ZusammensetzungWirkstoffe
Dantrolenum natricum.
Hilfsstoffe
DANTAMACRIN 25 mg:
Lactosum monohydricum 169 mg, Tritici amylum 38 mg corresp. max. 3.8 µg glutenum, Talcum, Magnesii stearas.
Kapselhülle: Gelatina, Titanium dioxide (E171), Erythrosinum (E127), Ferrum oxydatum flavum (E172).
DANTAMACRIN 50 mg
Lactosum monohydricum 65 mg, Maydis amylum, Talcum, Magnesii stearas.
Kapselhülle: Gelatina, Titanium dioxide (E171), Erythrosinum (E127), Chinolinum flavum (E104), Ferrum oxydatum flavum (E172), Ferrum oxydatum rubrum (E 172), Ferrum oxydatum nigrum (E172).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenSchwere (oder refraktäre) Muskelspasmen nach Rückenmarks- oder Gehirnverletzungen.
Dantamacrin kann auch bei Miktionsstörungen infolge Spastizität von Blasen-Sphinkter und Perineum angewendet werden.
Dosierung/AnwendungJeder Patient sollte langsam auf die individuell erforderliche Dosis eingestellt werden.
Übliche Dosierung
Erwachsene und Jugendliche (ab 50 kg Körpergewicht)
Beginnend mit 2× täglich 25 mg, kann die Dosis wöchentlich gesteigert werden, bis die optimale Dosis erreicht wird.
Folgendes Schema sollte eingehalten werden:
1. Woche: 25 mg 2x täglich;
2. Woche: 25 mg 4x täglich;
3. Woche: 50 mg 3x täglich;
4. Woche: 50 mg 4x täglich.
Die Dosis kann vorübergehend stufenweise bis auf 400 mg erhöht werden, wenn abzusehen ist, dass auf den Patienten Belastungs- oder Stresssituationen zukommen.
Dosen über 200 mg/Tag sollten aber nicht länger als 2 Monate gegeben werden.
Kinder ab 5 Jahren (ab 25 kg Körpergewicht)
Man beginnt die Behandlung mit 1 mg/kg Körpergewicht täglich und steigert nach folgendem Schema:
1. Woche: 1 Dantamacrin 25 mg Kapsel 1x täglich
2. Woche: 1 Dantamacrin 25 mg Kapseln 2x täglich
Die Dosis kann bei Kindern von der 3. Woche an stufenweise bis auf 200 mg täglich erhöht werden.
Für Kinder ab 50 kg Körpergewicht gilt die Dosierung für Erwachsene.
Therapiedauer
Falls sich nach 6–8 Wochen kein Behandlungserfolg einstellt, sollte die Therapie vom behandelnden Arzt abgebrochen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Dantamacrin ist mit Vorsicht zu dosieren, da es eine nicht unerhebliche hepatotoxische Wirkung besitzt. Bei längeren Behandlungen können zu hohe Dantrolendosen letale Folgen haben. Darüber hinaus besteht bei zu hohen Dosen die Gefahr einer Muskelschwächung.
Höhere Dosen als 200 mg sollten bei einer Langzeittherapie mit Dantamacrin nicht verabreicht werden, da bei Dosen über 200 mg Dantamacrin pro Tag verstärkt mit Nebenwirkungen gerechnet werden muss.
KontraindikationenDantamacrin darf nicht gegeben werden:
·bei Überempfindlichkeit gegenüber Dantrolen oder einem der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung»
·bei Leberleiden
·in Fällen, bei denen eine abnorme Tonuserhöhung erforderlich ist, um eine bessere motorische Funktion, eine aufrechte Haltung oder die Bewegungsbalance zu ermöglichen;
·bei schweren Herzmuskelschäden
·bei eingeschränkter Lungenfunktion
·in der Schwangerschaft und in der Stillzeit
·Bei Kindern unter 5 Jahren sollte Dantamacrin nicht angewendet werden, da die Erfahrungen bei dieser Patientengruppe für eine Beurteilung der Ungefährlichkeit nicht ausreichen.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenHepatotoxizität
Dantamacrin besitzt eine nicht unerhebliche hepatotoxische Wirkung, die letale Folgen haben kann. Vor Beginn sowie während der Behandlung mit Dantamacrin sollte eine regelmässige Kontrolle der Leberenzyme insbesondere GOT und GPT erfolgen. Patienten, bei denen das Risiko einer Leberschädigung erhöht ist, müssen besonders genau überwacht werden. Bei Werten ausserhalb der Norm sollte Dantamacrin abgesetzt werden. Tritt nach der Wiederaufnahme der Therapie mit Dantamacrin erneut eine Leberfunktionsstörung auf, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Es gibt Hinweise dafür, dass beim Auftreten einer Leberschädigung hohe Serum-Bilirubin-Spiegel mit einer schweren Progression korrelieren. Um das Risiko einer Leberschädigung zu verringern, muss die niedrigste wirksame Dantrolen-Dosis verwendet werden.
Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass bei ersten Anzeichen einer Hepatotoxizität wie z.B. ungewöhnlicher Müdigkeit, hellem Stuhl, Juckreiz am ganzen Körper, Gelbfärbung der Haut oder der Augen, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen sofort ein Arzt aufgesucht werden soll.
Faktoren, die das Risiko für eine Hepatotoxizität begünstigen, sind Tagesdosen über 300 mg, längere Therapiedauer, weibliches Geschlecht, Alter über 30 Jahre, vorgeschädigte Leber und gleichzeitige Einnahme anderer hepatotoxischer Arzneimittel. Die Leberschäden können einen letalen Verlauf nehmen, insbesondere bei älteren Patienten.
Bei amyotrophischer Lateralsklerose oder bei Vorhandensein bulbärparalytischer Symptome ist Vorsicht geboten, da Paresen entsprechend der pharmakologischen Wirkung durch Dantamacrin verstärkt werden können.
Patienten mit Herzerkrankungen, insbesondere Patienten mit Herzmuskelschäden und/oder Herzrhythmusstörungen, sollten eine spezifische medizinische Überwachung erhalten.
Dantrolen führt zu leichten bis schweren Leberschäden bei etwa 9 von 100'000 behandelten Patienten, bei denen die Mortalität 10-20% beträgt.
Dantamacrin muss abgesetzt werden, wenn Patienten einen Pleura- oder Perikarderguss oder eine Pleuroperikarditis aufweisen.
Bei Patienten, die an Multipler Sklerose leiden, scheint das Risiko einer schweren Leberschädigung erhöht zu sein.
Ebenso kann es eine Photosensibilisierung hervorrufen; deshalb sollten sich die Patienten während der Behandlung vor starker Sonnenbestrahlung schützen.
Bei Dosen über 200 mg Dantamacrin pro Tag muss verstärkt mit Nebenwirkungen gerechnet werden.
Hilfsstoffe
Die Kapseln enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Eine Dantamacrin 25 mg Kapsel enthält nicht mehr als 3.8 Mikrogramm Gluten und gilt als «glutenfrei». Für Patienten, die an Zöliakie leiden ist es daher sehr unwahrscheinlich, dass Dantamacrin 25 mg Probleme verursacht.
Patienten die eine Weizenallergie haben (nicht gleichzusetzen mit Zöliakie) dürfen Dantamacrin 25 mg nicht einnehmen.
InteraktionenPharmakodynamische Interaktionen
Bei gleichzeitiger Gabe mit Oestrogenen oder anderen potentiell hepatotoxischen Substanzen besteht ein erhöhtes Risiko einer Leberschädigung.
Die gleichzeitige Gabe von Dantamacrin und Verapamil bzw. anderen Calciumantagonisten ist wegen möglicher Hyperkaliämie und Herzfunktionsstörungen zu vermeiden.
Andere Interaktionen
Die Einnahme von Dantamacrin zusammen mit sedierenden Substanzen oder Alkohol führt zu einer erhöhten Sedierung.
Wirkung von Dantamacrin auf andere Arzneimittel
Die gleichzeitige Gabe von Dantamacrin und nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien wie Vecuronium kann deren Wirkung verstärken.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Dantamacrin
Bei gleichzeitiger Gabe von Tranquilizern vom Typ der Benzodiazepine, Antihistaminika oder Sedativa ist unter Umständen mit einer Verstärkung der muskelrelaxierenden Wirkung von Dantamacrin zu rechnen.
Metoclopramid kann die Absorptionsrate und -geschwindigkeit von Dantrolen erhöhen und kann somit zu einer Zunahme der unerwünschten Nebenwirkungen führen.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Dantrolen bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Die Einnahme von Dantamacrin während der Schwangerschaft ist kontraindiziert.
Stillzeit
Dantamacrin ist während des Stillens kontraindiziert, da der Wirkstoff Dantrolen in die Muttermilch übergeht und unerwünschte Wirkungen auf das gestillte Kind insbesondere während einer Langzeittherapie mit Dantamacrin nicht ausgeschlossen werden können. Wenn die Behandlung von stillenden Müttern mit Dantamacrin erforderlich ist, muss das Stillen abgebrochen werden.
Fertilität
Es gibt keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Dantrolen auf die Fertilität. In tierexperimentellen Studien gibt es keinen Nachweis einer direkten Auswirkung von Dantrolen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenDantamacrin kann Schwindel, Schläfrigkeit und Schwächegefühl verursachen. Es hat daher einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, vor allem zusammen mit Alkohol oder anderen sedierenden Arzneimitteln.
