Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bitte beachten Sie auch die Fachinformation von Ribavirin, wenn Intron A in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C angewendet werden soll.
Das humane Albumin wird aus gepooltem, humanem Plasma hergestellt. Die Plasmaspenden stammen ausschliesslich aus behördlich zugelassenen Blutspendezentren und von unbezahlten/bezahlten freiwilligen Spendern. Alle zur Herstellung des Albumins verwendeten Plasmaspenden sind HBs-Antigen, Anti-HCV- und Anti-HIV-negativ und weisen keine pathologisch erhöhten GPT-Werte auf. Das Herstellungsverfahren enthält einen Schritt, dessen virusinaktivierende Wirkung allgemein anerkannt wird.
Die Behandlung von Patienten mit Intron A sollte nur durch einen erfahrenen Arzt indiziert und begonnen werden.

Für alle Patienten
Besondere Vorsicht sollte geübt werden bei der Verabreichung von Intron A an Patienten mit schwerer Funktionsstörung des Knochenmarks, schwerer Knochenmarks­aplasie oder schwerer Myelosuppression.
Akute, schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) wurden bei einer Behandlung mit Intron A selten beobachtet. Tritt eine derartige Reaktion auf, sollte Intron A sofort abgesetzt und geeignete therapeutische Massnahmen ergriffen werden. Vorübergehende Hautausschläge erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.
Mittelschwere bis schwere Nebenwirkungen können bei dem betreffenden Patienten eine Modifikation des Dosierungsschemas und in manchen Fällen ein Absetzen der Intron A Therapie erforderlich machen. Jeder Patient, der während der Behandlung mit Intron A Leberfunktionsabnormalitäten entwickelt, sollte engmaschig kontrolliert werden und die Behandlung abbrechen, wenn die Symptome bestehen bleiben. In einzelnen Fällen wurden schwere Störungen der Leberfunktion und Leberversagen mit tödlichem Ausgang nach der Behandlung mit Interferon alfa beobachtet.
Während der Gabe von Intron A und bis zu zwei Tage danach kann es zu einem Blutdruckabfall kommen, der gegebenenfalls supportiver Massnahmen bedarf.
Es sollte ständig auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden, da bei manchen Patienten ein Blutdruckabfall infolge eines Flüssigkeitsverlustes beobachtet wurde. Gegebenenfalls sollte man eine Volumensubstitutionstherapie vornehmen.
Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion sollen engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden. In Kombination mit Ribavirin sollte besonders auf die Entwicklung einer Anämie geachtet werden.
Während Fieber, das häufig durch eine Interferon-Therapie induziert wird und mit grippeähnlichen Symptomen einhergehen kann, vor allem zu Behandlungsbeginn auftreten kann, sollten andere Ursachen bei anhaltendem Fieber ausgeschlossen werden.
Intron A sollte bei Patienten mit geschwächtem Zustand, wie z.B bei Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Lungenerkrankung (z.B. eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung) oder ein zur Ketoazidose neigender Diabetes mellitus bekannt ist, vorsichtig angewendet werden.
Vorsicht sollte auch bei Patienten mit Gerinnungsstörungen (z.B. Thrombophlebitis, Lungenembolie oder schwerer Myelosuppression) geübt werden.
In einzelnen Fällen hat man bei Patienten, die mit Intron A behandelt wurden, eine Hyperglykämie beobachtet. Bei symptomatischen Patienten sollten die Blutzuckerwerte bestimmt und entsprechend überwacht werden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus ist eventuell eine Anpassung der Diabetestherapie erforderlich.
Über Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, einschliesslich Todesfälle, wurde bei Patienten, die mit Interferon alpha einschliesslich Intron A behandelt wurden, selten berichtet. Die Ätiologie ist unbekannt. Diese Symptome wurden häufiger geschildert bei gleichzeitiger Anwendung von Shosaikoto, einer chinesischen Heilpflanze. Bei jedem Patient, der Fieber, Husten, Dyspnoe oder andere respiratorische Symptome entwickelt, sollte eine Thoraxröntgenuntersuchung veranlasst werden. Falls die Thoraxröntgenuntersuchung Lungeninfiltrate zeigt, oder Lungenfunktionsstörungen bestehen, sollte der Patient sorgfältig überwacht werden, und, wenn erforderlich, die Behandlung mit Interferon alfa abgebrochen werden. Während o.g. Befunde zwar häufiger bei Patienten auftraten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa behandelt wurden, ist dies jedoch auch bei Patienten beobachtet worden, die wegen onkologischer Erkrankungen mit Interferon alfa behandelt wurden. Ein sofortiges Absetzen der Interferon alfa Behandlung und eine Therapie mit Kortikosteroiden scheint mit dem Verschwinden der pulmonalen Nebenwirkungen einherzugehen.
