Zusammensetzung

Wirkstoffe
Verapamili hydrochloridum.
Hilfsstoffe
Isoptin 80: cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphat, silica colloidalis, carmellosum natricum, magnesii stearas, hypromellosum, natrii laurilsulfas, macrogol 6000, talcum, titanii dioxidum (E171) et aqua purificata pro compresso obducto, cont. natrium 0,68 mg.
Isoptin retard 120: cellulosum microcristallinum, natrii alginas (corresp. natrium 18,57 mg), povidonum, magnesii stearas, aqua purificata, hypromelosum, macrogol 400, macrogol 6000, talcum, titanii dioxidum (E171) et cera montanglycol pro compresso obducto
Isoptin RR retard 240: cellulosum microcristallinum, natrii alginas (corresp. natrium 37,14 mg), povidonum, magnesii stearas, aqua purificata, hypromelosum, macrogol 400, macrogol 6000, talcum, titanii dioxidum (E171), Chinolingelb (E104), indigocarminum (E132), aluminium lacquer, cera montanglycol pro compresso obducto.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Isoptin 80/Isoptin retard 120
Chronische Koronarinsuffizienz bzw. Langzeittherapie der Angina pectoris, vasospastische Ruheangina (Typ Prinzmetal), Koronarspasmen, Nachbehandlung des Herzinfarktes.
Langzeitbehandlung der hypertrophen Kardiomyopathie.
Tachykarde Rhythmusstörungen, wie paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern/Vorhofflattern mit hoher Kammerfrequenz (ausser bei WPW-Syndrom, siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Isoptin RR retard 240
Essentielle Hypertonie: Die galenische Formulierung und Dosierungsstärke erlauben eine Monotherapie bei 1x täglicher Verabreichung dieses Präparates.

Dosierung/Anwendung

Die optimale Dosierung muss für jeden Patienten individuell festgelegt werden. Sie liegt im Allgemeinen zwischen 240 und 480 mg/Tag. Für die Dauertherapie sollte eine Tagesdosis von 480 mg im allgemeinen nicht überschritten werden; kurzfristige Dosiserhöhungen sind jedoch möglich.
Dieses Arzneimittel muss regelmässig eingenommen werden. Die Filmtabletten werden unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen, am besten zum oder kurz nach dem Essen.
Isoptin 80
Erwachsene: 3x täglich (40-)80-160 mg.
Kinder: Säuglinge und Kleinkinder erhalten bei tachykarden Rhythmusstörungen 2-3x täglich 5-20 mg, ältere Kinder bis 6 Jahre 2-3x täglich ½ Filmtablette Isoptin 80 (80-120 mg/Tag), Schulkinder 2-3x täglich ½ bis 1½ Filmtabletten Isoptin 80 (Tagesdosis bis maximal 360 mg).
Bei Patienten mit Leberzirrhose empfiehlt sich eine Dosierung von zunächst 2x täglich ½ Filmtablette Isoptin 80. Für die Einstellung solcher Patienten ist ½ Filmtablette Isoptin 80 besonders geeignet.
Isoptin retard 120 mg
Dieses Arzneimittel vereinfacht die Langzeitbehandlung von Patienten, die Wirkstoffdosen von 240 mg/Tag und mehr benötigen.
Erwachsene: Morgens und abends je 1 Filmtablette im Abstand von ca. 12 Stunden. Die Einzeldosis kann, falls erforderlich, auf 2 Filmtabletten, die Tagesdosis bis auf 4 Filmtabletten gesteigert werden.
Isoptin RR retard 240 mg
Erwachsene: Übliche Dosierung: morgens 1 Filmtablette einnehmen. Bei ungenügender Blutdrucksenkung kann die Dosierung auf 1 Filmtablette morgens und 1 Filmtablette abends erweitert werden. Bei Patienten, bei denen eine besonders langsame Blutdrucksenkung erwünscht ist, mit ½ Filmtablette beginnen.
Zur individuellen Dosis-Feineinstellung tragen die Filmtabletten eine Bruchrille.
Eine Tagesdosis von 2 Filmtabletten (480 mg) sollte als Dauertherapie nicht überschritten werden. Eine kurzfristige Erhöhung dieser Dosis ist jedoch bei Bedarf zulässig.

