Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung von Dormicum wird der Wirkstoff Midazolam rasch und vollständig absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tabletten liegt zwischen 30-50%. Die Pharmakokinetik von Midazolam ist bei oral verabreichter Dosen im Bereich von 7,5–20 mg linear. Nach einmaliger Verabreichung von 15 mg Midazolam in Tablettenform wird innerhalb einer Stunde eine maximale Plasmakonzentration von 70-120 ng/ml erreicht. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme verzögert sich das Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um eine Stunde (tmax = 1.7 Stunden mit dem Essen; tmax = 1 Stunde nüchtern), was auf eine verminderte Absorptionsrate von Midazolam hindeutet. Die Absorptionshalbwertszeit beträgt 5-20 Minuten.
Distribution
Midazolam verteilt sich rasch im Gewebe: nach oraler Applikation ist die Verteilungsphase innerhalb von 1-2 Stunden abgeschlossen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) für Midazolam beträgt nach i.v. Verabreichung 0,7-1,2 l/kg. Midazolam wird zu 96-98% an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung erfolgt zum grössten Teil an das Protein Albumin. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.
Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentarschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0,6-1,0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam bei Neugeborenen beträgt ca. 6,3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen. Midazolam ist kein Substrat für Wirkstoff-Transporter.
Metabolismus
Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert.
Midazolam wird durch das Cytochrom P450, die CYP3A Isoenzyme hydroxyliert. Beide Isoenzyme, CYP3A4 und auch CYP3A5, sind aktiv an den beiden Hauptstoffwechselwegen bei der hepatischen oxidativen Metabolisierung von Midazolam beteiligt. Die Metabolisierung von Midazolam nach oraler Gabe beruht in vergleichbarem Ausmass auf dem intestinalen CYP3A und dem hepatischen CYP3A.
Die beiden oxidierten Hauptmetaboliten sind 1’-Hydroxymidazolam (auch α-Hydroxymidazolam genannt) und 4’-Hydroxymidazolam. Der Hauptmetabolit im Urin und im Plasma ist 1’-Hydroxymidazolam. Die Plasmakonzentration von 1’- Hydroxymidazolam kann 30-50% derjenigen der Muttersubstanz erreichen. 1’-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv und trägt signifikant (etwa 34%) zur Wirkung von oral verabreichtem Midazolam bei.
Elimination
Bei jungen, gesunden Probanden beträgt die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit von 1’-Hydroxymidazolam beträgt weniger als eine Stunde. Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Weniger als 1% der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. 60-80% der Dosis werden glukuronidiert und im Urin in Form von 1’-Hydroxymidazolam-Konjugat ausgeschieden.
Bei einmal täglicher Verabreichung kumuliert Midazolam nicht. Die wiederholte Verabreichung von Midazolam führt nicht zur Induktion spezifischer metabolisierender Enzyme.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren männlichen Probanden über 60 Jahre war die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam im Vergleich zu jüngeren männlichen Probanden signifikant um den Faktor 2,5 verlängert. Die totale Midazolam-Clearance war bei älteren männlichen Probanden deutlich erniedrigt, und die Bioverfügbarkeit der oral verabreichten Dosis in Tablettenform war signifikant erhöht.
Bei älteren weiblichen Probanden wurden jedoch keine signifikanten Unterschiede gegenüber jüngeren weiblichen Probanden festgestellt.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Midazolam änderte sich bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen einschliesslich fortgeschrittener Leberzirrhose signifikant. Insbesondere war bei zirrhotischen Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe wegen der reduzierten Clearance durch die Leber die Eliminationshalbwertzeit verlängert und die totale Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam signifikant erhöht.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ändert sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht. Bei schwerer eingeschränkter Nierenfunktion kommt es zu einer Akkumulation des durch die Niere ausgeschiedenen pharmakologisch gering wirksamen Hauptmetaboliten 1’-Hydroxymidazolam-Glucuronid. Diese Akkumulation führt zu einer verlängerten Sedierung. Oral verabreichtes Midazolam sollte daher vorsichtig angewendet werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden (siehe «Dosierung/Anwendung - Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Patienten mit Übergewicht
Bei übergewichtigen Patienten erhöht sich das Verteilungsvolumen für Midazolam. Aus diesem Grund ist die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam bei übergewichtigen Patienten im Vergleich zu normalgewichtigen Patienten verlängert (5,9 gegenüber 2,3 Stunden). Die orale Bioverfügbarkeit von Midazolam-Tabletten war bei übergewichtigen und normalgewichtigen Patienten gleich. Dies erfordert gegebenenfalls eine längere Überwachung der Patienten nach der Operation. Diese sind darauf aufmerksam zu machen, dass die Wirkung des Midazolam verlängert sein kann.