Ophthalmologische Störungen wie Netzhautblutungen, Cotton-Wool-Spots und Verschluss der Netzhautarterien oder -venen wurden in seltenen Fällen nach der Behandlung mit alfa-Interferonen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Augenuntersuchung vor Beginn der Behandlung ist empfehlenswert. Jeder Patient mit Augenbeschwerden, einschliesslich Verlust der Sehschärfe oder Gesichtsfeldausfall muss sich sofort einer gründlichen Augenuntersuchung unterziehen. Da diese Augenbeschwerden auch im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen auftreten können, werden periodische Augenuntersuchungen während der Intron A Behandlung vor allem für jene Patienten empfohlen, die Erkrankungen haben, die mit einer Retinopathie einhergehen können, wie z.B. Diabetes mellitus oder Hypertonie. Ein Absetzen der Intron A Behandlung sollte bei denjenigen Patienten erwogen werden, bei denen sich ophthalmische Störungen entwickeln bzw. verschlechtern.
Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen wie vor allem Depressionen, fremdaggressive Tendenzen (Mordgedanken) Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer Peginterferon alfa-2b oder Intron A-Behandlung bei einigen Patienten beobachtet worden. Andere zentralnervöse Auswirkungen wie aggressives Verhalten, manchmal gegen andere Personen gerichtet, Konfusion und Veränderungen des mentalen Status sind mit alfa-Interferon beobachtet worden. Patienten, die psychiatrische oder zentralnervöse Störungen, einschliesslich klinischer Depressionen, entwickeln, müssen während der Behandlung und in den folgenden 6 Monaten nach Beendigung der Therapie sorgfältig überwacht werden (einschliesslich regelmässiger sorgfältiger diagnostischer Abklärung, inkl. Feststellung des psychopathologischen Befundes).
Die Behandlung mit Interferonen kann bei HCV-infizierten Patienten mit psychiatrischen Störungen oder Suchterkrankung mit einer Verschlechterung der Symptome psychiatrischer Erkrankungen verbunden sein. Falls eine Behandlung mit Interferonen bei Patienten mit einer Vorgeschichte/dem Vorliegen psychiatrischer Störungen oder Suchterkrankungen angezeigt ist, müssen folgende Massnahmen getroffen werden, um ein adäquates Management der psychiatrischen Symptome und des Substanzgebrauchs sowie eine erfolgreiche Adhärenz gegenüber der Behandlung mit Interferonen zu erreichen:
– Sorgfältige diagnostische Abklärung,
– eine individuell angepasste Untersuchungs- und Behandlungsstrategie,
– die häufige Beurteilung psychiatrischer Symptome (sorgfältige, engmaschige Überwachung).
Beim Wiederauftreten oder der Entwicklung neuropsychiatrischer Symptome/einer Suchterkrankung wird eine frühe Intervention empfohlen.
Wenn die psychiatrischen Störungen anhalten oder sich verschlechtern, Suizidgedanken oder aggressives Verhalten (manchmal gegen andere Personen gerichtet) festgestellt werden, wird empfohlen, die Behandlung mit Ribavirin und Peginterferon alfa-2b oder Intron A abzusetzen und den Patienten entsprechend psychiatrisch zu behandeln.
Diese unerwünschten Wirkungen traten bei Patienten auf, die mit den empfohlenen Dosen, aber auch bei Patienten, die mit höheren Dosen von Intron A behandelt wurden. Stärkere Bewusstseinsstörungen und Koma wurden bei einigen, meist älteren Patienten mit höheren Dosierungen beobachtet. In der Regel sind diese Erscheinungen reversibel; in einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu 3 Wochen bis zur völligen Rückbildung der Symptome. In sehr seltenen Fällen traten nach der Gabe hoher Dosen von Intron A Krampfanfälle auf (siehe auch unter «Kontraindikatio­nen»).