Kontraindikationen

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirk- oder einem der Hilfsstoffe.
Dieses Arzneimittel darf nicht angewendet werden bei: Herz-Kreislauf-Schock, kompliziertem frischem Herzinfarkt (Bradykardie, ausgeprägter Hypotonie, Linksinsuffizienz), schweren Erregungsleitungsstörungen (sinuatrialem Block, AV-Block II. und III. Grades), beim Sinusknoten-Syndrom (Bradykardie-Tachykardie-Syndrom) und bei Herzinsuffizienz mit verringerter Auswurffraktion unter 35% und/oder pulmonalkapillärem Verschlussdruck über 20 mm Hg (es sei denn eine sekundäre bis supraventrikuläre Tachykardie ist für eine Behandlung mit Verapamil ansprechbar).
Bei Vorhofflimmern/-flattern bei Patienten mit akzessorischem Leitungsbündel (z.B. Wolff-Parkinson-White-, Lown-Ganong-Levine-Syndrom). Bei diesen Patienten ist die Behandlung mit Verapamilhydrochlorid mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten einer ventrikulären Tachyarrhythmie einschliesslich Kammerflimmern verbunden.
Gleichzeitige Anwendung mit Ivabradin (siehe «Interaktionen».)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Herzblock/AV-Block I. Grades/Bradykardie/Asystolie
Vorsicht ist geboten bei: leichten Erregungsleitungsstörungen (AV-Block I. Grades), Bradykardie (<50/Min.), Hypotonie (<90 mmHg syst.), Vorhofflimmern/Vorhofflattern bei gleichzeitigem Vorliegen eines Präexzitationssyndroms wie z.B. Wolff-Parkinson-White (WPW)-Syndrom (hier besteht das Risiko, eine Kammertachykardie auszulösen). Bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz muss diese vor der Gabe dieses Arzneimittels mit Herzglykosiden kompensiert werden.
Verapamil beeinflusst den AV- und den Sinusknoten und verlängert die AV-Überleitungszeit. Es ist mit Vorsicht anzuwenden, da bei Entwicklung eines AV-Blocks II. oder III. Grades (Kontraindikation) oder eines uni-, bi- oder trifaszikulären Schenkelblocks nachfolgende Dosen oder die Behandlung mit Verapamilhydrochlorid abgesetzt werden müssen und bei Bedarf eine geeignete Therapie eingeleitet werden muss.
Verapamilhydrochlorid beeinflusst den AV- und den Sinusknoten und kann in seltenen Fällen einen AV-Block II. oder III. Grades, Bradykardie oder, in extremen Fällen, Asystolie hervorrufen. Dies tritt mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom (Sinusknotenerkrankung) auf, die bei älteren Patienten häufiger vorkommt.
Antiarrhythmika, Beta-Blocker
Gegenseitige Verstärkung der kardiovaskulären Wirkungen (höhergradige AV-Blockierung, höhergradige Senkung der Herzfrequenz, Auftreten einer Herzinsuffizienz, verstärkte Blutdrucksenkung).
Digoxin
Wenn Verapamil gleichzeitig mit Digoxin verabreicht wird, ist die Digoxin-Dosis herabzusetzen (siehe «Interaktionen»).
Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Auswurffraktion, kann die Herzfrequenz limitierende Wirkung von Verapamil die Belastungsfähigkeit und die Symptome verbessern. Vor Beginn der Behandlung mit Isoptinist eine Kompensation und für die gesamte Dauer eine adäquate Behandlung erforderlich.
Die Behandlung der Koronar- und Arrhythmie-Patienten sowie der Hypertoniker bedarf einer regelmässigen ärztlichen Kontrolle.
HMG-CoA-Reduktasehemmer («Statine») – siehe «Interaktionen».
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird in Abhängigkeit vom Schweregrad wegen eines verlangsamten Arzneimittelabbaus die Wirkung des Präparates verstärkt und verlängert. Deshalb sollte in derartigen Fällen die Dosierung mit besonderer Sorgfalt eingestellt und mit niedrigeren Dosen begonnen werden (z.B. zunächst 2x täglich ½ Filmtablette Isoptin 80).
Erkrankungen mit Störung der neuromuskulären Übertragung
Vorsicht ist geboten bei Krankheiten, bei denen die neuromuskuläre Transmission betroffen ist (Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom und fortgeschrittene Duchenne-Muskeldystrophie).
Niereninsuffizienz
Eine eingeschränkte Nierenfunktion zeigte in vergleichenden Studien keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Verapamil bei Patienten mit Nierenversagen im Endstadium. Gemäss verschiedenen Fallberichten, von zum Teil schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen kardiovaskulärer Ereignisse und anderer Ereignisse, wird empfohlen Verapamil bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung anzuwenden. Verapamil kann durch eine Hämodialyse nicht entfernt werden.
Isoptin 80
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Isoptin retard 120
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Isoptin RR retard 240
Dieses Arzneimittel enthält 37,1 mg Natrium pro Filmtablette, entsprechend 1,9% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2g.

