jedoch nicht Lansoprazol oder Pantoprazol) hat das Potenzial, den Metabolismus von Diazepam bis zu einem ähnlichen Grad zu hemmen wie Omeprazol.
Der Histamin-H2-Rezeptor-Antagonist Cimetidin, der mehrere CYP-Isozyme hemmt, darunter auch CYP3A4 und CYP2C19, verringert die Clearance von Diazepam und von Desmethyldiazepam um 40 bis 50 %. Der Effekt ist nach eintägiger und nach chronischer Gabe von Cimetidin gleich und führt nach Einzeldosisgabe von Diazepam zu einer erhöhten Exposition gegenüber Diazepam und seinem Hauptmetaboliten sowie zu einer Verlängerung von deren Eliminationshalbwertszeit und nach Mehrfachdosierung von Diazepam zu höheren Steady-State-Konzentrationen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Cimetidin wurde eine verstärkte Sedierung beobachtet. Bei den H2-Antagonisten Ranitidin und Famotidin wurde keine solche pharmakokinetische Interaktion festgestellt.
Disulfiram hemmt den Metabolismus von Diazepam (mediane Verringerung der Clearance um 41 %, Verlängerung der Halbwertszeit um 37 %) und wahrscheinlich auch den weiteren Abbau aktiver Metaboliten von Diazepam. Als Resultat kann es zu verstärkten sedativen Wirkungen kommen.
Bei einer Therapie gegen Tuberkulose kann sich der Verbleib von Diazepam ändern. Bei Vorhandensein von Isoniazid waren die mittlere Exposition gegenüber Diazepam (AUC) und die Halbwertszeit von Diazepam erhöht (durchschnittlich um 33-35 %), wobei die grössten Veränderungen bei Patienten mit langsamem Acetylator-Phänotyp festzustellen waren.
Der Calciumkanalblocker Diltiazem, ein Substrat derselben CYP-Isoenzyme wie Diazepam und ein CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die AUC (um ungefähr 25 %) und verlängerte die Halbwertszeit (um 43 % bei starken CYP2C19-Metabolisierern) von Diazepam, wobei die Unterschiede zwischen Patienten mit jeweils unterschiedlichem CYP2C19-Phänotyp gering waren. Bei Vorhandensein von Diltiazem steigt auch die Exposition gegenüber Desmethyldiazepam tendenziell an.
Der primäre Metabolit von Idelalisib ist ein starker CYP3A4-Inhibitor und erhöhte die Serumkonzentrationen von Diazepam, sodass eventuell eine Dosissenkung zu erwägen ist.
Die Psychostimulanzien Modafinil und Armodafinil induzieren CYP3A4 und hemmen CYP2C19; möglicherweise verlängern sie die Elimination von Diazepam und bewirken eine übermässige Sedierung.
Enzyminduzierer
Rifampicin hat eine sehr starke induzierende Wirkung auf CYP3A4 und auch eine erhebliche beschleunigende Wirkung auf den CYP2C19-Weg. Bei einer Dosierung mit 600 mg pro Tag für 7 Tage war die Diazepam-Clearance um das 4,3-Fache erhöht und die AUC um minus 77 % verringert.
Darüber hinaus wurde eine deutliche Reduzierung der Exposition gegenüber allen Diazepam-Metaboliten beobachtet. Bei einer Verdopplung der Tagesdosis von Rifampicin trat keine weitere Verstärkung der Auswirkungen dieser Substanz auf.
Carbamazepin ist ein bekannter Induktor von CYP3A4 und beschleunigte die Elimination (erhöhte Clearance, reduzierte Halbwertszeit) von Diazepam um das 3-Fache, während die Konzentrationen von Desmethyldiazepam erhöht waren.
Nahrung und Antazida
Nahrung und Antazida können die Geschwindigkeit der Resorption von Diazepam verringern (Verringerung der Cmax um ungefähr 30%), verringern jedoch nicht das Ausmass der Resorption (AUC); dies kann nach einer Einzeldosis zu einer Abschwächung der Wirkung führen. Bei einer Therapie mit Mehrfachdosierung ergibt sich jedoch kein Einfluss auf die Steady-State-Konzentrationen.Prokinetische Substanzen, wie zum Beispiel Metoclopramid, können die Diazepam-Resorption beschleunigen. Intravenöses, jedoch nicht orales, Metoclopramid beschleunigt die Resorption von Diazepam und erhöht die nach oraler Dosierung erreichte Höchstkonzentration.