Patienten mit aus der Vorgeschichte bekannten Herzerkrankungen (z.B. Stauungsinsuffizienz und/oder Herzrhythmusstörungen als Vor- oder Begleiterkrankung) oder AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom, die eine Intron A Therapie benötigen, sollten engmaschig überwacht werden. Eine vorübergehende reversible Kardiomyopathie wurde unter der Intron A Behandlung von Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi Sarkom selten mitgeteilt. Bei Patienten mit kardialen Begleiterkrankungen und/oder Karzinomen im fortgeschrittenem Stadium sollte man vor oder während der Behandlung wiederholt ein EKG anfertigen. Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) traten selten auf und schienen mit bereits bestehenden Erkrankungen und der vorhergegangenen Behandlung mit kardiotoxischen Wirkstoffen in Zusammenhang zu stehen. Diese unerwünschten Wirkungen sprechen in der Regel auf konventionelle Therapiemassnahmen an, können aber auch eine Dosismodifikation erfordern oder zu einem Abbruch der Behandlung mit Intron A zwingen.
Da bei Psoriasis und Sarkoidose von Verschlimmerungen berichtet wurde, sollte Intron A bei Patienten mit Psoriasis oder Sarkoidose nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.
Vorläufige Daten zeigen, dass eine Therapie mit Interferon alfa zu einer erhöhten Rate von Nierentransplantatabstossungen führen kann. Eine Lebertransplantatabstossung wurde ebenfalls berichtet; ein Kausalzu-sammenhang mit der Interferon alfa Therapie wurde jedoch nicht nachgewiesen.
Autoimmunerkrankung: Während der Behandlung mit alfa-Interferonen wurde vom Auftreten von Autoantikörpern und autoimmunen Störungen berichtet. Eingeschlossen sind Störungen der Schilddrüse, systemischer Lupus erythemoides, rheumatoide Arthritis (neu aufgetreten oder Verschlechterung), idiopathische und thrombotische thrombozyto-penische Purpura, Vaskulitis und Neuropathien einschliesslich Mononeuropathien. Bei mit Interferon behandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C wurden Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) Syndromen berichtet. Dieses Syndrom ist eine granulomatöse entzündliche Erkrankung, die Augen, das Gehörsystem, die Meningen und die Haut betrifft. Falls ein Verdacht auf ein VKH-Syndrom besteht, sollte die antivirale Behandlung abgesetzt und eine Therapie mit Kortikosteroiden erwogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
In seltenen Fällen wurde eine Hepatotoxizität mit tödlichem Ausgang beobachtet. Jeder Patient, bei dem während der Intron A Behandlung Anormalitäten der Leberfunktion auftreten, muss deshalb engmaschig überwacht werden, und die Therapie ist bei Voranschreiten der Anzeichen und Symptome abzusetzen.
Patienten mit chronischer Hepatitis B und nachgewiesenen Abnehmen der hepatischen Synthesefunktion (z.B. Abfall der Albuminwerte oder Verlängerung der Prothrombinzeit), die dennoch den Therapiekriterien entsprechen, können einem erhöhten Risiko einer klinischen Dekompensation ausgesetzt sein, falls es unter der Intron A Therapie zu einem plötzlichen Anstieg der Aminotransferasen kommt (siehe Abschnitt Labortests). Werden diese Patienten für die Intron A Therapie in Betracht gezogen, muss der zu erwartende Nutzen gegen das potentielle Risiko abgewogen werden.
Die Wirksamkeit von Intron A bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C bei gleichzeitiger HIV-Infektion oder bei Patienten, die eine Hämodialyse bekommen, wurde noch nicht nachgewiesen.
Patienten mit einer Plättchenzahl von unter 50’000/mm³ sollte Intron A nicht i.m., sondern stattdessen nur s.c. verabreicht werden.