Interaktionen

In vitro Studien zeigen, dass Verpamilhydrochlorid durch die Cytochrom P-450-Isoenzyme CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C18 metabolisiert wird. Verapamilhydrochlorid ist ein Inhibitor der CYP3A4 Enzyme und des P-Glykoproteins (Pgp).
Klinisch signifikante Interaktionen, die zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von Verapamil führten, wurden mit Inhibitoren von CYP3A4 beobachtet. Induktoren von CYP3A4 hingegen verursachten eine Erniedrigung der Plasmaspiegel von Verapamil. Deshalb sollten Patienten auf Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Verapamil und einem primär durch CYP3A4 metabolisierten Arzneimittel oder einem P-gp-Substrat kann mit einer Erhöhung der Arzneimittelkonzentration einhergehen, die sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen der Begleitmedikation verstärken oder verlängern kann.

Andere Arzneimittelwechselwirkungen und zusätzliche Informationen

Die intravenöse Gabe von Betarezeptorenblockern sollte während der Behandlung mit Isoptin unterbleiben (Ausnahme: Intensivmedizin).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.
Verapamil ist plazentagängig. Die Plasmakonzentration im Nabelvenenblut beträgt 20-92% der Plasmakonzentration des mütterlichen Blutes.
In tierexperimentelle Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (nähere Angaben unter dem Kapitel «Präklinische Daten»).
Daher sollte Verapamil in den ersten sechs Monaten der Schwangerschaft nicht angewendet werden und die Anwendung im letzten Drittel der Schwangerschaft darf nur erfolgen, wenn es eindeutig erforderlich ist.
Stillzeit
Verapamil geht in geringen Mengen in die Muttermilch über (Milchkonzentration ca. 23% der mütterlichen Plasmakonzentration).
Die limitiert vorhandenen humanen Daten zur oralen Verabreichung zeigen, dass die relative Dosis des Verapamils beim gestillten Kind niedrig ist (0,1 – 1% der oralen Dosis der Mutter) und dass eine Anwendung von Verapamil während der Stillzeit möglich sein kann. Wegen des Risikos von schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollte Verapamil während der Stillzeit nur dann verwendet werden, wenn es für die Mutter zwingend notwendig ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es sollte beachtet werden, dass der medikamentös behandelte Patient durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen in seiner Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein kann.
Dies gilt in verstärktem Masse bei Behandlungsbeginn, bei Dosiserhöhungen und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Die spontan gemeldeten oder in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen mit Verapamil sind nachfolgend aufgeführt. Für jedes Organsystem sind die unerwünschten Wirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit gelistet:
häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.
Die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinale Störungen: Nausea, Obstipation und abdominale Schmerzen.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich treten allergische Reaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria, makulopapulöse Exantheme und Erythromelalgie auf.
Einige Einzelbeobachtungen von angioneurotischem Ödem liegen vor.
Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Pneumopathie kann unter der Behandlung mit Calcium-Antagonisten in seltenen Fällen ein akuter Bronchospasmus oder eine akute Zunahme einer vorbestehenden pulmonal-arteriellen Hypertonie auftreten.
Endokrine Erkrankungen
Relevante Verminderungen der Glukosetoleranz sind selten.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich kommt es zu Kopfschmerzen, Nervosität, Schwindel, bzw. Benommenheit, Müdigkeit, Missempfindungen wie Kribbeln, Taubsein (Parästhesie, Neuropathie) und Zittern (Tremor), Flush, Hautrötung und Wärmegefühl.
