Zusammensetzung

Wirkstoff
Midodrinhydrochlorid
Hilfsstoffe
Tabletten:
Magnesiumstearat, Talkum, hochdisperses Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke
Tropfen zum Einnehmen:
Natriumcyclamat, Ethanol 96% 120.6 mg/ml (entspr. 14% V/V), gereinigtes Wasser, Salzsäure
1 ml enthält 0.23 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

«Funktionelle» orthostatische Hypotonie mit sympathotoner Reaktion, nach längerer Bettlägrigkeit bei Patienten mit vorübergehender Regulationsstörung des vegetativen Nervensystems.
Orthostatische Hypotonie als Folge einer Behandlung mit Neuroleptika und Antidepressiva.
Schwere Formen der orthostatischen Hypotonie (asympathoton):
Idiopathische orthostatische Hypotonie (IOH).
Idiopathische orthostatische Hypotonie mit neurologischer Manifestation (Shy-Drager-Syndrom/SDS).
Sekundäre orthostatische Hypotonie (SOH, z.B. bei diabetischer Neuropathie).

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung richtet sich nach dem Schweregrad der Erkrankung und ist individuell vorzunehmen.
Die Verabreichung von Midodrinhydrochlorid sollte während des Tages erfolgen, wenn der Patient seine täglichen Aktivitäten in aufrechter Position verrichtet. Um eine Liegendhypertonie zu vermeiden, soll die letzte Dosis jeweils mindestens 4 Stunden vor dem Schlafengehen eingenommen werden.
Zu Beginn der Behandlung soll der Blutdruck im Sitzen und Liegen regelmässig kontrolliert werden (mindestens 2mal wöchentlich) und bei übermässiger Zunahme des Blutdruckes im Liegen soll Midodrinhydrochlorid abgesetzt werden.
a) Bei «funktioneller» Hypotonie mit sympathotoner Reaktion beträgt die Standard-Dosis: 2 x 1 Tablette zu 2.5 mg Midodrinhydrochlorid pro Tag oder 2 x 7 Tropfen der 10 mg/ml-Tropflösung pro Tag.
Entsprechend dem klinischen Effekt kann die Dosis in der Langzeit-Therapie auf 2 x ½ Tablette zu 2.5 mg Midodrinhydrochlorid pro Tag oder 2 x 3 Tropfen der 10 mg/ml-Tropflösung pro Tag reduziert werden.
Eine Dosissteigerung bis 2 x 2 Tabletten zu 2.5 mg Midodrinhydrochlorid pro Tag oder 2 x 15 Tropfen der 10 mg/ml-Tropflösung pro Tag kann erforderlich sein.
b) Bei Patienten mit psychopharmakainduzierter Hypotonie: 2-3 x 1 Tablette zu 2.5 mg Midodrinhydrochlorid pro Tag oder 2-3 x 7 Tropfen der 10 mg/ml-Tropflösung pro Tag.
c) Bei Patienten mit schweren Formen einer orthostatischen Hypotonie (IOH, SDS, SOH) ist eine individuelle Anpassung der Dosis erforderlich. Die Einnahme sollte 30-45 Min. vor dem Aufstehen und dann mehrmals täglich in kurzem zeitlichem Abstand erfolgen. Die Anfangsdosis sollte 3 x 1 Tablette zu 2.5 mg Midodrinhydrochlorid pro Tag betragen, und sie ist anschliessend dem therapeutischen Ergebnis anzupassen (Messung des systolischen Blutdrucks 3 Min. nach dem Aufstehen, Überwachung des Auftretens orthostatischer Symptome!). In gewissen Fällen können Dosen bis 15 mg/Tag angezeigt sein.
Abhängig vom erwünschten therapeutischen Effekt soll eine Dosissteigerung in etwa wöchentlichen Intervallen vorgenommen werden. Eine Steigerung der Tagesdosis über 30 mg Midodrinhydrochlorid, aufgeteilt in 3 Einzeldosen, kann nicht empfohlen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 12 Jahren und Jugendlichen ist nicht gezeigt. Gutron soll daher in dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.
Ältere Patienten
Es wurden keine spezifischen Studien zu einer möglichen Dosisreduktion bei älteren Patienten durchgeführt.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt. Midodrinhydrochlorid ist jedoch allgemein kontraindiziert bei Patienten mit akuter Nierenerkrankung und schwerer Einschränkung der Nierenfunktion. Dosisanpassung bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.