Chronische Hepatitis C
Vereinzelt kam es bei Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit Intron A behandelt wurden, zu Schilddrüsenveränderungen, die sich entweder als Hypo- oder Hyperthyreose manifestierten. Bei klinischen Studien, bei denen Intron A angewendet wurde, entwickelten 2,8% aller Patienten Schilddrüsenveränderungen. Diese lies­sen sich durch herkömmliche Massnahmen zur Behandlung von Dysfunktionen der Schilddrüse beheben. Der genaue Wirkmechanismus von Intron A, der den Schilddrüsenveränderungen zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C sollte vor Beginn der Behandlung mit Intron A der Thyreo­tropin (TSH)-Spiegel im Serum bestimmt werden. Jede zu diesem Zeitpunkt diagnostizierte Schilddrüsenerkrankung sollte zunächst der üblichen Therapie zugeführt werden. Die Behandlung mit Intron A kann dann eingeleitet werden, wenn sich der TSH-Spiegel durch medikamentöse Behandlung im Normbereich einstellen lässt. Wenn ein Patient im Verlauf der Behandlung mit Intron A Symptome entwickelt, die den Verdacht auf eine Schilddrüsendysfunktion erwecken, sollte man den TSH-Spiegel bestimmen. Falls eine Schilddrüsendysfunktion vorliegt, kann die Behandlung mit Intron A unter der Bedingung fortgesetzt werden, dass man durch medikamentöse Therapie konstant normale TSH-Spiegel erreicht. Durch Absetzen von Intron A kann eine unter der Therapie aufgetretene Schilddrüsendysfunktion nicht rückgängig gemacht werden.

Begleitende Chemotherapie
Die gleichzeitige Verabreichung von Intron A mit anderen Chemotherapeutika kann zu einem erhöhten Toxizitätsrisiko in Bezug auf Schweregrad und Dauer führen, das sich lebensbedrohlich oder tödlich auswirken kann. Zu den am häufigsten beobachteten potentiell lebensbedrohlichen unerwünschten Ereignissen oder unerwünschten Ereignissen mit Todesfolge zählen Mukositis, Diarrhö, Neutropenie, Nierenschädigung und Serumelektrolytstörung. Wegen des erhöhten Toxizitätsrisikos sollten vorsichtige Dosisanpassungen für Intron A und für die begleitende Chemotherapie vorgenommen werden. Wird Intron A zusammen mit Hydroxyurea verabreicht (nicht zugelassen), können vermehrt kutane Gefässentzündungen auftreten.

Kaposi-Sarkom bei Patienten mit erworbener Immunschwäche (AIDS)
Intron A sollte nicht bei Patienten mit rasch wachsendem viszeralen Tumor eingesetzt werden. Abgesehen von Zidovudin liegen keine Sicherheitsdaten über die gleichzeitige Anwendung von Intron A und Reverse Transkriptase Inhibitoren vor. Patienten, die eine gleichzeitige Anwendung mit Zidovudin erhielten, hatten eine höhere Inzidenz an Neutropenie als sie unter der Zidovudin Monotherapie erwartet würde. Die Auswirkungen einer Kombination von Intron A mit anderen Medikamenten, die zur Behandlung von AIDS-assoziierten Erkrankungen verwendet werden, sind nicht bekannt. An Serumproben von Patienten, die in klinischen Studien Intron A erhielten, wurden Essays zur Bestimmung von Interferon neutralisierenden Faktoren durchgeführt. Interferon neutralisierende Faktoren sind Antikörper, die die antivirale Aktivität von Interferon neutralisieren. Die klinische Inzidenz von neutralisierender Aktivität bei systemisch behandelten Karzinompatienten beträgt 2,9% und bei Patienten mit chronischer Hepatitis C 6,2% ohne einen durch niedrige Titer bedingten Verlust des Ansprechens. Die Titer waren in fast allen Fällen niedrig und gingen nicht regelmässig mit einem Verlust des Ansprechens oder einem anderen Autoimmunphänomen einher. Serum-Interferon neutralisierende Antikörper wurden bei 9% der pädiatrischen Patienten nachgewiesen, die wegen einer chronischen Hepatitis B dreimal pro Woche mit 6 Mio. IE/m² Intron A behandelt wurden. Die nachgewiesenen Titer waren niedrig, und das Auftreten der Serum-Interferon neutralisierenden Aktivität schien keinen nachteiligen Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Intron A zu haben.