In Einzelfällen kann es zu extrapyramidalen Symptomen (Parkinson-Syndrom, Choreoathetose, dystone Syndrome) kommen, die sich nach bisherigen Erfahrungen nach Absetzen des Arzneimittels zurückbilden.
Erkrankungen des Ohrs und Labyrinths Selten kann es zu Ohrensausen (Tinnitus) kommen.
Vertigo.
Herzerkrankungen
Verschiedene Herz-Kreislaufeffekte dieses Arzneimittels können gelegentlich, insbesondere bei höherer Dosierung oder entsprechender Vorschädigung, über das therapeutisch erwünschte Mass hinausgehen:
Bradykarde Rhythmusstörungen (Sinusbradykardie, Sinusstillstand mit Asystolie, AV-Block II. und III. Grades oder Bradyarrhythmie bei Vorhofflimmern), Entwicklung oder Verstärkung einer Herzinsuffizienz.
Bei Patienten mit Herzschrittmacher kann eine Erhöhung der Pacing- und Sensingschwelle unter Verapamil nicht ausgeschlossen sein.
In seltenen Fällen sind unter der Therapie mit Verapamilhydrochlorid auch Symptome wie Herzklopfen (Palpitationen) und erhöhte Herzschlagfolge (Tachykardie) beschrieben worden.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypotonie, periphere Ödeme aufgrund lokaler arteriolärer Dilatation., orthostatische Regulationsstörungen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
In Einzelfällen kann es zu Atemnot kommen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Häufig treten aufgrund verzögerter Darmpassage Übelkeit (selten Erbrechen), Völlegefühl oder Obstipation, in Einzelfällen bis zum Ileus, auf.
Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen.
Leber- und Gallenerkrankungen
In Einzelfällen ist über eine reversible Erhöhung der Transaminasen und/oder der alkalischen Phosphatase, wahrscheinlich als Ausdruck einer allergischen Hepatitis, berichtet worden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten treten Fälle von punkt- oder fleckförmigen Haut- (inklusive Erythema multiforme) bzw. Schleimhautblutungen (Purpura) auf. Einzelfälle von sonnenbrandähnlichen Hautreaktionen (Photodermatitis), Stevens-Johnson-Syndrom sowie Haarausfall wurden berichtet.
Äusserst selten kann es unter längerer Behandlung zu Gingivahyperplasie kommen, die sich nach Absetzen zurückbildet.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr selten können Myalgien, Muskelschwäche bzw. Arthralgien auftreten.
Einige Einzelbeobachtungen über eine Verschlimmerung einer Myasthenia gravis, eines Lambert-Eaton-Syndroms und einer fortgeschrittenen Duchenne-Muskeldystrophie liegen vor.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
In Einzelfällen kann es zu Niereninsuffizienz und/oder Hyperkaliämie kommen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Bei älteren Patienten wurde in sehr seltenen Fällen unter Langzeitbehandlung eine Gynäkomastie beobachtet, die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist. Erhöhungen der Prolaktinspiegel sowie Einzelfälle von Milchfluss (Galaktorrhö) wurden beschrieben.
Selten wurde über Impotenz berichtet.
Im Rahmen der Postmarketingüberwachung wurde im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Verabreichung von Verapamil und Colchizin über einen Einzelfall von Paralyse (Tetraparese) berichtet. Dies könnte durch ein Überwinden der Blut-Hirn-Schranke von Colchizin bedingt sein als Folge einer Hemmung von CYP3A und Pgp durch Verapamil. Die gleichzeitige Verabreichung von Verapamil und Colchizin wird nicht empfohlen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Intoxikationssymptome nach Vergiftungen mit Verapamil verlaufen in Abhängigkeit von der zugeführten Menge, dem Zeitpunkt der Entgiftungsmassnahmen und der kontraktilen Funktionsfähigkeit des Myokards (Altersabhängigkeit).
