Pharmakokinetik

TMP und SMZ stimmen in den klinisch relevanten pharmakokinetischen Eigenschaften weitgehend überein.

Absorption
Cotrimoxazol wird nach oraler Gabe rasch und fast vollständig (Bioverfügbarkeit 80-100%) im oberen Gastrointestinaltrakt absorbiert.
Plasmahöchstkonzentrationen (1,5-3 µg/ml für TMP bzw. von 40-80 µg/ml für SMZ) werden 1 bis 4 Stunden nach einmaliger Verabreichung von 160 mg TMP/800 mg SMZ erreicht. Bei wiederholter Applikation, p.o. alle 12 Stunden, bildet sich ein Fliessgleichgewicht, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen von TMP und SMZ ca. 50-100% höher sind, als nach einmaliger oraler Gabe. Die Höhe der Plasmaspiegel verläuft proportional zur Dosierung.
Der Einfluss der Nahrung auf die Kinetik der Wirkstoffkomponenten von Groprim wurde nicht untersucht. Nach Verabreichung einer Trimethoprim-Suspension auf vollen Magen ist das Ausmass der Absorption geringer als nach Verabreichung auf leeren Magen. Die Absorptionsgeschwindigkeit wurde jedoch durch die Standardmahlzeit nicht verändert.

Distribution
Das Verteilungsvolumen beträgt für TMP circa 1,2-1,5 l/kg, für SMZ etwa 0,15-0,36 l/kg. Die Plasmaproteinbindung im angegebenen Konzentrationsbereich liegt für TMP bei ca. 45% bzw. für SMZ bei ca. 65%.
Cotrimoxazol zeigt ein günstiges Gewebediffusions-Profil, wobei TMP sehr reichlich, SMZ in geringerem Masse aus der Blutbahn in die extravasalen Körperflüssigkeiten übertritt. Die Konzentrationen von TMP und SMZ können im entzündlich veränderten Gewebe erhöht sein.
Beide Wirkstoffe passieren die Plazentarschranke und gehen in die Muttermilch über. Die fetalen Plasma-Konzentrationen, sowie die in die Muttermilch ausgeschiedenen Wirkstoffmengen sind ähnlich (TMP) oder niedriger (SMZ) als diejenigen im mütterlichen Blut.

Metabolismus
50-70% von TMP und 10-30% von SMZ werden in unveränderter Form glomerulär filtriert und tubulär sezerniert. Unter den TMP-Metaboliten finden sich hauptsächlich 1- und 3-Oxyde, sowie 3'- und 4'-Hydroxy-Derivate; einige Metabolite sind aktiv. SMZ wird in der Leber umgewandelt, vorwiegend über eine N4-Azetylierung und in geringerem Mass durch Glukuronidierung; wobei die Metabolite nicht mehr antibakteriell wirksam sind.

Elimination
Bei normaler Nierenfunktion sind die Plasmahalbwertszeiten der beiden Komponenten sehr ähnlich (für TMP ca. 10, für SMZ 11 Stunden).
Die totale Clearance beträgt für TMP rund 100 ml/min. und für SMZ rund 20 ml/min.
Bei Kindern ist die Eliminationshalbwertszeit von TMP um etwa die Hälfte kürzer als bei Erwachsenen, diejenige von SMZ ist nicht signifikant verschieden.
Beide Substanzen und ihre Metabolite werden vorwiegend durch die Nieren ausgeschieden, sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion. Die Konzentration von TMP im Urin ist etwa 100mal höher als im Plasma, diejenige von SMZ etwa fünfmal.
Die renale Clearance beträgt für TMP 20-80 ml/min., für SMZ 1-5 ml/min. Zu einem kleinen Teil findet man beide Substanzen in den Fäzes.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei betagten Personen und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind die Eliminations-Halbwertszeiten beider Komponenten verlängert, was eine Dosisanpassung erforderlich macht.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und bei Hämodialysepatienten sind Dosisanpassungen notwendig (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen» und „Kontraindikationen“).
Obwohl bei Patienten mit Leberinsuffizienz die Kinetik, insbesondere für TMP, nicht deutlich verändert ist, ist dennoch bei schwerer Leberinsuffizienz bei der Behandlung mit höheren Dosen von Groprim Vorsicht geboten.

Präklinische Daten
TM hemmt die Folsäurereduktase auch bei Säugetierzellen, jedoch sind um viele Größenordnungen höhere Konzentrationen erforderlich als bei Bakterien. Bei hohen Dosen einer Kombination aus TM und Sulfonamiden kommt es - wie mehrere Studien zeigten - bei der Ratte zu Fehlbildungen und Embryoletalität. Unter diesen experimentellen Bedingungen besteht offenbar ein Folsäureantagonismus. Die verwendeten Dosen lagen jedoch um den Faktor 10-100 über den für Menschen verwendeten therapeutischen Dosen. TM ist in vitro mutagen.
SMZ erzeugt bei Ratten Schilddrüsenkarzinome. Dieses Ergebnis scheint speziesspezifisch zu sein und ist wahrscheinlich beim Menschen nicht von klinischer Bedeutung.