Narkotika (Morphin, Pethidin) reduzieren die Resorptionsrate und die Spitzenkonzentrationen von oral verabreichtem Diazepam.
Einfluss von Diazepam auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Es wurden keine induzierenden oder hemmenden Wirkungen von Diazepam auf metabolisierende Enzyme festgestellt. Dennoch treten gewisse Interaktionen mit anderen Arzneimitteln auf, bei denen Diazepam als Verursacher wirkt.
Eine Therapie mit Phenytoin war bei Kombination mit Diazepam mit erhöhten Konzentrationen von und einer verstärkten Intoxikation mit Phenytoin verbunden. Einige Autoren fanden allerdings keine Interaktion bzw. sogar erniedrigte Plasmakonzentrationen von Phenytoin, wenn es zusammen mit Diazepam angewendet wurde.
Pharmakodynamische Interaktionen
Opioide
Bei gleichzeitiger Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Wirkstoffen mit Opioiden erhöht sich aufgrund der additiven ZNS-dämpfenden Wirkung das Risiko einer Sedierung, Atemdepression, eines Komas und des Todes. Die Dosierung und Dauer einer gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Diazepam verstärkt die subjektive opioide Wirkung von Methadon. Es verstärkt die Wirkung von Methadon auf den Pupillendurchmesser und die Sedierung und bewirkt ausserdem eine deutlich stärkere Verzögerung der Reaktionszeit im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Methadon. Es treten keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen den beiden Arzneistoffen auf.
Es gibt mehrere Berichte über schwere Hypotonie, Atemdepression oder Bewusstlosigkeit bei Patienten unter Kombinationsbehandlung mit Clozapin und Benzodiazepinen, einschliesslich Diazepam.
Es ist zu erwarten, dass sich die ZNS-dämpfende Wirkung verstärkt, wenn Phenothiazine und Benzodiazepine kombiniert werden; bei kombinierter Anwendung von Levopromazin und Diazepam wurde über Sedierung, Atemdepression und Atemwegsblockade berichtet.
Bei Olanzapin und Diazepam kommt es zu einer Verstärkung der Sedierung und Hypotonie ohne pharmakokinetische Interaktion.
Bei Virostatika und HIV-Protease-Inhibitoren (Delavirdine, Efavirenz, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) sind die Wechselwirkungen komplex und nicht vorhersagbar. Es besteht ein vergrössertes Risiko für Sedierung oder Atemdepression. Die gleichzeitige Gabe soll daher vermieden werden.
Alkohol soll bei Patienten, welche Psychopax erhalten, vermieden werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Bei der Kombination von Diazepam mit anderen zentral wirkenden Substanzen, wie Alkohol (auch wenn dieser bis zu 10 Stunden nach der Diazepam-Gabe eingenommen wird), Neuroleptika, Sedativa, Tranquilizer, Antidepressiva, Hypnotika, Antikonvulsiva, Antihistaminika, Analgetika, Muskelrelaxantien und Anästhetika (lokal und parenteral) ist zu berücksichtigen, dass diese entweder den Effekt von Diazepam verstärken oder von letzterem in ihrer Wirkung verstärkt werden können.
Diazepam kann mit anderen in der Leber metabolisierten Arzneimitteln interagieren und so auf diese inhibitorisch (Levodopa) oder potenzierend (Phenytoin, Muskelrelaxanzien) wirken. Bei einigen Patienten unter Kombinationsbehandlung mit Levodopa und Diazepam wurde ein reversibler Verlust der Kontrolle von Morbus Parkinson beobachtet. Dies könnte auf verringerte striatale Dopaminspiegel zurückzuführen sein.
Eine Vorbehandlung mit Diazepam verändert die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik des Anästhetikums Ketamin. Die N-Demethylierung von Ketamin war gehemmt, was zu einer Verlängerung der Halbwertszeit und der ketamininduzierten Narkosedauer führte. Bei Vorhandensein von Diazepam ist eine geringere Ketaminkonzentration erforderlich, um eine ausreichende Anästhesie zu erzielen.
Durch Theophyllin und durch Rauchen wird der Diazepam-Metabolismus beschleunigt. Die Xanthine Theophyllin und Koffein wirken den sedierenden und möglicherweise angstlösenden Wirkungen von Diazepam teilweise entgegen, indem sie Adenosinrezeptoren blockieren.
Rifampicin besitzt eine starke enzyminduzierende Wirkung in der Leber, wodurch der Stoffwechsel von Diazepam in der Leber verstärkt wird.
Es sind keine Wechselwirkungen mit Antidiabetika, Antikoagulantien und Diuretika bekannt.