Folgende Symptome stehen im Vordergrund: Blutdruckabfall, zum Teil auf nicht messbare Werte, Schocksymptomatik, akutes Atemnotsyndrom, Bewusstlosigkeit; AV-Block I und II, häufig als Wenckebach-Periodik mit oder ohne Ersatzrhythmen; kompletter AV-Block mit totaler AV-Dissoziation, Ersatzrhythmus, Asystolie; Sinusbradykardie, Sinusstillstand. Todesfälle sind als Resultat von Überdosierungen aufgetreten.
Die Therapiemassnahmen richten sich nach Zeitpunkt und Art der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Vergiftungssymptome. Bei Vergiftungen mit grösseren Mengen der Retardpräparate ist zu beachten, dass eine Wirkstofffreisetzung und Resorption im Darm noch länger als 48 Stunden nach der Einnahme erfolgen kann. In Abhängigkeit vom Einnahmezeitpunkt ist damit zu rechnen, dass in der gesamten Länge des Magen-Darm-Kanals vereinzelt Agglomerate verquollener Tablettenreste, die als Wirkstoffdepots fungieren, vorhanden sein können.
Allgemeinmassnahmen: Magenspülung, anzuraten auch noch später als 12 Stunden nach der Einnahme, falls keine Magen-Darm-Motilität (Darmgeräusche) nachweisbar. Bei Verdacht auf Vergiftung mit Isoptin retard 120 oder Isoptin RR retard 240 sind umfangreiche Eliminationsmassnahmen indiziert, wie induziertes Erbrechen, Absaugen von Magen- und Dünndarminhalt unter endoskopischer Kontrolle, Darmspülung, Abführen, hohe Einläufe.
Übliche intensivmedizinische Wiederbelebungsmassnahmen, wie extrathorakale Herzmassage, Beatmung, Defibrillation bzw. Schrittmachertherapie.
Spezifische Massnahmen: Beseitigung von kardiodepressorischen Effekten, Hypotonie und Bradykardie.
Als spezifisches Antidot gilt Calcium, z.B. 10-20 ml einer 10%igen Calciumgluconatlösung intravenös (2,25 bis 4,5 mmol), erforderlichenfalls wiederholt oder als Dauertropfinfusion (z.B. 5 mmol/Stunde).
Als zusätzliche Massnahmen können erforderlich sein: Bei AV-Block II. und III. Grades, Sinusbradykardie, Asystolie: Atropin, Isoprenalin, Orciprenalin oder Schrittmachertherapie.
Bei Hypotonie: Dopamin, Dobutamin, Noradrenalin.
Bei Zeichen weiterbestehender myokardialer Insuffizienz: Dopamin, Dobutamin, gegebenenfalls erneut Calciuminjektion.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C08DA01
Wirkungsmechanismus
Der Calcium-Antagonist Verapamil hemmt den transmembranären Einstrom von Calciumionen in die Herz- und Gefässmuskelzelle. Es senkt den myokardialen Sauerstoffbedarf direkt durch Eingriff in die energieverbrauchenden Stoffwechselprozesse der Herzmuskelzelle und indirekt durch Senkung des Afterloads.
Pharmakodynamik
Durch den calciumantagonistischen Effekt an der glatten Gefässmuskulatur der Koronarien kommt es zur Steigerung der Myokarddurchblutung, auch in post-stenotischen Gebieten, und zur Lösung von Koronarspasmen.
Diese Eigenschaften bedingen die antiischämische und antianginöse Wirksamkeit von Isoptin bei allen Formen der koronaren Herzerkrankungen.
Der calciumantagonistische, myokardprotektive Effekt von Verapamil wirkt einer Verarmung des Myokards an energiereichen Phosphaten und den daraus resultierenden funktionellen und strukturellen Schädigungen (Zellnekrosen) entgegen.
Durch die Tonusminderung der glatten Gefässmuskulatur werden Koronarspasmen verhindert und erhöhte Blutdruckwerte gesenkt.
Daneben besitzt Verapamil besonders bei supraventrikulären, tachykarden Herzrhythmusstörungen eine ausgeprägte antiarrhythmische Wirkung. Es verzögert die Erregungsüberleitung im AV-Knoten. Dadurch wird je nach Art der Rhythmusstörung der Sinusrhythmus wieder hergestellt und/oder die Kammerfrequenz normalisiert.
Die antihypertensive Wirkung von Verapamil beruht auf einer Senkung des peripheren Gefässwiderstandes - ohne reflektorische Steigerung der Herzfrequenz. Normale Blutdruckwerte werden nicht nennenswert beeinflusst.
Klinische Wirksamkeit
Keine Daten vorhanden