Unerwünschte WirkungenHäufigkeit: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «Einzelfälle» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)».
Häufig auftretende Nebenwirkungen sind:
Schwindel, Benommenheit, Diarrhoe, Müdigkeit, Schwächegefühl und allgemeines Unwohlsein.
Durch eine einschleichende Dosierung lassen sich diese Nebenwirkungen weitgehend vermeiden; bei Fortdauer der Diarrhoe ist das Präparat allerdings abzusetzen.
Toxische Wirkungen auf die Leber mit Hepatitis, Cholestase, Ikterus können auch bei therapeutischen Dosen unter 200 mg /Tag vereinzelt auftreten.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich als Perikarditis oder Pleuraerguss begleitet von Eosinophilie äussern.
Einzelfälle: Anaphylaxie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Appetitlosigkeit.
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Depression, Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, Schlaflosigkeit und Nervosität.
Einzelfälle: Orientierungslosigkeit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Sprachstörungen, Konvulsionen, Schwindel, Benommenheit.
Gelegentlich: Verstärkung von Paresen bei amyotropher Lateralsklerose oder bei Vorhandensein bulbärparalytischer Symptome, Dysgeusie.
Einzelfälle: Hypotonie.
Augenerkrankungen
Häufig: Sehbehinderungen.
Gelegentlich: Doppelbilder, vermehrter Tränenfluss.
Herzerkrankungen
Häufig: Perikarditis.
Gelegentlich: Herzversagen.
Selten: Herzinsuffizienz.
Einzelfälle: Bradykardie, Tachykardie.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Phlebitis, Blutdruckschwankungen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Atemdepression.
Selten: Ateminsuffizienz (infolge Muskelschwäche und/oder Pleuraerguss).
Einzelfälle: Erstickungsgefühl, Atemnot, Würgereiz.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Bauchkrämpfe, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe.
Gelegentlich: Bauchschmerzen, Magenbeschwerden
Selten: Obstipation, in seltenen Fällen bis hin zum Darmverschluss (Ileus), Schluckbeschwerden (Dysphagie), Mundtrockenheit, Hypersalivation (vermehrter Speichelfluss), Dyspepsie.
Einzelfälle: Gastrointestinale Blutungen.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Hepatotoxizität, Hepatitis Gelbsucht, Cholestase.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschläge, Akne-ähnliche Hautreaktionen.
Gelegentlich: Abnormer Haarwuchs, Juckreiz, Photosensibilisierung.
Selten: Hyperhidrose.
Einzelfälle: Urtikaria, Ekzeme.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelschwäche.
Einzelfälle: Rückenschmerzen, Myalgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Harnretention.
Selten: Harninkontinenz, Pollakisurie, Nykturie, Kristallurie, Hämaturie und Chromaturie.
Einzelfälle: verändertes Harnverhalten.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Einzelfälle: Erektile Dysfunktion.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Schüttelfrost, Fieber, Müdigkeit, Schwächegefühl, allgemeines Unwohlsein.
Untersuchungen
Häufig: Pathologische Leberfunktionswerte.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
Spezifische Symptome einer Dantrolen-Überdosierung sind nicht bekannt. Mögliche Symptome könnten u.a. sein: Muskelschwäche, Unruhe, Sehstörungen, Hypotonie, Bewusstseinsstörungen (Lethargie, Koma), Erbrechen, Diarrhoe, Tachykardie, Pruritus, Hypo- oder Hypertonie, hepatotoxische Reaktionen.
Behandlung
Gegen eine akute Überdosierung sollte neben allgemein unterstützenden Massnahmen eine sofortige Magenspülung vorgenommen werden. Zusätzlich sollte eine Volumensubstitution erfolgen, um eine mögliche Kristallurie zu verhindern.
Über den Wert einer Dialyse liegen keine Daten vor. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
M03CA01
Wirkungsmechanismus
Dantamacrin entkoppelt Reiz und Kontraktion des Skelettmuskels durch Hemmung der Calciumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum.
Pharmakodynamik
Dantamacrin wirkt spezifisch am sarkoplasmatischen Retikulum, d.h. es wirkt an der quergestreiften Muskulatur relaxierend, beeinflusst aber weder die neuro-muskuläre Übertragung noch hat es messbare Wirkung auf die elektrisch erregbare Oberflächenmembran.
Im therapeutischen Dosisbereich werden die glatte Muskulatur und der Herzmuskel durch Dantamacrin in der Regel nicht beeinflusst.