Kontraindikationen

-Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
schwere organische Herzerkrankungen (z.B. Bradykardie, ischämische Herzerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz, Herzblock/ Erregungsleitungsstörungen oder Aortenaneurysma)
-Hypertonie
-Arrhythmien
hypotone Kreislaufstörung mit hypertoner Reaktion im Stehtest
schwere obliterierende, spastische und sklerotische Gefässerkrankungen (z.B. cerebrovaskuläre Okklusionen und Krämpfe)
akute Nierenerkrankung
schwere Einschränkung der Nierenfunktion, Entleerungs-störungen der Harnblase, insbesondere bei Prostatahypertrophie mit vergrössertem Restharnvolumen
-Harnretention
mechanische Harnabflussbehinderung
proliferative diabetische Retinopathie
-Phäochromozytom
-Hyperthyreose
-Engwinkelglaukom
-Schwangerschaft und Stillzeit

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Während der Behandlung sollte der Blutdruck im Liegen und Sitzen kontrolliert werden. Das Risiko für eine Hypertonie im Liegen und Sitzen muss bei Therapiebeginn evaluiert werden.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Symptome einer Liegendhypertonie wie Herzklopfen, Kopfschmerzen und Sehstörungen sofort dem behandelnden Arzt zu berichten. Die Dosierung sollte angepasst oder die Behandlung, falls notwendig, abgebrochen werden.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung aufgrund der verlangsamten Ausscheidung des aktiven Metaboliten je nach Schweregrad der Erkrankung erforderlich.
Es ist ratsam, bei einer Langzeitbehandlung mit Gutron regelmässig die Nierenfunktion zu kontrollieren. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Bradykardie und Herzrhythmusstörungen sowie Diabetes mellitus.
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Es ist deshalb angezeigt, vor und regelmässig während der Behandlung mit Gutron die Leberfunktion zu überprüfen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Alkohol
Gutron Tropfen zum Einnehmen enthalten 120 mg Alkohol (Ethanol) pro 1 ml. Die Menge in 1 ml dieses Arzneimittels entspricht weniger als 3 ml Bier oder 2 ml Wein. Die geringe Alkoholmenge in den Gutron Tropfen hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Interaktionen

Midodrin ist ein Hemmer von Cytochrom P450 CYP2D6 und könnte deshalb den Metabolismus anderer Arzneimittel (z. B. Perphenazin, Amiodaron, Metoclopramid), die durch dieses Cytochrom-450-Isoenzym metabolisiert werden, beeinflussen. Dies könnte zu einer erhöhten systemischen Exposition und einer verstärken Wirkung dieser Arzneimittel führen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Midodrin mit Vasokonstriktoren, Sympathomimetika, z.B. abschwellende Schnupfenpräparate, gewisse Appetithemmer und anderen Arzneimittel, die den Blutdruck erhöhen (z.B. Methyldopa, trizyklische Antidepressiva, Antihistaminika, Schilddrüsen-hormone, MAO-Hemmern sowie auch freiverkäufliche Arzneimittel soll vermieden werden, da dies zu einem stark erhöhten Blutdruck führen könnte.
Die Wirkung von Midodrin kann durch α-Blocker, wie Prazosin und Phentolamin, antagonisiert werden.
Die gleichzeitige Gabe von Midodrin mit α- und β-Blockern kann zu einer Abnahme der Herzfrequenz führen; eine sorgfältige Überwachung ist erforderlich.
Die gleichzeitige Gabe von Herzglykosiden ist wegen einer Potenzierung der Reflexbradykardie sowie vermehrtem Auftreten von Überleitungs-störungen nicht zu empfehlen.
Midodrin kann den möglichen blutdrucksteigernden Effekt von Cortisonpräparaten verstärken oder potenzieren.
Alkohol kann die Wirkung von Sympathomimetika verstärken, da er durch Stimulation des Nebennierenmarkes eine Ausschüttung von Katecholaminen hervorruft.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Für Gutron liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf die Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung vor.
Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Die Anwendung von Gutron ist in der Schwangerschaft daher kontraindiziert.
Frauen, die beabsichtigen schwanger zu werden, sollten Midodrin nicht anwenden. Sollte eine Frau während der Behandlung mit Midodrin schwanger werden, ist die Behandlung sofort nach Feststellung der Schwangerschaft abzubrechen.
Stillzeit
Aus tierexperimentellen Untersuchungen ist ein Übertreten von Midodrin in die Muttermilch bekannt. Während der Stillzeit ist Gutron kontraindiziert. Ist die Anwendung von Gutron während der Stillzeit erforderlich, soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Beim Lenken von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte man in Betracht ziehen, dass Erregbarkeit, Reizbarkeit und Übelkeit gelegentlich vorkommen können.