Pharmakokinetik

Verapamilhydrochlorid ist ein racemisches Gemisch aus gleichen Teilen des R- und des S-Enantiomers. Verapamil wird in hohem Masse metabolisiert. Norverapamil ist einer der 12 Metaboliten, die im Urin gefunden werden. Es ist für 10 bis 20% der pharmakologischen Wirkung von Verapamil verantwortlich und macht 6% des ausgeschiedenen Wirkstoffs aus. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Norverapamil und Verapamil sind ähnlich. Der Steady-State wird bei mehrfacher einmal täglicher Gabe nach 3 bis 5 Tagen erreicht.
Absorption
Verapamil, der Wirkstoff von Isoptin, wird nach oraler Gabe schnell und fast vollständig im Dünndarm resorbiert. Die Resorptionsquote wurde mit 90-92% ermittelt.
Bioverfügbarkeit
Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Absorption, jedoch erhöht Grapefruitsaft die Bioverfügbakeit von Verapamil durch Hemmung des First-pass-Metabolismus.
Bei Patienten mit Angina pectoris bzw. mit Vorhofflimmern wurde nach Einmalgabe eine gegenüber gesunden Probanden erhöhte Bioverfügbarkeit (35% bzw. 24%) beobachtet.
Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit des unveränderten Wirkstoffes nach einer Einzeldosis IR Verapamil bzw. RR Verapamil beträgt wegen des ausgeprägtem First-pass-Effektes 22% bzw. 33%. Bei Mehrfachapplikation erhöht sich die Bioverfügbarkeit auf das 1,5 bis 2fache. Diese Zunahme der Verfügbarkeit lässt sich mit einer partiellen Sättigung hepatischer Enzymsysteme erklären. Vermutet wird auch ein vorübergehender Anstieg der Leberdurchblutung nach akuter Gabe von Verapamil.
Maximale Plasmakonzentrationen von Verapamil werden nach 1-2 Stunden nach IR-Einnahme und nach 4-5 Stunden nach RR-Einnahme erreicht. Maximale Plasmakonzentration von Norverapamil wird etwa 1 Stunde nach IR-Einnahme und 5 Stunden nach RR-Einnahme erreicht.
In einzelnen Studien wurde unter Mehrfachapplikation eine Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit beschrieben.
Distribution
Verapamil verteilt sich in allen Körpergeweben. Das Verteilungsvolumen liegt bei gesunden Probanden im Bereich von 1,8 bis 6,8 l/kg.
Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 90%.
Plazentargängigkeit: Verapamil passiert die Plazenta: Die Konzentration im Plasma des Nabelvenenblutes lag zwischen 20 und 92% der Plasmakonzentration der Mutter.
Übergang in die Muttermilch: Obwohl Verapamil in die Muttermilch übergeht, sind bei Anwendung therapeutischer Dosen die Konzentrationen so gering, dass beim Säugling keine nennenswerte pharmakologische Wirkung zu erwarten ist.
Eine Korrelation zwischen therapeutischem Effekt und Plasmakonzentration wurde bei der koronaren Herzerkrankung und der Hypertonie nicht übereinstimmend gefunden, nur bezüglich der Beeinflussung der PQ-Zeit besteht eine eindeutige Korrelation zum Plasmaspiegel. Der Konzentrationsverlauf von Verapamil im Plasma ist nach Gabe der Retardformen protrahiert, d.h. flacher und gleichmässiger als nach der normal freisetzenden Form; die maximalen Konzentrationen werden erst nach 4-6 Stunden erreicht, gegenüber 1-2 Stunden unter der schnellfreisetzenden Form.
Metabolismus
Verapamil wird fast vollständig metabolisiert. In-vitro-Stoffwechselstudien zeigen, dass Verapamil durch Cytochrom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CXP2C9, und CYP2C18 metabolisiert wird. Bei gesunden Männern wird oral verabreichtes Verapamilhydrochlorid weitgehend in der Leber verstoffwechselt, wobei 12 Metaboliten identifiziert wurden (die meisten davon nur in Spuren). Als Hauptmetaboliten wurden verschiedene N- und O- dealkylierte Stoffwechselprodukte von Verapamil identifiziert. von diesen Metaboliten besitzt nur Norverapamil eine nennenswerte pharmakologische Wirkung (etwa 20% derjenigen der Muttersubstanz), die in einer Studie an Hunden beobachtet wurde.
Verapamil unterliegt bei oraler Applikation einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus, der fast ausschliesslich in der Leber stattfindet.
Elimination
Verapamil und seine Metaboliten werden vorwiegend über die Niere eliminiert, davon nur insgesamt 3-4% als unveränderte Substanz. Innerhalb von 24 Stunden werden 50%, in 48 Stunden 55-60% und innerhalb von 5 Tagen 70% der applizierten Dosis renal eliminiert. Mit den Fäzes werden bis zu 16% ausgeschieden.
Die Gesamt-Clearance von Verapamil ist annähernd so hoch wie der Blutfluss in der Leber, und zwar ca. 1 l/h/kg (Bereich: 0,7- 1,3 l/h/kg).
Für die Elimination des unveränderten Verapamils aus dem Plasma wurden nach intravenöser und oraler Gabe Halbwertszeiten zwischen 3 und 7 Stunden bestimmt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberzirrhose wird im Vergleich zu Lebergesunden eine deutlich höhere Bioverfügbarkeit von Verapamil sowie eine verzögerte Elimination beobachtet.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden gegenüber Gesunden keine Veränderungen der kinetischen Parameter beobachtet. Verapamil und Norverapamil werden durch Hämodialyse nicht wesentlich beseitigt.
Ältere Patienten
Das Alter kann die Pharmakokinetik von Verapamil bei Patienten mit Hypertonie beeinflussen. Die Eliminationshalbwertszeit kann bei älteren Patienten verlängert sein. Die blutdrucksenkende Wirkung von Verapamil erweis sich als nicht altersabhängig.
Kinder und Jugendliche
Zur Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen liegen nur begrenzte Daten vor. Nach intervenöser Gabe (7 Kinder und Jugendliche im Alter von 7-19 Jahren, Durchschnittsalter 12 Jahre) betrug die mittlere Halbwertszeit von Verapamil 9,17 Stunden und die mittlere Clearance 30 l/h. Bei einem Erwachsenen mit 70 kg Körpergewicht sind es hingegen rund 70 l/h. Die Steady-State- Plasmakonzentrationen nach oraler Gabe scheinen bei Kinder und Jugendlichen etwas niedriger zu sein als bei Erwachsenen.