Aus in vitro Tierversuchen ergaben sich Hinweise, dass bei Dosen deutlich oberhalb des therapeutischen Bereichs Effekte an glatter Muskulatur und am Herzmuskel auftreten können, allerdings mit widersprüchlichen Ergebnissen, so dass keine definitiven Aussagen hinsichtlich entsprechender Wirkungen beim Menschen getroffen werden können.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben
PharmakokinetikAbsorption
Die gastrointestinale Absorption von Dantrolen-Natrium beträgt ca. 70% und führt zu dosisabhängigen Plasma-Konzentrationen.
Nach peroraler Verabreichung von 25 mg Dantrolen beträgt die Bioverfügbarkeit 88%. Die mittleren tmax-Werte liegen bei 3,3 Stunden mit einem mittleren Cmax-Wert von 2,3 mg/l.
Distribution
Das Ausmass der Proteinbindung ist unbekannt.
Für die reversible Bindung an Serum-Albumin ergab sich in in-vitro-Untersuchungen eine Bindungskonstante von 4,3× 10–1 M.
Dantrolen ist placentagängig.
Metabolismus
Die Metabolisierung in der Leber erfolgt zum einen über eine 5-Hydroxylierung am Hydantoin-Ring, zum anderen über die Reduktion der Nitro-Gruppe zum Amin mit nachfolgender Acetylierung zum Acetylamino-Dantrolen. 5-Hydroxydantrolen ist pharmakologisch aktiv (ca. 50% der Aktivität der Ausgangssubstanz), während Acetylamino-Dantrolen keine muskelrelaxierende Wirkung zeigt.
Weder Phenobarbital noch Diazepam scheinen die Metabolisierung von Dantrolen-Natrium zu beeinflussen.
Elimination
Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich renal und biliär, wobei auch bei langdauernder Anwendung die renale Ausscheidung im Verhältnis von 79% 5-Hydroxydantrolen, 17% Acetylamino-Dantrolen und 1–4% unverändertem Dantrolen erfolgt.
Die renale Clearance (5-OH-Dantrolen) beträgt 1,8–7,8 l/h. Für die diaplazentare Passage wurde ein Faktor von 0,4 gefunden. Dauer und Intensität der Skelettmuskelrelaxierung der Patienten ist abhängig vom Blutspiegel.
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt nach peroraler Verabreichung von 25 mg Dantrolen bei Erwachsenen 8,2 Stunden. Bei Kindern mit chronischer Spastizität wurde eine Eliminationshalbwertszeit von 7,3 h gefunden.
Präklinische DatenLangzeittoxizität
In Studien zur chronischen Toxizität an Ratten, Hunden und Affen führte die orale Gabe von > 30 mg/kg/d Dantrolen (humane Äquivalenzdosis 4,8 mg/kg, 16,2 mg/kg bzw. 9,6 mg/kg) zu Verminderung des Wachstums oder der Körpergewichtsentwicklung und zu toxischen Lebereffekten und möglicherweise Okklusionsnephropathien, die reversibel waren.
Mutagenität
Dantrolen war in in-vitro-Mutagenitätstests (Ames-Tests) bei einigen Bakterienstämmen in An- und Abwesenheit von Rattenleberhomogenat positiv.
Karzinogenität
Diätetische Dosen von Dantrolen-Natrium bei Ratten in Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag (humane Äquivalenzdosis 9,6 mg/kg) über einen Zeitraum von bis zu 18 Monaten führten zu einer Zunahme gutartiger hepatischer Lymphgefässneubildungen, zu vermehrten hepatischen Lymphangiomen und hepatischen Angiosarkomen und nur bei weiblichen Tieren zu einer Zunahme von Brusttumoren.
Die Relevanz dieser Daten für die klinische Anwendung von Dantrolen ist nicht bekannt.
Reproduktionstoxizität
Bei männlichen und weiblichen erwachsenen Ratten hatte Dantrolen bis zu einer oralen Dosis von 45 mg/kg Körpergewicht/Tag (humane Äquivalenzdosis 7,3 mg/kg/Tag) keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit. Die Verabreichung von Dantrolen an trächtige Ratten (ab 20 mg/kg/Tag; humane Äquivalenzdosis 3,2 mg/kg/Tag) und Kaninchen (45 mg/kg/Tag; humane Äquivalenzdosis 14,5 mg/kg/Tag) führte zu einer vermehrten Bildung ein- oder beidseitiger überzähliger Rippen bei den Jungtieren.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zusätzlicher Lagerungshinweis für Dantamacrin 25 mg, Kapseln:
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Zulassungsnummer45215 (Swissmedic)
PackungenDantamacrin 25 mg: 50 Kapseln [B]
Dantamacrin 50 mg: 50 Kapseln [B]
ZulassungsinhaberinNorgine AG, 6005 Luzern
Stand der InformationFebruar 2022
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