Unerwünschte Wirkungen

In hohen Dosierungen, wie sie in der Behandlung schwerer Formen der orthostatischen Hypotonie verwendet wurden, ist häufig ein erhöhter Blutdruck im Liegen beobachtet worden. Dies tritt besonders in Kombination mit Fludrocortison auf und ist durch Dosisanpassung zu vermeiden. Gelegentlich kann in dieser Dosierung auch eine reflektorische Bradykardie auftreten. Diese kann mit Atropin behandelt werden.
Bei den Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10’000 bis < 1/1000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Schlafstörungen, Schlaflosigkeit
Frequenz nicht bekannt: Angst, Verwirrtheit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Paraesthesien
Gelegentlich: Kopfschmerzen, Reizbarkeit, Nervosität, Erregbarkeit, Unruhe
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Reflexbradykardie, Tachykardie, Palpitationen
Selten: ventrikuläre Arrhythmien
Gefässerkrankungen
Häufig und dosierungsabhängig: erhöhter Blutdruck im Liegen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Nausea, Dyspepsie, Magenbrennen und Stomatitis
Frequenz nicht bekannt: Bauchschmerzen, Erbrechen, Diarrhö
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: abnorme Leberfunktionswerte, erhöhte Leberenzyme
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Piloerektion (Gänsehaut) (13%)
Häufig: Pruritus (hauptsächlich der Kopfhaut), Hautrötung, Kältegefühl, Ausschlag
Selten: allergische Hautreaktionen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Dysurie (13%)
Häufig: Harnretention
Gelegentlich: Harndrang
Gelegentlich und Dosierungsabhängig: Miktionsstörungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Symptome einer Überdosierung sind dieselben, die in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» beschrieben sind, vor allem Hypertonie, Piloerektion (Gänsehaut), Kältegefühl, Bradykardie, Harnretention und Harndrang.
Behandlung
Neben der üblichen Unterstützung der Vitalfunktionen sind die allgemeinen Massnahmen, basierend auf den pharmakologischen Eigenschaften des Präparates, induziertes Erbrechen und die Verabreichung eines αsympatolytischen Arzneimittels (z.B. Phentolamin, Nitroprussid oder Nitroglyzerin) nötig.
Eine Bradykardie und bradykarde Überleitungsstörungen können mit Atropin in den üblichen therapeutischen Dosen behandelt werden.
Der aktive Metabolit Desglymidodrin ist dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C01CA17
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Der in Gutron enthaltene Wirkstoff Midodrinhydrochlorid ist ein Prodrug, welches nach oraler Verabreichung in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Desglymidodrin umgewandelt wird. Letzterer ist ein direkt an peripheren Rezeptoren angreifendes α-Sympathomimetikum. In experimentellen Untersuchungen konnte die α-Rezeptoren-stimulierende Wirkung in mehreren Modellen nachgewiesen werden.
Midodrin zeigt keine βsympathomimetische Wirkung und somit keine direkte Wirkung auf Herzfrequenz, myokardiale Kontraktilität, Bronchialtonus und Uterusaktivität.
In klinischen Untersuchungen wurde nach intravenöser und oraler Gabe eine Steigerung des Blutdruckes im Liegen und im Stehen durch Tonisierung der arteriellen und venösen Gefässe nachgewiesen.
Gutron führt zu keiner Steigerung der Herzfrequenz. Eine Abnahme der Herzfrequenz wurde in klinischen Studien beobachtet und wird einer parasympathischen Reflexstimulation zugeschrieben.
Experimentelle Befunde zur Wirkung von Gutron an α-Rezeptoren von Harnblase und Urethra führten zur klinischen Anwendung bei Stress-Inkontinenz und Ejakulationsstörungen.
Die Wirkung von Gutron bei Stressinkontinenz konnte durch urodynamische Messungen objektiviert werden und beruht im Wesentlichen auf einer Tonisierung der proximalen Harnröhre und des Harnblasendetrusors.
Bei verschiedenen Formen von Ejakulationsstörungen wird der klinisch nachgewiesene Effekt von Gutron auf eine Stimulierung der α-Rezeptoren des Ductus deferens bzw. der Blasenhalsregion zurückgeführt.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben

Pharmakokinetik

Absorption
Die Pharmakokinetik von Gutron wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit ortho-statischer Hypotonie untersucht. Gutron wird nach oraler Gabe als Tablette oder Lösung rasch und nahezu vollständig resorbiert.
Maximalkonzentrationen (10 ng/ml) von Gutron finden sich im Plasma nach 20-30 Min. (nach einer Dosis von 2.5 mg). Der aktive Hauptmetabolit Desglymidodrin (ST 1059) ist 20 Min. nach oraler Einnahme von Gutron im Plasma nachweisbar ist und maximale Konzentrationen von 5 ng/ml sind nach etwa 1 Stunde erreicht.
Die pharmakokinetischen Parameter der Untersuchung an gesunden Probanden finden sich in der nachfolgenden Tabelle.
Pharmakokinetische Parameter von Desglymidodrin (ST 1059) bei Probanden nach Applikation von 2.5 mg Gutron:

Distribution
Das Verteilungsvolumen für die orale Lösung beträgt 335 ± 81 L; das Verteilungsvolumen der Tablette ist 353 ± 80 L.
Metabolismus
Aus Midodrin wird durch enzymatische Abspaltung von Glycin der aktive, für die pharmakodynamische Wirkung von Gutron verantwortliche aktive Hauptmetabolit Desglymidodrin (ST 1059) gebildet.
Elimination
Nach oraler Gabe wird Midodrinhydrochlorid mit einer terminalen Halbwertszeit von 0.5 Stunden aus dem Plasma eliminiert. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Desglymidodrin (ST 1059) beträgt nach intravenöser Applikation sowie per os als Tablette oder Lösung im Mittel 3 Stunden.
Gutron wird nur zu 2-3% innerhalb 24 Stunden nach Applikation unverändert im Harn ausgeschieden. Vom wirksamen Hauptmetaboliten Desglymidodrin finden sich 30-40% der verabreichten Midodrin-Dosis im Harn.
Ähnliche Werte für Desglymidodrin fanden sich auch in einer Untersuchung an Patienten mit orthostatischer Hypotonie.
In dieser Untersuchung wurden allerdings höhere Dosierungen von Gutron verwendet.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird die Ausscheidung des aktiven Metaboliten Desglymidodrin verzögert.
Bei Dialysepatienten kann die Elimination von Desglymidodrin beschleunigt sein.

Präklinische Daten

Mutagenität
Midodrin zeigte keine mutagenen Eigenschaften.
Karzinogenität
Es sind keine Kanzerogenitätsstudien verfügbar.
Reproduktionstoxizität
Dosierungen welche ca. 50mal höher waren als die maximale therapeutische Dosis bezüglich mg/kg zeigten bei Ratten und Kaninchen eine erhöhte Abortrate.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Gutron ist vor Licht geschützt, in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufzubewahren.

Zulassungsnummer

44976, 44977 (Swissmedic)

Packungen

Gutron Tabletten zu 2.5 mg: 20 und 50 Tabletten [B]
Gutron Tropfen 10 mg/ml: Tropfflaschen mit 10 ml und 20 ml [B]

Zulassungsinhaberin

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stand der Information

März 2021