HCV/HIV Ko-Infektion
Patienten mit chronischer Hepatitis C, die mit HIV koinfiziert sind und eine hochaktive, antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten, können ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen aufweisen (z.B. Laktatazidose, periphere Neuropathie, Pankreatitis, Leberdekompensation bei Patienten mit HIV/HCV und Zirrhose, die zum Tod führen können). Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn alfa-Interferone und Ribavirin zusätzlich zu einer HAART-Therapie verabreicht werden (siehe «Interaktionen»). Dabei ist zu beachten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Didanosin im Vergleich zu der gleichzeitigen Gabe von Ribavirin und anderen Nukleosid Reverse Transkriptase Hemmern mit einem stark erhöhten Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen verbunden zu sein scheint.

Dentale und periodentale Störungen
Zahn- und Zahnfleischerkrankungen, die zum Verlust der Zähne führen können, sind bei Patienten berichtet worden, die eine Kombinationstherapie aus Ribavirin und Peginterferon alfa-2b oder Intron A erhielten. Zusätzlich könnte während einer langfristigen Behandlung mit der Kombination von Ribavirin und Peginterferon alfa-2b oder Intron A ein trockener Mund einen schädigenden Effekt auf die Zähne und die Mundschleimhaut haben. Die Patienten sollen ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und regelmässig zahnärztliche Untersuchungen durchführen lassen. Zusätzlich können einige Patienten an Erbrechen leiden. Wenn dies auftritt, sollte ihnen geraten werden, danach den Mund gründlich auszuspülen.

Labortests
Die üblichen hämatologischen und klinisch-chemischen Blutuntersuchungen (komplettes Blutbild und Differential­blutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Leberenzyme, einschliesslich Serum ALT, Serumbilirubin und Albumin, Serumprotein, und Serumkreatinin) sollten bei allen Patienten sowohl vor als auch in regelmässigen Abständen während jeder systemischen Behandlung mit Intron A durchgeführt werden.
Die Thyreotropinspiegel (TSH) müssen vor Behandlungsbeginn mit Intron A im Normalbereich liegen, Bei jedem Patienten, der während der Intron A Therapie Symptome entwickelt, die auf eine mögliche Schilddrüsenfunktionsstörung hinweisen, sollte eine Untersuchung der Schilddrüsenfunktion durchgeführt werden.
Während der Behandlung der Hepatitis B oder C wird empfohlen, diese Untersuchungen in der 1., 2., 4., 8., 12. und 16. Woche und danach jeden 2. Monat während des Behandlungszeitraumes vorzunehmen.
Bei einem plötzlichen ALT Anstieg (>2-Fache des Ausgangswertes) unter der Intron A Therapie kann die Behandlung mit Intron A fortgesetzt werden, es sei denn Anzeichen oder Symptome eines Leberversagens werden beobachtet. Während des plötzlichen ALT-Anstiegs sollten in Abständen von zwei Wochen Leberfunktionstests auf Prothrombinzeit, ALT, alkalische Phosphatase, Albumin- und Bilirubinspiegel durchgeführt werden.
Bei Patienten, die wegen eines malignen Melanoms mit Intron A behandelt werden, sollte während der Induktionsphase wöchentlich, während der Erhaltungsphase monatlich, die Leberfunktion und das Blutbild (Leukozyten und Differentialblutbild) kontrolliert werden.
Bei entsprechender Disposition (s. auch unter «Vorsichtsmassnahmen für alle Patienten») empfehlen sich zusätzlich EKG-Kontrollen und Thoraxröntgenuntersuchungen.
Störungen des Metabolismus: Hypertriglyceridämie und eine Verschlechterung einer Hypertriglyceridämie, manchmal schwerwiegend, wurden beobachtet. Eine Überwachung der Lipidspiegel wird daher empfohlen.

Einsatz in der Pädiatrie
Intron A ist zur Anwendung bei Kindern ab 1 Jahr mit chronischer Hepatitis B indiziert (s. «Dosierung/Anwendung: Chronische Hepatitis B»).
Bei allen anderen Indikationen ist Intron A bei Patienten unter 18 Jahren nicht anzuwenden.