Präklinische Daten

Reproduktionstoxikologie
Bei oraler Applikation von Verapamil an Kaninchen in Dosen von 5 und 15 mg/kg KG sowie an Ratten in Dosen von 15-60 mg/kg wurden keine Hinweise auf eine substanzabhängige teratogene Wirkung gefunden. Bei Ratten wurde nach einer im maternaltoxischen Bereich liegenden Tagesdosis von insgesamt 60 mg/kg ein embryotoxischer Effekt (eine über der Norm liegende Resorptionsrate) beobachtet.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
In-vitro- und in-vivo Untersuchungen erbrachten keine Hinweise auf mutagene Wirkungen von Verapamil.
Eine Langzeitstudie an der Ratte ergab keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Verapamil

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Gut verschlossen, bei Raumtemperatur (15-25°C), an einem trockenen Ort und vor Licht geschützt aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

40783, 53374, 46364 (Swissmedic)

Packungen

Isoptin 80, Filmtabletten 50 (mit Bruchrille) (B)
Isoptin retard 120, Filmtabletten 20 (B)
Isoptin retard 120, Filmtabletten 50 (B)
Isoptin retard 120, Filmtabletten 100 (B)
Isoptin RR retard 240, Filmtabletten 30 (mit Bruchrille) (B)
Isoptin RR retard 240, Filmtabletten 100 (mit Bruchrille) (B)

Zulassungsinhaberin

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Stand der Information

Mai 2021